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TAAR1

El receptor 1 asociado a aminas traza ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a aminas traza (TAAR) que en los seres humanos está codificada por el gen TAAR1 . [5] TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y acoplado a G q activado por amina intracelular que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricas (p. ej., el estómago , el intestino delgado , el duodeno y los glóbulos blancos ), los astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, la terminal axonal ) de las neuronas monoaminérgicas en el sistema nervioso central (SNC). [6] [7] [8] [9] TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. [10] [11] TAAR1 es uno de los seis receptores humanos funcionales asociados a aminas traza , que se denominan así por su capacidad de unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones traza. [12] [13] TAAR1 desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , noradrenalina y serotonina en el SNC; [7] [12] también afecta el sistema inmunológico y la función del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos. [14] [15] [16] [17]

TAAR1 es un receptor de alta afinidad para la anfetamina , la metanfetamina , la dopamina y las aminas traza que media algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoaminérgicas dentro del sistema nervioso central . [7] [12]

Los principales ligandos endógenos conocidos del receptor TAAR1 humano (hTAAR1), por orden de potencia, son: tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6] La triptamina y la histamina también se unen a hTAAR1 con menor afinidad , mientras que la serotonina y la noradrenalina no tuvieron una afinidad detectable. [10]

Descubrimiento

TAAR1 fue descubierto independientemente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en ADN genómico y ADNc de rata , que luego amplificaron y clonaron. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y codificó para TAAR1. [10] [11] Otros investigadores, incluidos Raul Gainetdinov y sus colegas, realizaron una caracterización adicional del papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia . [18]

Estructura

TAAR1 comparte similitudes estructurales con la subfamilia GPCR de rodopsina de clase A. [11] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones cortas en los extremos N y C. [19] TAAR1 es 62–96% idéntico a TAARs2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos de TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [10] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se superpone con el dominio transmembrana VII, y su identidad es NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que están involucrados directamente en la interacción receptor-ligando. [13]

Gene

Todos los genes TAAR humanos se encuentran en un único cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma de ratón 10A4 y 216 kb del cromosoma de rata 1p12. Cada TAAR se deriva de un único exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [13] Se cree que el gen TAAR1 humano es un gen sin intrones . [20]

Distribución de tejidos

Diagrama de la expresión y función específicas de órganos de TAAR1
Este diagrama ilustra cómo la activación de TAAR1 induce efectos similares a los de la incretina a través de la liberación de hormonas gastrointestinales e influye en la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la liberación de insulina . [9] La expresión de TAAR1 en la periferia se indica con una "x". [9]

Hasta la fecha, TAAR1 ha sido identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm para TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , riñón , intestinos [21] y pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [10] El Taar1 del mono Rhesus y el TAAR1 humano comparten una alta similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa altamente en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . [6] [22] hTAAR1 también se ha identificado en astrocitos humanos. [6] [14]

Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , [21] el duodeno , [21] las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . [9] [21] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [9] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta . [9]

hTAAR1 es el único subtipo de receptor asociado a aminas traza humano que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano . [23]

Ubicación dentro de las neuronas

TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoaminérgicas en humanos y otros animales. [7] [12] [24] En sistemas de células modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. [24] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología a través de un ensayo de transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia de AMPc. [24]

Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en neuronas monoaminérgicas, los ligandos TAAR1 exógenos deben ingresar a la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [nota 1] o ser capaces de difundirse a través de la membrana presináptica para alcanzar el receptor y producir inhibición de la recaptación y eflujo de neurotransmisores . [12] En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoaminérgicas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [12] La variabilidad entre la afinidad de sustrato de un ligando TAAR1 en los diversos transportadores de monoamina explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir liberación de neurotransmisores e inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoaminérgicas. [12] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de noradrenalina, pero no del transportador de serotonina, producirá –en igualdad de condiciones– efectos inducidos por TAAR1 marcadamente mayores en las neuronas de noradrenalina en comparación con las neuronas de serotonina.

Oligómeros receptores

TAAR1 forma oligómeros GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo . [25] [26] Estos y otros heterooligómeros TAAR1 informados incluyen:

Ligandos

Agonistas

Aminas traza

Las aminas traza son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10  nM.Información sobre herramientas nanomolaren el cerebro, constituyendo menos del 1% de las aminas biógenas totales en el sistema nervioso de los mamíferos . [28] Algunas de las aminas traza humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p -tiramina , m -tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estas comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como una mayor concentración de AMP cíclico (AMPc) después del evento de unión.

