La hipertermia maligna ( HM ) es un tipo de reacción grave que se produce en respuesta a determinados medicamentos utilizados durante la anestesia general , entre aquellos que son susceptibles. [1] Los síntomas incluyen rigidez muscular , fiebre y frecuencia cardíaca rápida . [1] Las complicaciones pueden incluir degradación muscular y niveles altos de potasio en sangre . [1] [2] La mayoría de las personas que son susceptibles a la HM generalmente no se ven afectadas cuando no están expuestas a agentes desencadenantes. [3]
La exposición a agentes desencadenantes (ciertos agentes anestésicos volátiles o succinilcolina ) puede provocar el desarrollo de HM en personas susceptibles. [1] [3] La susceptibilidad puede ocurrir debido a al menos seis mutaciones genéticas , siendo la más común la del gen RYR1 . [1] Estas variaciones genéticas a menudo se heredan de manera autosómica dominante . [1] La afección también puede ocurrir como una nueva mutación o estar asociada con una serie de enfermedades musculares hereditarias, como la enfermedad del núcleo central . [1] [4]
En personas susceptibles, los medicamentos inducen la liberación de iones de calcio almacenados dentro de las células musculares . [1] El aumento resultante en las concentraciones de calcio dentro de las células hace que las fibras musculares se contraigan. [1] Esto genera calor excesivo y produce acidosis metabólica . [1] El diagnóstico se basa en los síntomas en la situación adecuada. [2] Los miembros de la familia pueden hacerse pruebas para ver si son susceptibles mediante una biopsia muscular o pruebas genéticas . [4]
El tratamiento consiste en dantroleno y enfriamiento rápido junto con otras medidas de apoyo . [2] [4] Se recomienda evitar posibles desencadenantes en personas susceptibles. [2] La afección afecta a uno de cada 5.000 a 50.000 casos en los que las personas reciben gases anestésicos. [1] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. [3] El riesgo de muerte con el tratamiento adecuado es de aproximadamente el 5%, mientras que sin él es de alrededor del 75%. [3] Si bien se han documentado casos que parecen similares a la HM desde principios del siglo XX, la afección no se reconoció formalmente hasta 1960. [3]
Los signos típicos de la hipertermia maligna se deben a un estado hipercatabólico , que se presenta como temperatura muy elevada , aumento del ritmo cardíaco y respiración anormalmente rápida , aumento de la producción de dióxido de carbono , aumento del consumo de oxígeno, acidosis mixta , rigidez muscular y rabdomiólisis . [5] Estos signos pueden desarrollarse en cualquier momento durante la administración de los agentes desencadenantes de la anestesia. En raras ocasiones, los signos pueden aparecer hasta 40 minutos después del final de la anestesia. [6]
La hipertermia maligna es un trastorno que puede considerarse una interacción gen-ambiente. En la mayoría de las personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna, tienen pocos o ningún síntoma a menos que estén expuestas a un agente desencadenante. Los agentes desencadenantes más comunes son los gases anestésicos volátiles, como halotano , sevoflurano , desflurano , isoflurano , enflurano o los relajantes musculares despolarizantes suxametonio y decametonio utilizados principalmente en anestesia general. [5] En casos raros, el estrés biológico del ejercicio físico o el calor pueden ser el desencadenante. [5] [7] De hecho, la susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), predispuesta por mutaciones en el canal de liberación de calcio del músculo esquelético (RYR1), es una de las enfermedades más graves relacionadas con el calor. Las susceptibilidades al calor asociadas al MHS afectan predominantemente a niños y adultos jóvenes metabólicamente activos, lo que a menudo conduce a respuestas hipermetabólicas al calor que ponen en peligro la vida. [8]
Otros fármacos anestésicos no provocan hipertermia maligna. Algunos ejemplos de medicamentos que no causan HM incluyen anestésicos locales ( lidocaína , bupivacaína , mepivacaína ), opiáceos ( morfina , fentanilo ), ketamina , barbitúricos , óxido nitroso , propofol , etomidato y benzodiazepinas . Los relajantes musculares no despolarizantes pancuronio , cisatracurio , atracurio , mivacurio , vecuronio y rocuronio tampoco causan HM. [ cita necesaria ]
Cada vez hay más pruebas de que algunos individuos con susceptibilidad a la hipertermia maligna pueden desarrollar HM con el ejercicio y/o la exposición a ambientes calurosos. [9]
