La tianeptina tiene efectos antidepresivos y ansiolíticos [13] con una relativa falta de efectos secundarios sedantes , anticolinérgicos y cardiovasculares . [10] [14] Se ha descubierto que actúa como un agonista atípico del receptor opioide μ con efectos clínicamente insignificantes en los receptores opioides δ y κ . [15] [16] [17] Esto puede explicar parte de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos; sin embargo, se cree que la tianeptina también modula los receptores de glutamato, y esto también puede explicar los efectos antidepresivos/ansiolíticos de la tianeptina.
La tianeptina fue descubierta y patentada por la Sociedad Francesa de Investigación Médica en la década de 1960. Se introdujo para uso médico en Francia en 1983. [18] Actualmente, la tianeptina está aprobada en Francia y es fabricada y comercializada por Laboratories Servier SA; también se comercializa en varios otros países europeos bajo el nombre comercial Coaxil, así como en Asia (incluido Singapur ) y América Latina como Stablon y Tatinol, pero no está disponible en Australia , Canadá , Nueva Zelanda o el Reino Unido . [19] [20]
En los EE. UU., es una droga no regulada que se vende bajo varios nombres y se ha descubierto que algunos de estos productos están adulterados con otras drogas recreativas . Se la conoce comúnmente con el sobrenombre de "heroína de gasolinera". [21] [22]
Un ensayo clínico que comparó su eficacia y tolerabilidad con la amitriptilina en el tratamiento del síndrome del intestino irritable mostró que la tianeptina era al menos tan eficaz como la amitriptilina y producía menos efectos adversos destacados, como sequedad de boca y estreñimiento. [29]
Se ha informado que la tianeptina es muy eficaz para el asma . En agosto de 1998, el Dr. Fuad Lechin y sus colegas del Instituto de Medicina Experimental de la Universidad Central de Venezuela en Caracas publicaron los resultados de un ensayo controlado aleatorio de 52 semanas de duración con niños asmáticos; los niños de los grupos que recibieron tianeptina presentaron una marcada disminución de la calificación clínica y un aumento de la función pulmonar. [30] Dos años antes, habían encontrado una asociación estrecha y positiva entre la serotonina libre en plasma y la gravedad del asma en personas sintomáticas. [30] Como la tianeptina era el único agente conocido que reducía la serotonina libre en plasma y mejoraba la captación en plaquetas, decidieron utilizarla para ver si la reducción de los niveles de serotonina libre en plasma ayudaría. [30] Para noviembre de 2004, se habían realizado dos ensayos cruzados doble ciego controlados con placebo y un estudio abierto de menos de 25.000 personas que duró más de siete años, ambos demostrando eficacia. [30]
La tianeptina también tiene efectos anticonvulsivos y analgésicos , [31] y un ensayo clínico en España que finalizó en enero de 2007 ha demostrado que la tianeptina es eficaz en el tratamiento del dolor debido a la fibromialgia . [32] Se ha demostrado que la tianeptina tiene eficacia con efectos secundarios mínimos en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [33]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones conocidas incluyen las siguientes: [34]
Hipersensibilidad a la tianeptina o a alguno de los excipientes del comprimido. [35]
Efectos secundarios
En comparación con otros antidepresivos tricíclicos , produce significativamente menos efectos cardiovasculares, anticolinérgicos (como sequedad de boca o estreñimiento), sedantes y estimulantes del apetito. [14] [19] A diferencia de otros antidepresivos tricíclicos, la tianeptina no afecta la función cardíaca. [36]
Los agonistas de los receptores μ-opioide pueden inducir euforia en ocasiones , al igual que la tianeptina, ocasionalmente, en dosis altas, muy por encima del rango terapéutico normal (véase § Uso recreativo a continuación). La tianeptina también puede causar síntomas de abstinencia graves después del uso prolongado en dosis altas, lo que debe indicar una precaución extrema. [37] [38]