El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [6] [10] La triptamina y la histamina también se unen al TAAR1 humano con menor afinidad , mientras que la serotonina y la noradrenalina fueron inactivas. [10]

Tironaminas

Las tironaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para el funcionamiento del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista de TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoaminas y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoaminérgicas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de AMPc. Este efecto se acompaña de una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .

Sintético

Agonistas parciales

Agonistas inversos

Antagonistas neutrales

Función


Sistemas monoaminérgicos

Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las aminas traza tenían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores afines, transportadores y sitios de almacenamiento. [28] Hoy, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro.

Uno de los efectos posteriores del TAAR1 activo es aumentar el AMPc en la célula presináptica a través de la activación de la adenilil ciclasa por la proteína Gα . [10] [11] [13] Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del AMPc puede ser regular positivamente la expresión de aminas traza en el citoplasma celular . [29] Estas aminas activarían entonces el TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoamina (p. ej., D 2 short , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto del TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [12] En particular, la anfetamina y las aminas traza poseen altas afinidades de unión para el TAAR1, pero no para los autorreceptores de monoamina. [12] [7] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoamina en el cerebro parece ser específico del sitio. [12] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoamina por anfetamina y aminas traza depende de la presencia de la colocalización de TAAR1 en las neuronas monoaminérgicas asociadas. [12] A partir de 2010, la colocalización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la colocalización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado por la expresión de ARN mensajero (ARNm). [12]

En neuronas con TAAR1 co-localizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. [12] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK), TAAR1 puede reducir la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas, previniendo a su vez un estado hiperdopaminérgico. [33] [42] [43] La anfetamina y las aminas traza pueden ingresar a la neurona presináptica ya sea a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [12] Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las aminas traza producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [12] Al ingresar a la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede dar lugar a la internalización de DAT ( inhibición no competitiva de la recaptación), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso (eflujo de dopamina). [12] [46]

Sistema inmunitario

La expresión de TAAR1 en los linfocitos está asociada con la activación de las características inmunológicas de los linfocitos. [16] En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas activas de fosforilación de PKA y PKC. [16] En un estudio de 2012, Panas et al. observaron que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas cerebrales, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto en el sistema inmunológico. [16] Un artículo reciente mostró que, junto con TAAR1, TAAR2 es necesario para la actividad completa de las aminas traza en las células PMN . [17]

La fitohemaglutinina regula positivamente el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [6] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de los leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [6] También se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 (específicamente, las aminas traza) inducen la secreción de interleucina 4 en las células T y la secreción de inmunoglobulina E (IgE) en las células B. [6]

El TAAR1 localizado en los astrocitos regula los niveles y la función de EAAT2 en estas células; [14] esto se ha relacionado con patologías inducidas por metanfetamina del sistema neuroinmune . [14]

Importancia clínica

La baja concentración de fenetilamina (PEA) en el cerebro está asociada con el trastorno depresivo mayor , [10] [28] [47] y las altas concentraciones están asociadas con la esquizofrenia . [47] [48] Los niveles bajos de PEA y la subactivación de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [47] [48] [49] Se plantea la hipótesis de que los niveles insuficientes de PEA dan como resultado la inactivación de TAAR1 y la captación excesiva de monoamina por los transportadores, lo que posiblemente resulte en depresión. [10] [28] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa (MAO), lo que aumenta la concentración de aminas traza, lo que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [10] [13] La disminución del metabolismo de PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado la sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función del transportador de monoamina. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma humano 6  (el mismo cromosoma que codifica para TAAR1) se han vinculado con la esquizofrenia. [13]

Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 indicaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de las adicciones a los psicoestimulantes (p. ej., cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [7] [8] A pesar de su amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Estos datos indican que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer poco efecto hematológico y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad. [50]

Investigación

Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias del alelo TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica. [51]

En investigaciones preclínicas en ratas, la activación de TAAR1 en células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [52] [ se necesita una fuente no primaria ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [52] [ se necesita una fuente no primaria ]

La falta de TAAR1 no afecta significativamente la motivación sexual ni los parámetros bioquímicos metabólicos y lipídicos de rutina en la sangre, lo que sugiere que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían tener un perfil de seguridad favorable. [53]