La herencia de la hipertermia maligna es autosómica dominante con penetrancia variable. [5] El defecto normalmente se localiza en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2 [10] ) que afecta al receptor de rianodina . [5] Más de 25 mutaciones diferentes en este gen están relacionadas con la hipertermia maligna. [5] Estas mutaciones tienden a agruparse en uno de los tres dominios dentro de la proteína, denominado MH1-3. MH1 y MH2 se encuentran en el extremo N de la proteína, que interactúa con los canales de calcio de tipo L y Ca.2+
. MH3 se encuentra en el extremo C terminal que forma la transmembrana. Esta región es importante para permitir Ca2+
paso a través de la proteína después de su apertura. [ cita necesaria ]
También se han implicado el cromosoma 7q y el cromosoma 17. También se ha postulado que la MH y la enfermedad del núcleo central pueden ser alélicas y, por tanto, cohereditarias. [ cita necesaria ]
En una gran proporción (50-70%) de los casos, la propensión a la hipertermia maligna se debe a una mutación del receptor de rianodina (tipo 1), ubicado en el retículo sarcoplásmico (SR), el orgánulo dentro de las células del músculo esquelético que almacena calcio. . [11] [12] RYR1 se abre en respuesta a cambios conformacionales en los canales de calcio tipo L después de la despolarización de la membrana, lo que resulta en un aumento drástico en los niveles de calcio intracelular y la contracción muscular. RYR1 tiene dos sitios que se cree que son importantes para reaccionar al Ca cambiante2+
concentraciones: el sitio A y el sitio I. El sitio A es un Ca de alta afinidad . 2+
sitio de unión que media la apertura de RYR1. El sitio I es un sitio de menor afinidad que media el cierre de la proteína. La cafeína , el halotano y otros agentes desencadenantes actúan aumentando drásticamente la afinidad del sitio A por el Ca.2+
y concomitantemente disminuyendo la afinidad del sitio I en proteínas mutantes. magnesio2+
también afectan la actividad de RYR1, lo que hace que la proteína se cierre actuando en los sitios A o I. En las proteínas mutantes MH, la afinidad por el Mg2+
en cualquiera de estos sitios se reduce considerablemente. El resultado de estas alteraciones es un gran aumento de Ca2+
liberación debido a un umbral de activación reducido y un umbral de desactivación elevado. [13] [14] El proceso de secuestrar este exceso de Ca2+
Consume grandes cantidades de trifosfato de adenosina (ATP), el principal portador de energía celular, y genera el calor excesivo (hipertermia) que es el sello distintivo de la enfermedad. La célula muscular se daña por el agotamiento del ATP y posiblemente por las altas temperaturas, y los componentes celulares se "filtran" a la circulación, incluidos el potasio , la mioglobina , la creatina , el fosfato y la creatina quinasa . [ cita necesaria ]
El otro gen causante conocido de la HM es CACNA1S , que codifica una subunidad α del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. Hay dos mutaciones conocidas en esta proteína y ambas afectan al mismo residuo, R1086. [15] [16] Este residuo está ubicado en el gran bucle intracelular que conecta los dominios 3 y 4, un dominio posiblemente involucrado en la regulación negativa de la actividad de RYR1. Cuando estos canales mutantes se expresan en células de riñón embrionario humano ( HEK 293 ), los canales resultantes son cinco veces más sensibles a la activación por cafeína (y presumiblemente halotano) y se activan a 5-10 mV más hiperpolarizados. Además, las células que expresan estos canales tienen un mayor Ca citosólico basal.2+
concentración. A medida que estos canales interactúan con RYR1 y lo activan, estas alteraciones dan como resultado un aumento drástico de Ca intracelular.2+
y, por tanto, la excitabilidad muscular. [17]
Se han identificado otras mutaciones que causan la MH, aunque en la mayoría de los casos aún no se ha identificado el gen relevante. [18]