En 2014, se descubrió que la tianeptina es un agonista completo del receptor opioide μ (MOR) que utiliza proteínas humanas. [15] También se descubrió que actúa como un agonista completo del receptor opioide δ (DOR), aunque con una potencia aproximadamente 200 veces menor. [15] Los mismos investigadores descubrieron posteriormente que el MOR es necesario para los efectos conductuales agudos y crónicos similares a los antidepresivos de la tianeptina en ratones y que su metabolito primario tenía una actividad similar a la de un agonista del MOR pero con una vida media de eliminación mucho más larga . [42] Además, en ratones, aunque la tianeptina produjo otros efectos conductuales similares a los opioides , como analgesia y recompensa , no provocó tolerancia ni abstinencia . [42] Los autores sugirieron que la tianeptina puede actuar como un agonista sesgado del MOR y que esto puede ser responsable de su perfil atípico como agonista del MOR. [42] Sin embargo, hay informes que sugieren que los efectos de abstinencia similares a los de otros fármacos opioides típicos (incluidos, entre otros, depresión, insomnio y síntomas similares a los del resfriado o la gripe) se manifiestan después del uso prolongado en dosis muy superiores al rango médico. [43] [44] Además de sus efectos terapéuticos, es probable que la activación del MOR también sea responsable del potencial de abuso de la tianeptina en dosis altas que están muy por encima del rango terapéutico normal y el umbral de eficacia.
En ratas, cuando se administra junto con morfina, la tianeptina previene la depresión respiratoria inducida por la morfina sin afectar la analgesia. [45] Sin embargo, en humanos, se encontró que la tianeptina aumentaba la depresión respiratoria cuando se administraba junto con el potente opioide remifentanilo . [46]
Modulación glutamatérgica, neurotrófica y neuroplástica
Las investigaciones sugieren que la tianeptina produce sus efectos antidepresivos a través de la alteración indirecta e inhibición de la actividad del receptor de glutamato (es decir, los receptores AMPA y los receptores NMDA ) y la liberación de BDNF.Información sobre herramientas sobre el factor neurotrófico derivado del cerebro, que a su vez afecta la plasticidad neuronal . [47] [48] [49] [50] [14] [19] Algunos investigadores plantean la hipótesis de que la tianeptina tiene un efecto protector contra la remodelación neuronal inducida por estrés . [47] [14] También hay acción sobre los receptores NMDA y AMPA . [47] [14] En modelos animales, la tianeptina inhibe los cambios patológicos inducidos por estrés en la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala y el hipocampo. También puede facilitar la transducción de señales en la sinapsis asociativa comisural CA3 al alterar el estado de fosforilación de los receptores de glutamato. Con el descubrimiento de los rápidos y novedosos efectos antidepresivos de fármacos como la ketamina , muchos creen que la eficacia de los antidepresivos está relacionada con la promoción de la plasticidad sináptica . Esto se puede lograr regulando los sistemas de aminoácidos excitatorios que son responsables de los cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas, así como mejorando la expresión de BDNF , aunque estos hallazgos se basan en gran medida en estudios preclínicos . [19]
Aunque originalmente se descubrió que la tianeptina no tenía efecto in vitro sobre la recaptación, liberación o unión al receptor de monoamina, tras la administración aguda y repetida, la tianeptina disminuyó los niveles extracelulares de serotonina en el cerebro de ratas sin una disminución en la liberación de serotonina, lo que llevó a una teoría de que la tianeptina mejora la recaptación de serotonina. [52] El enantiómero (−) es más activo en este sentido que el enantiómero (+). [53] Sin embargo, estudios más recientes encontraron que la administración a largo plazo de tianeptina no provoca alteraciones marcadas (ni aumentos ni disminuciones) en los niveles extracelulares de serotonina en ratas. [47] Sin embargo, la coadministración de tianeptina y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluoxetina inhibió el efecto de la tianeptina sobre la potenciación a largo plazo en el área CA1 del hipocampo . Esto se considera un argumento a favor de los efectos opuestos de la tianeptina y la fluoxetina sobre la captación de serotonina, [14] aunque se ha demostrado que la fluoxetina puede sustituir parcialmente a la tianeptina en estudios realizados con animales. [54] En cualquier caso, la investigación colectiva sugiere que es poco probable que la modulación directa del sistema de serotonina sea el mecanismo de acción subyacente a los efectos antidepresivos de la tianeptina. [51]
