Sofosbuvir , vendido entre otros bajo la marca Sovaldi , es un medicamento utilizado para tratar la hepatitis C. [3] Se toma por vía oral . [3] [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, dolor de cabeza, náuseas y dificultad para dormir. [3] Los efectos secundarios son generalmente más comunes en los regímenes que contienen interferón. [7] : 7 Sofosbuvir puede reactivar la hepatitis B en personas que han sido previamente infectadas. [9] En combinación con ledipasvir , daclatasvir o simeprevir , no se recomienda con amiodarona debido al riesgo de un latido cardíaco anormalmente lento . [7] El sofosbuvir pertenece a la familia de medicamentos análogos de nucleótidos y actúa bloqueando la proteína NS5B de la hepatitis C. [6]
Sofosbuvir fue descubierto en 2007 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2013. [7] [10] [11] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] [13]
En 2016, la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas publicaron conjuntamente una recomendación para el tratamiento de la hepatitis C. En esta recomendación, el sofosbuvir utilizado en combinación con otros medicamentos forma parte de todos los tratamientos de primera línea para genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC, y también forma parte de algunos tratamientos de segunda línea. [14] Sofosbuvir en combinación con velpatasvir se recomienda para todos los genotipos con una tasa de curación superior al 90% y cercana al 100% en la mayoría de los casos. La duración del tratamiento suele ser de 12 semanas. [14] [15]
Sofosbuvir también se usa con otros medicamentos y con tratamientos de mayor duración, según las circunstancias específicas, el genotipo y la perspectiva basada en la rentabilidad. Por ejemplo, para el tratamiento de las infecciones por hepatitis C de los genotipos 1, 4, 5 y 6, se puede utilizar sofosbuvir en combinación con el inhibidor viral de NS5A, ledipasvir . [16] En las infecciones por VHC de genotipo 2 y 3, sofosbuvir se puede utilizar en combinación con daclatasvir . Para el tratamiento de casos con cirrosis o pacientes trasplantados de hígado, en ocasiones se añade ribavirina en función del peso. No se recomienda peginterferón con o sin sofosbuvir en un tratamiento inicial contra el VHC. [14]
En comparación con tratamientos anteriores, los regímenes basados en sofosbuvir proporcionan una tasa de curación más alta, menos efectos secundarios y una reducción de dos a cuatro veces en la duración del tratamiento. [17] [18] [19] Sofosbuvir permite que la mayoría de las personas sean tratadas con éxito sin el uso de peginterferón, un medicamento inyectable con efectos secundarios graves que es un componente clave de combinaciones de medicamentos más antiguas para el tratamiento del virus de la hepatitis C. [20] [21]
Para las personas que han experimentado un fracaso del tratamiento con algún tipo de terapia combinada para la infección por hepatitis C, uno de los siguientes pasos posibles sería volver a tratar con sofosbuvir y ledipasvir o daclatasvir, con o sin ribavirina basada en el peso. El genotipo y la terapia combinada particular que estaba recibiendo una persona cuando fracasó el tratamiento inicial también se tienen en cuenta al decidir qué combinación usar a continuación. La duración del retratamiento puede oscilar entre 12 y 24 semanas dependiendo de varios factores, incluido qué medicamentos se utilizan para el retratamiento, si la persona tiene cirrosis hepática o no y si el daño hepático se clasifica como cirrosis compensada o cirrosis descompensada . [14]
No se dispone de datos adecuados en humanos para establecer si sofosbuvir supone o no un riesgo para los resultados del embarazo. [7] Sin embargo, la FDA asigna a la ribavirina , un medicamento que a menudo se administra junto con sofosbuvir para tratar la hepatitis C, una categoría de embarazo X (contraindicada durante el embarazo). [22] Las mujeres embarazadas con hepatitis C que toman ribavirina han mostrado algunos casos de defectos de nacimiento y muerte en el feto. [23] Se recomienda evitar las combinaciones de sofosbuvir/ribarivina en mujeres embarazadas y sus parejas sexuales masculinas para reducir los defectos fetales dañinos causados por la ribavirina. Las mujeres que potencialmente podrían quedar embarazadas deben someterse a una prueba de embarazo 2 meses antes de comenzar el tratamiento combinado de sofosbuvir/ribavirina/peginterferón, mensualmente durante toda la duración del tratamiento y seis meses después del tratamiento para reducir el riesgo de daño fetal en caso de accidente cerebrovascular. el embarazo. [23]
Se desconoce si sofosbuvir y ribavirina pasan a la leche materna; por lo tanto, se recomienda que la madre no amamante durante el tratamiento con sofosbuvir solo o en combinación con ribavirina. [7] [23]