La investigación sobre la hipertermia maligna estuvo limitada hasta el descubrimiento del " síndrome de estrés porcino " (PSS) en el Landrace danés y otras razas de cerdos seleccionadas por su musculatura, una condición en la que los cerdos estresados desarrollan una carne "pálida, suave y exudativa" (una manifestación de los efectos de hipertermia maligna), lo que hace que su carne sea menos comercializable en el momento del sacrificio. Este "desencadenamiento despierto" no se observó en humanos, e inicialmente arrojó dudas sobre el valor del modelo animal, pero posteriormente se descubrió que los humanos susceptibles tenían un "desencadenamiento despierto" (desarrollan hipertermia maligna) en situaciones estresantes. Esto apoyó el uso del modelo porcino para la investigación. Los criadores de cerdos utilizan conos de halotano en los criaderos de cerdos para exponer a los lechones al halotano. Los que mueren eran susceptibles a la HM, ahorrando así al granjero el gasto de criar un cerdo cuya carne no podría comercializar. Esto también redujo el uso de reproductores que portan los genes del PSS. La afección en los cerdos también se debe a un defecto en los receptores de rianodina. [19]
Gillard y cols. descubrió la mutación causante en humanos sólo después de que se describieran por primera vez mutaciones similares en cerdos. [11]
Los caballos también desarrollan hipertermia maligna. Un alelo mutado causante , el gen del receptor 1 de rianodina (RyR1) en el nucleótido C7360G, que genera una sustitución de aminoácido R2454G. [20] ha sido identificado en el Cuarto de Milla Americano y en razas con ascendencia Cuarto de Milla, heredada como autosómica dominante . [21] [22] Puede ser causado por exceso de trabajo, anestesia o estrés. [23] En los perros, su herencia es autosómica recesiva . [5]
Se ha construido un ratón MH que porta la mutación R163C prevalente en humanos. Estos ratones muestran signos similares a los de los pacientes humanos con MH, incluida la sensibilidad al halotano (aumento de la respiración, la temperatura corporal y la muerte). El bloqueo de RYR1 por dantroleno previene reacciones adversas al halotano en estos ratones, al igual que en los humanos. El músculo de estos ratones también muestra un aumento de K+
-despolarización inducida y aumento de la sensibilidad a la cafeína. [24]
Los primeros signos pueden incluir: contractura del músculo masetero después de la administración de succinilcolina, aumento de la concentración de dióxido de carbono al final de la espiración (a pesar del aumento de la ventilación minuto), taquicardia inexplicable y rigidez muscular. [5] A pesar del nombre, la elevación de la temperatura corporal suele ser un signo tardío, pero puede aparecer temprano en casos graves. La acidosis respiratoria está presente universalmente y muchos pacientes han desarrollado acidosis metabólica en el momento del diagnóstico. También se puede observar una frecuencia respiratoria rápida (en un paciente que respira espontáneamente), cianosis , hipertensión, ritmos cardíacos anormales y niveles altos de potasio en sangre . La temperatura corporal central debe medirse en cualquier paciente sometido a anestesia general durante más de 30 minutos. [ cita necesaria ]
La hipertermia maligna se diagnostica por motivos clínicos, pero varias investigaciones de laboratorio pueden resultar confirmatorias. Estos incluyen un nivel elevado de creatina quinasa, potasio elevado, aumento de fosfato (que conduce a una disminución del calcio) y, si se determina, mioglobina elevada; este es el resultado del daño a las células musculares. La rabdomiólisis grave puede provocar insuficiencia renal aguda , por lo que la función renal generalmente se mide con frecuencia. Los pacientes también pueden experimentar contracciones ventriculares prematuras debido al aumento de los niveles de potasio liberado por los músculos durante los episodios. [ cita necesaria ]
Los principales candidatos para la prueba son aquellos que tienen un familiar cercano que ha tenido un episodio de HM o que ha demostrado ser susceptible. El procedimiento estándar es la "prueba de contractura con cafeína-halotano", CHCT. Una biopsia muscular se lleva a cabo en un centro de investigación autorizado, bajo anestesia local. La biopsia fresca se baña en soluciones que contienen cafeína o halotano y se observa la contracción; en buenas condiciones, la sensibilidad es del 97% y la especificidad del 78%. [25] Las biopsias negativas no son definitivas, por lo que cualquier paciente del que se sospeche HM por su historial médico o el de familiares consanguíneos generalmente se trata con anestésicos no desencadenantes, incluso si la biopsia fue negativa. Algunos investigadores recomiendan el uso de la prueba de "liberación de calcio inducida por calcio" además de la CHCT para que la prueba sea más específica. [ cita necesaria ]
Se han propuesto técnicas de diagnóstico menos invasivas. Se ha demostrado que la inyección intramuscular de halotano al 6 % en volumen produce aumentos superiores a lo normal en la pCO local.