Notas

  1. ^ En las neuronas de dopamina , noradrenalina y serotonina , los transportadores de membrana primarios son DAT , NET y SERT respectivamente. [12]
  2. ^ TAAR1–D2sh es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 desde el espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , una mayor afinidad de unión al agonista D2sh y la transducción de señales a través de la vía calcio – PKC – NFAT y la vía PKB – GSK3 independiente de la proteína G. [7] [27]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000146399 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000056379 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Entrez Gene: receptor 1 asociado a amina traza TAAR1".
  6. ^ abcdefghi Maguire JJ, Davenport AP (20 de febrero de 2018). "Receptor de amina traza: receptor TA1". Guía IUPHAR/BPS de FARMACOLOGÍA . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 16 de julio de 2018 . Distribución tisular SNC (región específica) y varios tejidos periféricos: Estómago > amígdala, riñón, pulmón, intestino delgado > cerebelo, ganglio de la raíz dorsal, hipocampo, hipotálamo, hígado, bulbo raquídeo, páncreas, glándula pituitaria, formación reticular pontina, próstata, músculo esquelético, bazo. ... Leucocitos ... Células β de los islotes pancreáticos ... Células B amigdalinas primarias ... Leucocitos circulantes de sujetos sanos (la regulación positiva ocurre tras la adición de fitohemaglutinina). Especie: Humano ... En el cerebro (ratón, mono rhesus), el receptor TA1 se localiza en neuronas dentro de las vías monoaminérgicas y hay evidencia emergente de un papel modulador para TA1 en la función de estos sistemas. La coexpresión de TA1 con el transportador de dopamina (ya sea dentro de la misma neurona o en neuronas adyacentes) implica una modulación directa/indirecta de la función dopaminérgica del SNC. En células que expresan tanto TA1 humano como un transportador de monoamina (DAT, SERT o NET), la señalización a través de TA1 está potenciada [26,48,50–51]. ... Ensayos funcionales  ... Movilización de calcio interno en células RD-HGA16 transfectadas con TA1 humano no modificado Respuesta medida: Aumento del calcio citoplasmático ... Medición de los niveles de AMPc en astrocitos humanos cultivados. Respuesta medida: acumulación de AMPc ... Activación de leucocitos Especie: Humano Tejido: PMN, células T y B Respuesta medida: Migración quimiotáctica hacia ligandos TA1 (β-feniletilamina, tiramina y 3-yodotironamina), secreción de IL-4 inducida por amina traza (células T) y regulación inducida por amina traza de la expresión de ARN marcador de células T, secreción de IgE inducida por amina traza en células B.