Otras acciones
La tianeptina mejora modestamente la liberación mesolímbica de dopamina [55] y potencia los receptores D 2 y D 3 del SNC . [56] La tianeptina no tiene afinidad por el transportador de dopamina ni por los receptores de dopamina . [47] CREB -TF (CREB, proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) [57] es un factor de transcripción celular . Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta a AMPc (CRE), aumentando o disminuyendo así la transcripción de los genes . [58] CREB tiene un papel bien documentado en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo en el cerebro. La transcripción regulada por cocaína y anfetamina, también conocida como CART , es una proteína neuropeptídica que en los humanos está codificada por el gen CARTPT . [59] [60] CART parece tener funciones en la recompensa, la alimentación, el estrés, [61] y tiene las propiedades funcionales de un psicoestimulante endógeno . [62] Teniendo en cuenta que la producción de CART está regulada positivamente por CREB, [63] se podría plantear la hipótesis de que debido al papel central de la tianeptina en el BDNF y la plasticidad neuronal, este CREB puede ser la cascada de transcripción a través de la cual este fármaco mejora la liberación mesolímbica de dopamina.
Las investigaciones indican una posible actividad anticonvulsivante (anticonvulsivante) y analgésica (analgésica) de la tianeptina a través de la modulación descendente de los receptores de adenosina A1 (ya que los efectos podrían bloquearse experimentalmente mediante antagonistas de este receptor). [31] La tianeptina también es un inhibidor débil de la histona desacetilasa y se han desarrollado análogos con mayor potencia y selectividad. [64]
Se ha demostrado que la tianeptina es un agonista de alta eficacia del PPAR-delta , un receptor nuclear. [65]
Farmacocinética
La biodisponibilidad de la tianeptina es de aproximadamente el 99%. [9] [10] Su unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95%. [10] El metabolismo de la tianeptina es hepático , a través de la β-oxidación . [10] Las enzimas CYP no están involucradas, lo que limita el potencial de interacciones fármaco-fármaco. [10] La concentración máxima se alcanza en aproximadamente una hora y la vida media de eliminación es de 2,5 a 3 horas. [9] [10] Se ha descubierto que la vida media de eliminación aumenta a 4 a 9 horas en los ancianos . [11] La tianeptina generalmente se envasa como una sal de sodio, pero también se puede encontrar como sulfato de tianeptina, una formulación de liberación más lenta patentada por Janssen en 2012. [66] En 2022, Tonix Pharmaceuticals recibió permiso de la FDA de EE. UU. para realizar ensayos clínicos de fase II sobre tabletas de liberación prolongada de hemioxalato de tianeptina diseñadas para uso una vez al día. [67] El proyecto se interrumpió a finales de 2023 debido a los resultados decepcionantes de los ensayos clínicos .
La tianeptina tiene dos metabolitos activos , MC5 (un derivado del ácido pentanoico del compuesto original) y MC3 (un derivado del ácido propiónico ). [68] [10] MC5 tiene una vida media de eliminación más larga [42] de aproximadamente 7,6 horas, y tarda aproximadamente una semana en alcanzar la concentración en estado estacionario con una dosis diaria. MC5 es un agonista opioide mu pero no un agonista opioide delta, con una CE50 en el receptor opioide mu de 0,545 μM (frente a 0,194 μM para tianeptina). [42] MC3 es un agonista opioide mu muy débil, con una CE50 de 16 μM. [42] La tianeptina se excreta en un 65% en la orina y en un 15% en las heces . [9] [10]
Química
En términos de estructura química , es similar a los antidepresivos tricíclicos (ATC), pero tiene una farmacología significativamente diferente y diferencias estructurales importantes, por lo que no suele agruparse con ellos.