2entre pacientes con susceptibilidad conocida a la hipertermia maligna. La sensibilidad fue del 100% y la especificidad del 75%. Para pacientes con riesgo similar a los de este estudio, esto conduce a un valor predictivo positivo del 80% y un valor predictivo negativo del 100%. Este método puede proporcionar una alternativa adecuada a técnicas más invasivas. [26]
Un estudio de 2002 examinó otra posible prueba metabólica. En esta prueba, la inyección intramuscular de cafeína fue seguida por una medición local de la pCO
2; aquellos con susceptibilidad conocida a la MH tuvieron una pCO significativamente mayor
2(63 frente a 44 mmHg). Los autores proponen estudios más amplios para evaluar la idoneidad de la prueba para determinar el riesgo de HM. [27]
Se están realizando pruebas genéticas de forma limitada para determinar la susceptibilidad a la HM. [5] En personas con antecedentes familiares de MH, el análisis de mutaciones de RYR1 puede ser útil. [18]
Una conferencia de consenso celebrada en 1994 condujo a la formulación de un conjunto de criterios de diagnóstico. Cuanto mayor sea la puntuación (más de 6), más probable es que una reacción constituya MH: [28]
En el pasado, se recomendaba el uso profiláctico de dantroleno para pacientes susceptibles a HM sometidos a anestesia general. [29] Sin embargo, múltiples estudios retrospectivos han demostrado la seguridad de la anestesia general sin desencadenantes en estos pacientes en ausencia de administración profiláctica de dantroleno. El mayor de estos estudios examinó las historias clínicas de 2214 pacientes que se sometieron a anestesia general o regional para una biopsia muscular electiva. Aproximadamente la mitad (1082) de los pacientes tuvieron una biopsia muscular positiva para MH. Sólo cinco de estos pacientes mostraron signos compatibles con HM, cuatro de los cuales fueron tratados con éxito con dantroleno parenteral y el restante se recuperó únicamente con terapia sintomática. [30] Después de sopesar sus beneficios cuestionables frente a sus posibles efectos adversos (incluyendo náuseas, vómitos, debilidad muscular y duración prolongada de la acción de los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes [31] ), los expertos ya no recomiendan el uso de dantroleno profiláctico antes del tratamiento sin desencadenantes. Anestesia general en pacientes susceptibles a HM. [29]
La anestesia para personas con sensibilidad conocida a la MH requiere evitar concentraciones de agentes desencadenantes superiores a 5 partes por millón (todos los agentes anestésicos volátiles y succinilcolina). La mayoría de los demás medicamentos son seguros (incluido el óxido nitroso), al igual que las técnicas de anestesia regional. Cuando se planifica anestesia general, se puede administrar de manera segura lavando la máquina o usando filtros de carbón. [ cita necesaria ]
Para lavar la máquina, primero retire o desactive los vaporizadores y luego enjuague la máquina con un caudal de gas fresco de 10 L/min o más durante al menos 20 minutos. Mientras se lava la máquina, se debe configurar el ventilador para que ventile periódicamente un nuevo circuito respiratorio. También se debe sustituir la cal sodada . Después de la preparación de la máquina, la anestesia debe inducirse y mantenerse con agentes no desencadenantes. [31] El tiempo necesario para lavar una máquina varía según las diferentes máquinas y anestésicos volátiles. Esta técnica de prevención se optimizó para preparar máquinas de anestesia de generación anterior. Las máquinas de anestesia modernas tienen más componentes de caucho y plástico que proporcionan un depósito para los anestésicos volátiles y deben lavarse durante 60 minutos. [32]
Los filtros de carbón se pueden utilizar para preparar una máquina de anestesia en menos de 60 segundos para personas con riesgo de hipertermia maligna. Estos filtros evitan que el anestésico residual desencadene hipertermia maligna durante hasta 12 horas, incluso con flujos bajos de gas fresco. [33] Antes de colocar los filtros de carbón, la máquina debe lavarse con flujos de gas fresco superiores a 10 L/min durante 90 segundos. [34]