  7. ^ abcdefgh Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016). ""TAARgeting Addiction"-El Álamo da testimonio de otra revolución: una descripción general del simposio plenario de la Conferencia de comportamiento, biología y química de 2015". Dependencia de drogas y alcohol . 159 : 9–16. doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540 . PMID  26644139. TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH/AMPH y DA... Esta observación original de la interacción de TAAR1 y DA D2R ha sido confirmada y ampliada posteriormente con observaciones de que ambos receptores pueden heterodimerizarse entre sí bajo ciertas condiciones... Las interacciones adicionales de DA D2R/TAAR1 con consecuencias funcionales son reveladas por los resultados de experimentos que demuestran que además de la vía cAMP/PKA (Panas et al., 2012) la estimulación de la señalización mediada por TAAR1 está vinculada a la activación de la vía Ca++/PKC/NFAT (Panas et al., 2012) y la vía de señalización AKT/GSK3 independiente de la proteína G acoplada a DA D2R (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), de modo que la activación concurrente de TAAR1 y DA DR2R podría resultar en una señalización disminuida en una vía (por ejemplo, cAMP/PKA) pero la retención de la señalización a través de otro (por ejemplo, Ca++/PKC/NFA) 
  8. ^ ab Jing L, Li JX (agosto de 2015). "Receptor 1 asociado a trazas de aminas: un objetivo prometedor para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes". Eur. J. Pharmacol . 761 : 345–352. doi :10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC 4532615. PMID 26092759.  TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007) ... Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a los psicoestimulantes. ... Dado que TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares y se propone que los agonistas de TAAR1 existentes accedan a los receptores mediante translocación al interior de la célula (Miller, 2011), los futuros esfuerzos de diseño y desarrollo de fármacos pueden necesitar tener en cuenta estrategias de administración de fármacos (Rajendran et al., 2010). 
  9. ^ abcdefghi Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (diciembre de 2017). "Farmacología de los receptores humanos asociados a aminas traza: oportunidades y desafíos terapéuticos". Farmacología y terapéutica . 180 : 161–180. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.07.002 . PMID  28723415.
  10. ^ abcdefghijk Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, et al. (julio de 2001). "Trazas de aminas: identificación de una familia de receptores acoplados a proteína G en mamíferos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (16): 8966–8971. Bibcode :2001PNAS...98.8966B. doi : 10.1073/pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID  11459929. 
  11. ^ abcdef Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI, et al. (diciembre de 2001). "La anfetamina, la 3,4-metilendioximetanfetamina, la dietilamida del ácido lisérgico y los metabolitos de los neurotransmisores de catecolamina son agonistas de un receptor de trazas de amina de rata". Farmacología molecular . 60 (6): 1181–1188. doi :10.1124/mol.60.6.1181. PMID  11723224.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a trazas de aminas en la regulación funcional de los transportadores de monoaminas y la actividad dopaminérgica". Journal of Neurochemistry . 116 (2): 164–176. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101 . PMID  21073468. 
  13. ^ abcdef Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (marzo de 2005). "Los receptores asociados a aminas traza forman subfamilias estructural y funcionalmente distintas de nuevos receptores acoplados a proteína G". Genomics . 85 (3): 372–385. doi :10.1016/j.ygeno.2004.11.010. PMID  15718104.
  14. ^ abcd Cisneros IE, Ghorpade A (octubre de 2014). "Neurotoxicidad inducida por metanfetamina y VIH-1: papel de la señalización de AMPc del receptor 1 asociado a aminas traza en astrocitos". Neurofarmacología . 85 : 499–507. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.06.011. PMC 4315503 . PMID  24950453. La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la depuración de glutamato ... El tratamiento con METH activó TAAR1, lo que provocó cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló las capacidades de depuración de glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de TAAR1 en astrocitos corresponden a cambios en los niveles y la función de EAAT-2 en astrocitos. 
  15. ^ Rogers TJ (2012). "La base molecular de la señalización del receptor neuroinmune". J Neuroimmune Pharmacol . 7 (4): 722–724. doi :10.1007/s11481-012-9398-4. PMC 4011130 . PMID  22935971. 
  16. ^ abcd Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (diciembre de 2012). "Señalización del receptor 1 asociado a aminas traza en linfocitos activados". Journal of Neuroimmune Pharmacology . 7 (4): 866–876. doi :10.1007/s11481-011-9321-4. PMC 3593117 . PMID  22038157. 