Análogos
Aunque en la patente original se describen varios compuestos relacionados, [69] no se proporcionan datos de actividad y no estaba claro si estos comparten los efectos farmacológicos únicos de la tianeptina. Desde entonces se han realizado estudios de relación estructura-actividad más recientes, que han proporcionado más información sobre la actividad μ-opioide, δ-opioide y farmacocinética . [70] [71] [72] [ 73] [74] Los derivados en los que el sustituyente de cloro aromático se reemplaza por bromo, yodo o metiltio, y/o la cola de ácido heptanoico varía en longitud o se reemplaza por otros grupos como 3-metoxipropilo, muestran una actividad del receptor opioide similar o aumentada en relación con la propia tianeptina. [75] [76] [77] La amineptina , el fármaco más estrechamente relacionado que se ha estudiado ampliamente, es un inhibidor de la recaptación de dopamina sin efecto significativo sobre los niveles de serotonina ni actividad agonista opioide. La tianeptinalina, análogo de la tianeptina, es un notable inhibidor de HDAC de clase I. [64]
Historia
La tianeptina se introdujo para uso médico en Francia bajo la marca Stablon en 1983. [18]
Sociedad y cultura
Caja Stablon y blíster.
Homologaciones y marcas
Las marcas incluyen:
Coaxil ( BG , CR , CZ , EE , HU , LT , LV , PL , RO , RU , SK , UA )
Bajo los nombres de código JNJ-39823277 y TPI-1062, la tianeptina se encontraba previamente en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en Estados Unidos y Bélgica . [6] Los ensayos clínicos de fase I se completaron en Bélgica y Estados Unidos en mayo y junio de 2009, respectivamente. [6] Por razones poco claras, el desarrollo de tianeptina se interrumpió en ambos países en enero de 2012. [6] En octubre de 2023, Tonix Pharmaceuticals anunció que había interrumpido el desarrollo de tianeptina como monoterapia para el trastorno depresivo mayor después de los decepcionantes resultados de los ensayos clínicos de fase 2. [78] Un ensayo clínico en curso, patrocinado por el Instituto Psiquiátrico de Nueva York , está examinando el uso de tianeptina en la depresión resistente al tratamiento . [79]
Los datos del Sistema Nacional de Datos sobre Envenenamientos de EE. UU. sobre tianeptina mostraron un aumento a nivel nacional en las llamadas por exposición a la tianeptina y las llamadas relacionadas con el abuso y el uso indebido durante 2014-2017. [17]
Entre 1989 y 2004, en Francia se identificaron 141 casos de uso recreativo, lo que se correlaciona con una incidencia de 1 a 3 casos por cada 1000 personas tratadas con tianeptina y 45 entre 2006 y 2011. Según Servier, suspender el tratamiento con tianeptina es difícil, debido a la posibilidad de síntomas de abstinencia en una persona. La gravedad de la abstinencia depende de la dosis diaria, y las dosis altas son extremadamente difíciles de dejar. [81] [ se necesita una mejor fuente ] [82] [83] Una declaración oficial de la DEA [84] afirma que los síntomas de abstinencia en humanos generalmente resultan en: agitación, náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión, diarrea, temblor y diaforesis, similares a otros fármacos opioides.