El tratamiento de elección actual es la administración intravenosa de dantroleno , el único antídoto conocido, la interrupción de los agentes desencadenantes y la terapia de apoyo dirigida a corregir la hipertermia, la acidosis y la disfunción orgánica. El tratamiento debe iniciarse rápidamente ante la sospecha clínica de aparición de hipertermia maligna. [31]
El dantroleno es un relajante muscular que parece actuar directamente sobre el receptor de rianodina para prevenir la liberación de calcio. Después de la introducción generalizada del tratamiento con dantroleno, la mortalidad por hipertermia maligna cayó del 80% en la década de 1960 a menos del 5%. [5] El dantroleno sigue siendo el único fármaco que se sabe que es eficaz en el tratamiento de la MH. [29] La dosis recomendada de dantroleno es de 2,5 mg/kg, repetida según sea necesario. [5] Se recomienda que cada hospital mantenga una reserva mínima de 36 viales de dantroleno (720 mg), suficientes para cuatro dosis en una persona de 70 kg. [35]
El rápido reconocimiento y tratamiento de la HM utiliza habilidades y procedimientos que se utilizan con baja frecuencia y alto riesgo. [36] La realización de capacitación en crisis de MH para equipos perioperatorios puede identificar fallas del sistema y mejorar la respuesta a estos eventos. [37] También se ha demostrado que las técnicas de simulación que incluyen el uso de ayudas cognitivas mejoran la comunicación en el tratamiento clínico de la HM. [38] [39]
El pronóstico es malo si esta afección no se trata de manera agresiva. [5] En la década de 1970, la mortalidad era superior al 80%; sin embargo, con el manejo actual la mortalidad es ahora inferior al 5%. [5]
Ocurre entre 1:5.000 y 1:100.000 en procedimientos que implican anestesia general. [5] Este trastorno ocurre en todo el mundo y afecta a todos los grupos raciales.
En la región de Manawatu de Nueva Zelanda, hasta 1 de cada 200 personas tiene un alto riesgo de padecer esta afección. [40]
El síndrome fue reconocido por primera vez en el Royal Melbourne Hospital , Australia, en una familia afectada por Denborough et al. en 1962. [41] [42] Denborough realizó gran parte de su trabajo posterior sobre la afección en el Royal Canberra Hospital . [43] Se encontraron reacciones similares en cerdos. [44] La eficacia del dantroleno como tratamiento fue descubierta por el anestesiólogo sudafricano Gaisford Harrison y reportada en un artículo de 1975 publicado en el British Journal of Anesthesia . [45] Después de que más estudios en animales corroboraran el posible beneficio del dantroleno, un estudio de 1982 confirmó su utilidad en humanos. [46]
En 1981, se estableció la línea directa de la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos (MHAUS) para brindar apoyo telefónico a los equipos clínicos que tratan a pacientes con sospecha de hipertermia maligna. La línea directa se activó en 1982 y desde entonces MHAUS ha brindado acceso continuo a anestesiólogos certificados para ayudar a los equipos en el tratamiento. [47]
Otros animales, incluidas determinadas razas de cerdos, perros y caballos, son susceptibles a la hipertermia maligna. [5]
En perros su herencia es autosómica dominante . [48] El síndrome se ha informado en pointers, galgos, labradores retrievers, san bernardos, springer spaniels, bichon frises, golden retrievers y border collies. [49]
En porcino su herencia es autosómica recesiva . [5]
En los caballos su herencia es autosómica dominante , y más asociada al American Quarter Horse aunque puede darse en otras razas. [50]
El azumoleno es un análogo del dantroleno 30 veces más soluble en agua que también actúa para disminuir la liberación de calcio intracelular mediante su acción sobre el receptor de rianodina. En cerdos susceptibles a MH, el azumoleno fue tan potente como el dantroleno. [51] Aún no se ha estudiado in vivo en humanos, pero puede presentar una alternativa adecuada al dantroleno en el tratamiento de la HM. [ cita necesaria ]