  17. ^ ab Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (marzo de 2013). "Las aminas biógenas activan los leucocitos sanguíneos a través de los receptores asociados a las aminas traza TAAR1 y TAAR2". Journal of Leukocyte Biology . 93 (3): 387–394. doi :10.1189/jlb.0912433. PMID  23315425. S2CID  206996784.
  18. ^ Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (julio de 2018). "Trazas de aminas y sus receptores". Pharmacological Reviews . 70 (3): 549–620. doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID  29941461.
  19. ^ Xie Z, Miller GM (noviembre de 2009). "Receptor 1 asociado a aminas traza como modulador monoaminérgico en el cerebro". Farmacología bioquímica . 78 (9): 1095–1104. doi :10.1016/j.bcp.2009.05.031. PMC 2748138 . PMID  19482011. 
  20. ^ "TAAR1". Atlas de proteínas humanas . Consultado el 24 de agosto de 2017 .
  21. ^ abcd Bugda Gwilt K, González DP, Olliffe N, Oller H, Hoffing R, Puzan M, et al. (diciembre de 2019). "Acciones de las aminas traza en el eje cerebro-intestino-microbioma a través del receptor asociado a aminas traza-1 (TAAR1)" (PDF) . Neurobiología celular y molecular . 40 (2): 191–201. doi :10.1007/s10571-019-00772-7. PMID  31836967. S2CID  209339614.
  22. ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, et al. (abril de 2007). "Señalización del receptor 1 asociado a trazas de aminas en monos rhesus: mejora por transportadores de monoaminas y atenuación por el autorreceptor D2 in vitro". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 321 (1): 116–127. doi :10.1124/jpet.106.116863. PMID  17234900. S2CID  578835.
  23. ^ Liberles SD, Buck LB (agosto de 2006). "Una segunda clase de receptores quimiosensoriales en el epitelio olfativo". Nature . 442 (7103): 645–650. Bibcode :2006Natur.442..645L. doi :10.1038/nature05066. PMID  16878137. S2CID  2864195.
  24. ^ abc Barak LS, Salahpour A, Zhang X, Masri B, Sotnikova TD, Ramsey AJ, et al. (septiembre de 2008). "Caracterización farmacológica del receptor 1 asociado a aminas traza humanas expresado en membrana (TAAR1) mediante un biosensor de AMPc de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia". Farmacología molecular . 74 (3): 585–594. doi :10.1124/mol.108.048884. PMC 3766527 . PMID  18524885. 
  25. ^ abc Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (junio de 2015). "Farmacología in vivo del receptor asociado a trazas de aminas 1". Eur. J. Pharmacol . 763 (Pt B): 136–42. doi :10.1016/j.ejphar.2015.06.026. PMID  26093041. Localización/funciones periféricas e inmunitarias de TAAR1: Es importante señalar que, además del cerebro, TAAR1 también se expresa en la médula espinal (Gozal et al., 2014) y la periferia (Revel et al., 2012c). Se ha demostrado que TAAR1 se expresa y regula la función inmune en los leucocitos del mono rhesus (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). En los granulocitos, TAAR1 es necesaria para la migración quimiotáxica de las células hacia los agonistas de TAAR1. Además, la señalización de TAAR1 en las células B y T puede desencadenar la liberación de inmunoglobulina y citocina, respectivamente (Babusyte et al., 2013). TAAR1 también se expresa en los islotes de Langerhans, el estómago y los intestinos según los patrones de tinción de LacZ realizados en ratones LacZ TAAR1-KO (Revel et al., 2012c). Curiosamente, la administración del agonista parcial selectivo de TAAR1 RO5263397 revierte el efecto secundario del aumento de peso observado con el antipsicótico olanzapina, lo que indica que la señalización periférica de TAAR1 puede regular la homeostasis metabólica (Revel et al., 2012b). ... Transportadores de monoamina y la subfamilia de transportadores SLC22A transportan el ligando de TAAR1: Estudios que utilizan el TAAR1 del mono rhesus han demostrado que este receptor interactúa con los transportadores de monoamina DAT, SERT y NET en células HEK (Miller et al., 2005; Xie y Miller, 2007; Xie et al., 2007). Se ha planteado la hipótesis de que la interacción de TAAR1 con estos transportadores podría proporcionar un mecanismo por el cual los ligandos de TAAR1 pueden entrar en el citoplasma y unirse a TAAR1 en compartimentos intracelulares. Un estudio reciente ha demostrado que en neuronas motoras neonatales de ratas, la señalización específica de trazas de aminas requiere la presencia y función del transportador de soluto transmembrana SLC22A, pero no la de los transportadores de monoaminas (DAT, SERT y NET) (Gozal et al., 2014). Específicamente, se demostró que la adición de β-PEA, tiramina o triptamina inducía patrones de activación de actividad locomotora similar (LLA) de estas neuronas en presencia de N-metil D-aspartato. Temporalmente, se encontró que la inducción de LLA por trazas de aminas se retrasa en comparación con la LLA inducida por serotonina y norepinefrina, lo que indica que el sitio objetivo para las trazas de aminas no se encuentra en la membrana plasmática y tal vez podría ser intracelular. Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina eliminó la LLA inducida por aminas traza, lo que indica que la LLA inducida por aminas traza no actúa sobre los receptores que se encuentran en la membrana plasmática, sino que requiere su transporte al citosol por SLC22A para la inducción de LLA.