No existen contraindicaciones específicas para el sofosbuvir cuando se usa solo. Sin embargo, cuando se usa en combinación con ribavirina o peginterferón alfa/ribavirina, u otros, se aplican las contraindicaciones aplicables a estos agentes. [7]
El sofosbuvir utilizado solo y en combinación con otros fármacos como ribavirina con o sin peginterferón tiene un buen perfil de seguridad. Los efectos secundarios comunes son fatiga, dolor de cabeza, náuseas, sarpullido, irritabilidad, mareos, dolor de espalda y anemia. La mayoría de los efectos secundarios son más comunes en los regímenes que contienen interferón en comparación con los regímenes sin interferón. Por ejemplo, la fatiga y el dolor de cabeza se reducen casi a la mitad, los síntomas similares a los de la gripe se reducen al 3-6% en comparación con el 16-18%, y la neutropenia está casi ausente en el tratamiento sin interferón. [7] : 7 [24]
Sofosbuvir puede reactivar la hepatitis B en personas que han sido previamente infectadas. [9] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado realizar pruebas de detección de hepatitis B a todas las personas antes de comenzar a tomar sofosbuvir para detectar hepatitis C con el fin de minimizar el riesgo de reactivación de la hepatitis B. [25]
Sofosbuvir (en combinación con ledipasvir , daclatasvir o simeprevir ) no debe usarse con amiodarona debido al riesgo de latidos cardíacos anormalmente lentos . [7]
Sofosbuvir es un sustrato de la glicoproteína P , una proteína transportadora que bombea fármacos y otras sustancias desde las células del epitelio intestinal de regreso al intestino. Por tanto, los inductores de la glicoproteína P intestinal, como la rifampicina y la hierba de San Juan , podrían reducir la absorción de sofosbuvir. [7]
Además, se espera que la coadministración de sofosbuvir con anticonvulsivos ( carbamazepina , fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina), antimicobacterianos ( rifampicina , rifabutina, rifapentina) y el inhibidor de la proteasa del VIH tipranavir y ritonavir disminuya la concentración de sofosbuvir. Por tanto, no se recomienda la coadministración. [7]
La interacción entre sofosbuvir y varios otros fármacos, como ciclosporina , darunavir / ritonavir , efavirenz , emtricitabina , metadona , raltegravir , rilpivirina , tacrolimus o tenofovir disoproxil , se evaluó en ensayos clínicos y no es necesario ajustar la dosis para ninguno de estos. drogas. [7] [26]
Sofosbuvir inhibe la proteína NS5B de la hepatitis C. [6] Sofosbuvir parece tener una alta barrera para el desarrollo de resistencia. [27]
Sofosbuvir es un profármaco del tipo Protide , mediante el cual al nucleótido fosforilado activo se le otorga permeabilidad celular y biodisponibilidad oral. Se metaboliza al agente antiviral activo GS-461203 (2'-desoxi-2'-α-fluoro-β- C -metiluridina-5'-trifosfato). GS-461203 sirve como sustrato defectuoso para la proteína NS5B, que es la ARN polimerasa viral, por lo que actúa como un inhibidor de la síntesis de ARN viral. [28] Aunque sofosbuvir tiene un grupo hidroxilo 3' para actuar como nucleófilo para un NTP entrante, se propone un análogo de nucleótido similar, 2'-desoxi-2'-α-fluoro-β-C-metilcitidina, para actuar como terminador de cadena porque el grupo metilo 2' del análogo de nucleótido provoca un choque estérico con un NTP entrante. [29] Sofosbuvir puede actuar de manera similar. [ cita necesaria ]
Sofosbuvir sólo se administra por vía oral. La concentración máxima después de la administración oral es de 0,5 a 2 horas después de la dosis, independientemente de la dosis inicial. [30] La concentración plasmática máxima del principal metabolito circulante GS-331077 se produce 2 a 4 horas después de la dosis. [30] GS-331077 es el nucleósido farmacológicamente inactivo . [7]
La unión a proteínas plasmáticas de sofosbuvir es del 61 al 65%, mientras que GS-331077 tiene una unión mínima. [7]
Sofosbuvir se activa en el hígado al trifosfato GS-461203 mediante hidrólisis del éster carboxilato por cualquiera de las enzimas catepsina A o carboxilesterasa 1 , seguido de la escisión del fosforamidato por la enzima proteína de unión a nucleótidos de la tríada de histidina 1 (HINT1), y fosforilación repetida posterior . [31] La desfosforilación crea el metabolito inactivo GS-331077. La vida media de sofosbuvir es de 0,4 horas y la vida media de GS-331077 es de 27 horas. [7] Después de una dosis oral única de 400 mg de sofosbuvir, el 80% se excreta en la orina, el 14% en las heces y el 2,5% en la recuperación del aire espirado. Sin embargo, de la recuperación de orina el 78% fue el metabolito (GS-331077) y el 3,5% fue sofosbuvir. [30]