Los consumidores de drogas en Rusia han inyectado tianeptina por vía intravenosa . [86] [87] Se dice que este método de administración causa un efecto similar al de los opioides y a veces se utiliza para intentar disminuir los síntomas de abstinencia de los opioides . [86] Los comprimidos de tianeptina contienen sílice y no se disuelven por completo. A menudo, la solución no se filtra bien, por lo que las partículas del líquido inyectado bloquean los capilares , lo que provoca trombosis y luego necrosis grave . Por lo tanto, en Rusia, la tianeptina (vendida bajo la marca "Coaxil") es una sustancia controlada de la lista III en la misma lista que la mayoría de las benzodiazepinas y los barbitúricos . [88]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han expresado su preocupación por la posibilidad de que la tianeptina sea un "riesgo emergente para la salud pública", citando un aumento de las llamadas relacionadas con la exposición a los centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos. [17] Se vende al por menor como un suplemento dietético y se promociona como un potenciador del estado de ánimo y una ayuda para la concentración; se la conoce coloquialmente como "heroína de gasolinera". [89] En los EE. UU., es una droga no regulada que se vende bajo varios nombres de productos y se ha descubierto que está adulterada con agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides (SCRA) u otras drogas. [22]
Una revisión de la literatura realizada en 2018 encontró 25 artículos que involucraban a 65 pacientes con abuso o dependencia de tianeptina. [37] Los datos limitados mostraron que la mayoría de los pacientes eran hombres y que la edad oscilaba entre 19 y 67 años. Las vías de ingesta incluyeron la entrada oral, intravenosa y por insuflación. En los 15 casos de sobredosis, 8 combinaron la ingestión con al menos otra sustancia, de los cuales 3 resultaron en muerte. Se informaron seis muertes adicionales que involucraron tianeptina (lo que hace un total de 9). En este informe, la cantidad de tianeptina utilizada varió de 50 mg / día a 10 g / día por vía oral.
Legalidad
En 2003, Bahréin clasificó la tianeptina como una sustancia controlada debido al aumento de los informes sobre su uso indebido y recreativo. [90]
En Rusia, la tianeptina (vendida bajo la marca "Coaxil") es una sustancia controlada de la Lista III en la misma lista que la mayoría de las benzodiazepinas y barbitúricos . [88]
El 13 de marzo de 2020, con un decreto aprobado por el Ministro de Salud, Italia se convirtió en el primer país europeo en prohibir la tianeptina al considerarla una sustancia controlada de Clase I. [91]
Estados Unidos
En los EE. UU., la Administración de Control de Drogas no considera que la tianeptina sea una sustancia controlada o un análogo de la misma. [92] Sin embargo, su uso en suplementos dietéticos y alimentos es ilegal. [93] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha emitido advertencias, tan recientemente como enero de 2024, sobre los peligros del uso recreativo de tianeptina y los riesgos que plantean los suplementos dietéticos adulterados que contienen tianeptina no declarada. [94]
El 6 de abril de 2018, Michigan se convirtió en el primer estado de EE. UU. en prohibir la tianeptina sódica, clasificándola como una sustancia controlada de la Lista II . [95] La clasificación de la tianeptina sódica entra en vigencia el 4 de julio de 2018. [96]
El 14 de noviembre de 2021, Alabama prohibió la tianepina y la clasificó como una sustancia controlada de la Lista I. [ 97] Anteriormente, fue una sustancia controlada de la Lista II en Alabama desde el 15 de marzo de 2021 hasta el 14 de noviembre de 2021, cuando se trasladó a la Lista I. [98]
El 1 de julio de 2022, Tennessee prohibió la tianeptina y agregó "cualquier sal, sulfato, ácido libre u otra preparación de tianeptina, y cualquier sal, sulfato, ácido libre, compuesto, derivado, precursor o preparación del mismo que sea sustancialmente químicamente equivalente o idéntico a la tianeptina", clasificándola como una sustancia controlada de la Lista II . [99]
El 22 de diciembre de 2022, Ohio prohibió la tianeptina y la clasificó como una sustancia controlada de la Lista I, y el gobernador de Ohio, Mike DeWine, hizo referencia a la amplia disponibilidad de la sustancia química allí como "heroína de gasolinera". [100]
El 23 de marzo de 2023, Kentucky prohibió la tianeptina y la clasificó como una sustancia de la Lista I mediante una orden del gobernador de Kentucky . [101] [102]
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Enlaces externos
Tianeptina – David Pearce – La guía de los buenos medicamentos