  26. ^ ab Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, et al. (junio de 2015). "3-yodotironamina modula de forma diferencial la señalización mediada por el receptor α-2A-adrenérgico". J. Mol. Endocrinol . 54 (3): 205–216. doi : 10.1530/JME-15-0003 . PMID  25878061. Además, en los heterooligómeros ADRA2A/TAAR1, la capacidad de NorEpi para estimular la señalización Gi/o se reduce mediante la coestimulación con 3-T1AM. Por lo tanto, el presente estudio apunta a un espectro complejo de modificación de la señalización mediada por 3-T1AM en diferentes receptores acoplados a la proteína G.
  27. ^ Harmeier A, Obermueller S, Meyer CA, Revel FG, Buchy D, Chaboz S, et al. (2015). "La activación del receptor 1 asociado a aminas traza silencia la señalización GSK3β de los heterómeros TAAR1 y D2R". Eur Neuropsychopharmacol . 25 (11): 2049–2061. doi :10.1016/j.euroneuro.2015.08.011. PMID  26372541. S2CID  41667764. La interacción de TAAR1 con D2R alteró la localización subcelular de TAAR1 y aumentó la afinidad de unión del agonista D2R.
  28. ^ abcd Zucchi R, Chiellini G, Scanlan TS, Grandy DK (diciembre de 2006). "Receptores asociados a trazas de aminas y sus ligandos". British Journal of Pharmacology . 149 (8): 967–978. doi :10.1038/sj.bjp.0706948. PMC 2014643 . PMID  17088868. Otras aminas biógenas están presentes en el sistema nervioso central en concentraciones muy bajas, del orden de 0,1–10 nm, lo que representa <1% de las aminas biógenas totales (Berry, 2004). Para estos compuestos, se introdujo el término "aminas traza". Aunque su definición es algo vaga, las moléculas que generalmente se consideran aminas traza incluyen para-tiramina, meta-tiramina, triptamina, β-feniletilamina, para-octopamina y meta-octopamina (Berry, 2004) (Figura 2). 
  29. ^ ab Xie Z, Miller GM (julio de 2009). "Un mecanismo receptor para la acción de la metanfetamina en la regulación del transportador de dopamina en el cerebro". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 330 (1): 316–325. doi :10.1124/jpet.109.153775. PMC 2700171 . PMID  19364908. 
  30. ^ Rickli A, Kopf S, Hoener MC, Liechti ME (julio de 2015). "Perfil farmacológico de los nuevos benzofuranos psicoactivos". British Journal of Pharmacology . 172 (13): 3412–3425. doi :10.1111/bph.13128. PMC 4500375 . PMID  25765500. 
  31. ^ ab Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, et al. (enero de 2007). "Caracterización farmacológica del receptor 1 asociado a aminas traza humanas clonadas (TAAR1) y evidencia de diferencias de especies con el TAAR1 de rata". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 320 (1): 475–485. doi :10.1124/jpet.106.112532. PMID  17038507. S2CID  10829497. Se investigaron varias series de feniletilaminas sustituidas para determinar su actividad en el TAAR1 humano (Tabla 2). Un hallazgo sorprendente fue la potencia de las feniletilaminas con sustituyentes en la posición C2 del fenilo en relación con sus respectivos congéneres sustituidos en C4. En cada caso, excepto por el sustituyente hidroxilo, el compuesto sustituido en C2 tuvo una potencia de 8 a 27 veces mayor que el compuesto sustituido en C4. El compuesto sustituido en C3 en cada serie homóloga fue típicamente de 2 a 5 veces menos potente que el compuesto sustituido en 2, excepto por el sustituyente hidroxilo. La más potente de las feniletilaminas sustituidas en 2 fue la 2-cloro-β-PEA, seguida de la 2-fluoro-β-PEA, la 2-bromo-β-PEA, la 2-metoxi-β-PEA, la 2-metil-β-PEA y luego la 2-hidroxi-β-PEA. También se investigó el efecto de la sustitución del carbono β en la cadena lateral de la feniletilamina (Tabla 3). Un sustituyente β-metilo fue bien tolerado en comparación con la β-PEA. De hecho, la S-(–)-β-metil-β-PEA fue tan potente como la β-PEA en TAAR1 humana. Sin embargo, la sustitución β-hidroxilo no fue tolerada en comparación con la β-PEA. En ambos casos de β-sustitución, se demostró selectividad enantiomérica. En contraste con una sustitución de metilo en el carbono β, una sustitución α-metilo redujo la potencia en ~10 veces para la d-anfetamina y 16 veces para la l-anfetamina en relación con la β-PEA (Tabla 4). La sustitución N-metilo fue bastante bien tolerada; sin embargo, la sustitución N,N-dimetilo no lo fue.

  32. ^ Galley G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S, et al. (2016). "Descubrimiento y caracterización de 2-aminooxazolinas como agonistas de TAAR1 altamente potentes, selectivos y activos por vía oral". ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192–197. doi :10.1021/acsmedchemlett.5b00449. PMC 4753552 . PMID  26985297. 
  33. ^ ab Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, ​​et al. (mayo de 2011). "La activación de TAAR1 modula la neurotransmisión monoaminérgica, previniendo la actividad hiperdopaminérgica e hipoglutamatérgica". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 108 (20): 8485–8490. Bibcode :2011PNAS..108.8485R. doi : 10.1073/pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID  21525407. 
  34. ^ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD, et al. (junio de 2012). "El agonismo parcial del receptor 1 asociado a aminas traza revela un nuevo paradigma para la terapéutica neuropsiquiátrica". Biol Psychiatry . 72 (11): 934–942. doi :10.1016/j.biopsych.2012.05.014. PMID  22705041. S2CID  27334223.
  35. ^ Cichero E, Francesconi V, Casini B, Casale M, Kanov E, Gerasimov AS, et al. (noviembre de 2023). "Descubrimiento de la guanfacina como un nuevo agonista de TAAR1: una estrategia de combinación a través de estudios de modelado molecular y ensayos biológicos". Productos farmacéuticos . 16 (11): 1632. doi : 10.3390/ph16111632 . PMC 10674299 . PMID  38004497. 
  36. ^ Gursahani H, Jolas T, Martin M, Cotier S, Hughes S, Macfadden W, et al. (2023). "Farmacología preclínica de solriamfetol: mecanismos potenciales para la promoción de la vigilia". CNS Spectrums . 28 (2): 222. doi :10.1017/S1092852923001396. ISSN  1092-8529. Los estudios funcionales in vitro mostraron actividad agonista de solriamfetol en receptores TAAR1 humanos, de ratón y de rata. Los valores de EC50 de hTAAR1 (10-16 μM) estaban dentro del rango de concentración plasmática terapéutica de solriamfetol clínicamente observado y se superponían con las potencias inhibidoras de DAT/NET observadas de solriamfetol in vitro. La actividad agonista de TAAR1 fue exclusiva de solriamfetol; Ni el modafinilo WPA ni el inhibidor de DAT/NET bupropión tuvieron actividad agonista de TAAR1.
  37. ^ Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG, et al. (noviembre de 2009). "El antagonista selectivo EPPTB revela mecanismos reguladores mediados por TAAR1 en neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (47): 20081–20086. Bibcode :2009PNAS..10620081B. doi : 10.1073/pnas.0906522106 . PMC 2785295 . PMID  19892733. 
  38. ^ Scarano N, Espinoza S, Brullo C, Cichero E (julio de 2024). "Métodos computacionales para el descubrimiento y optimización de los ligandos TAAR1 y TAAR5". Int J Mol Sci . 25 (15): 8226. doi : 10.3390/ijms25158226 . PMC 11312273 . PMID  39125796. Por otro lado, los enfoques HTS [100] seguidos de la optimización de la estructura-actividad permitieron el descubrimiento del antagonista hTAAR1 RTI-7470-44, dotado de una preferencia de especificidad de especie sobre mTAAR1 (Figura 11A) [99]. RTI-7470-44 mostró una buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica, una estabilidad metabólica moderada y un perfil preliminar favorable fuera del objetivo. Además, RTI-7470-44 aumentó la tasa de disparo espontáneo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) del ratón y bloqueó los efectos del agonista TAAR1 conocido RO5166017. [...] Figura 11. (A) Estructuras químicas de los agonistas hTAAR1 disponibles: EPPTB [98], RTI-7470-44 [99] y 4c [33], [...] RTI-7470-44: hTAAR1 IC50 = 0,0084 μM, mTAAR1 IC50 = 1,190 μM. 
  39. ^ Decker AM, Brackeen MF, Mohammadkhani A, Kormos CM, Hesk D, Borgland SL, et al. (abril de 2022). "Identificación de un potente antagonista del receptor 1 asociado a aminas traza humanas". ACS Chem Neurosci . 13 (7): 1082–1095. doi :10.1021/acschemneuro.2c00086. PMC 9730857 . PMID  35325532. 
  40. ^ ab Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica cerebral que interactúa con drogas de abuso". Ann. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Bibcode :2011NYASA1216...86E. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197 . PMID  21272013. VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [traza aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). ... La liberación de DA por AMPH desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través de "transporte inverso" a través de DAT. 
  41. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (agosto de 2016). "Neurotransmisión de dopamina estriatal: regulación de la liberación y captación". Ganglios basales . 6 (3): 123–148. doi :10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC 4850498. PMID 27141430.  A pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden llegar al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular. 
  42. ^ ab Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (2011). "Efectos electrofisiológicos de las aminas traza en las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas". Frontiers in Systems Neuroscience . 5 : 56. doi : 10.3389/fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID  21772817. inhibición de la activación debido al aumento de la liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular. 
  43. ^ ab mct (28 de enero de 2012). «TAAR1». GenAtlas . Universidad de París . Consultado el 29 de mayo de 2014 .
    “ • activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (ATV)”
  44. ^ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). "La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas dopaminérgicas". Neuron . 83 (2): 404–416. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC 4159050 . PMID  25033183. La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Por ejemplo, el AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones cerebrales, incluido el cuerpo estriado, el ATV y el NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996), pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una menor eliminación del glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no se vio alterada por el AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente se redujo significativamente por el AMPH. 
  45. ^ Vaughan RA, Foster JD (septiembre de 2013). "Mecanismos de regulación del transportador de dopamina en estados normales y patológicos". Trends Pharmacol. Sci . 34 (9): 489–496. doi :10.1016/j.tips.2013.07.005. PMC 3831354 . PMID  23968642. El AMPH y la metanfetamina también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo inducido por AMPH disminuido que se correlaciona con una locomoción inducida por AMPH reducida [72]. 
  46. ^ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (marzo de 2009). "Unión Internacional de Farmacología. LXXII. Recomendaciones para la nomenclatura de receptores de aminas traza". Pharmacological Reviews . 61 (1): 1–8. doi :10.1124/pr.109.001107. PMC 2830119 . PMID  19325074. 
  47. ^ abc Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia de GPCR". Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375. La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. En este artículo, nos centramos en la relevancia de los TA y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, a saber, la esquizofrenia y la depresión; sin embargo, los TA también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36]. Los estudios clínicos indican un aumento de los niveles plasmáticos de β-PEA en pacientes que sufren esquizofrenia aguda [37] y una mayor excreción urinaria de β-PEA en esquizofrénicos paranoides [38], lo que respalda el papel de los AT en la esquizofrenia. Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del cuerpo [39].
  48. ^ ab Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (agosto de 2009). "Receptores asociados a trazas de aminas como objetivos terapéuticos emergentes". Mol. Pharmacol . 76 (2): 229–235. doi :10.1124/mol.109.055970. PMC 2713119 . PMID  19389919. Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en varios trastornos humanos, entre ellos la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). En general, se sostuvo que las aminas traza afectan el sistema de monoamina indirectamente a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ... Además, los ratones deficientes en DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, la característica de las anfetaminas que se cree que es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003). Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, comparte la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de la dopamina de los ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004). Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de las afecciones relacionadas con la anfetamina, como la adicción y/o los trastornos en los que se utiliza la anfetamina con fines terapéuticos. En particular, debido a que la anfetamina ha seguido siendo el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, debería explorarse un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno. 

  49. ^ Berry MD (enero de 2007). "El potencial de las aminas traza y sus receptores para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas". Rev Recent Clin Trials . 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . doi :10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. Los cambios en las aminas traza, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para la aparición del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que, como se ha comentado anteriormente, está asociada a un recambio de PE notablemente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de aminas traza [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2]. A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con el modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102]. Recientemente se ha obtenido evidencia más directa de un papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles urinarios de PE disminuyen en pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente de evidencia de una disminución de los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4]. Además, se han descrito descensos en los niveles plasmáticos y urinarios del metabolito de la PE, ácido fenilacético, y de los precursores fenilalanina y tirosina, junto con descensos en los niveles plasmáticos de tiramina [103]. Tras el tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la PE urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios respecto de los valores iniciales [105]. 
  50. ^ Zhukov IS, Kubarskaya LG, Tissen IY, Kozlova AA, Dagayev SG, Kashuro VA, et al. (marzo de 2020). "Alteraciones mínimas relacionadas con la edad en los parámetros hematológicos y conductuales en ratones knock out para el receptor asociado a aminas traza 1 (TAAR1)". Neurobiología celular y molecular . 40 (2): 273–282. doi :10.1007/s10571-019-00721-4. PMID  31399838. S2CID  199511689.
  51. ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, et al. (febrero de 2012). "Un amplio estudio de asociación de genes candidatos revela factores de riesgo genéticos y objetivos terapéuticos para la fibromialgia". Arthritis and Rheumatism . 64 (2): 584–593. doi :10.1002/art.33338. PMC 3237946 . PMID  21905019. 
  52. ^ ab Raab S, Wang H, Uhles S, Cole N, Alvarez-Sanchez R, Künnecke B, et al. (2016). "Efectos similares a la incretina de los agonistas del receptor 1 asociado a aminas traza de moléculas pequeñas". Mol Metab . 5 (1): 47–56. doi :10.1016/j.molmet.2015.09.015. PMC 4703809 . PMID  26844206. 
  53. ^ Zhukov IS, Ptukha MA, Zolotoverkhaja ​​EA, Sinitca EL, Tissen IY, Karpova IV, et al. (mayo de 2022). "Evaluación del enfoque de un conespecífico y parámetros bioquímicos sanguíneos en ratones knockout para TAAR1". Ciencias del cerebro . 12 (5): 614. doi : 10.3390/brainsci12050614 . PMC 9139149 . PMID  35625001. 

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