Antes del descubrimiento del sofosbuvir, se habían examinado diversos análogos de nucleósidos como tratamientos contra la hepatitis C, pero mostraban una potencia relativamente baja. Esta baja potencia surgió en parte porque la adición enzimática del primero de los tres grupos fosfato del trifosfato es lenta. El diseño de sofosbuvir, basado en el enfoque ProTide , evita este lento paso al incorporar el primer grupo fosfato en la estructura del fármaco durante la síntesis. Se unen grupos adicionales al fósforo para enmascarar temporalmente las dos cargas negativas del grupo fosfato, facilitando así la entrada del fármaco en la célula infectada. [32] La proteína NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN fundamental para el ciclo de reproducción viral. [ cita necesaria ]
El sofosbuvir fue descubierto en 2007 por Michael Sofia , un científico de Pharmasset , y el fármaco se probó por primera vez en personas en 2010. En 2011, Gilead Sciences compró Pharmasset por unos 11.000 millones de dólares. [11] Gilead presentó la Solicitud de Nuevo Medicamento para sofosbuvir en combinación con ribavirina en abril de 2013, y en octubre de 2013 recibió la Designación de Terapia Innovadora de la FDA . [33] En diciembre de 2013, la FDA aprobó el sofosbuvir en combinación con ribavirina para la terapia dual oral de los genotipos 2 y 3 del VHC , y para la terapia triple con interferón pegilado inyectado (pegIFN) y RBV para personas sin tratamiento previo con los genotipos 1 y 4 del VHC. [ 34] [35] Dos meses antes, la FDA había aprobado otro medicamento, simeprevir , como tratamiento para la hepatitis C. [34]
En 2014, se aprobó el fármaco combinado de dosis fija sofosbuvir/ ledipasvir , este último un inhibidor viral de la NS5A ; también se le había concedido el estatus de avance. [36]
Antes de la disponibilidad de sofosbuvir, los tratamientos contra la hepatitis C implicaban de 6 a 12 meses de tratamiento con un régimen basado en interferón. Este régimen proporcionó tasas de curación del 70% o menos y se asoció con efectos secundarios graves, como anemia, depresión, sarpullido grave, náuseas, diarrea y fatiga. A medida que avanzaba el desarrollo clínico de sofosbuvir, los médicos comenzaron a "almacenar" a las personas en anticipación de su disponibilidad. [37] El lanzamiento de Sofosbuvir en Estados Unidos fue el más rápido de cualquier medicamento nuevo en la historia. [38]
Sofosbuvir está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] [13]
Tras su aprobación por la FDA en 2013, [34] el precio de sofosbuvir citado en varios medios de comunicación en 2014 osciló entre 84 000 y 168 000 dólares dependiendo del curso de tratamiento en los EE. UU. [39] y 35 000 libras esterlinas en el Reino Unido por un medicamento de 12 -régimen de semanas, [40] causando considerable controversia. [41] [42] Sofosbuvir era más asequible en Japón y Corea del Sur, con aproximadamente $ 300 y $ 5900 respectivamente por un tratamiento de 12 semanas, y cada gobierno cubría el 99% y el 70% del costo respectivamente. [43] [44] En 2014, Gilead anunció que trabajaría con fabricantes de genéricos en 91 países en desarrollo para producir y vender sofosbuvir, y que vendería una versión de marca del producto en la India por aproximadamente $ 300 por tratamiento; había firmado acuerdos con fabricantes de genéricos en septiembre de 2015. [45] [46]
Desde su lanzamiento, el precio de sofosbuvir disminuyó a medida que más competidores ingresaron al mercado de antivirales de acción directa (DAA). [47] En 2020, el precio de un tratamiento de sofosbuvir era de 64.693 dólares en los Estados Unidos. [48] En 2014, el precio de lista de un tratamiento combinado de 12 semanas con un régimen basado en sofosbuvir oscilaba entre 84 000 y 94 000 dólares estadounidenses . [49] [50] [51] En abril de 2014, los demócratas de la Cámara de Representantes de Estados Unidos Henry Waxman, Frank Pallone Jr. y Diana DeGette escribieron a Gilead Sciences Inc. cuestionando el precio de 84.000 dólares del sofosbuvir. Le pidieron específicamente al director ejecutivo de Gilead, John Martin, que "explicara cómo se fijó el precio del medicamento, qué descuentos se ofrecen a los pacientes de bajos ingresos y a los programas de salud gubernamentales, y el impacto potencial en la salud pública si las aseguradoras bloquean o retrasan el acceso al medicamento debido a su costo." [52] Sofosbuvir se cita como un ejemplo de cómo los medicamentos especializados presentan beneficios y desafíos. [52] [53] [54]
Sofosbuvir también es un excelente ejemplo tanto del beneficio como del desafío de los medicamentos especializados. Por un lado, este agente ofrece una tasa de respuesta de hasta el 95% como parte de un régimen de tratamiento sin interferón para la hepatitis C. En general, es más eficaz y mejor tolerado que los tratamientos alternativos. Desafortunadamente, el costo actual por pastilla (1.000 dólares) da como resultado un tratamiento de 84.000 dólares, lo que crea barreras a la terapia para muchos. Tanto los pacientes como los proveedores y los pagadores han expresado su indignación y el debate incluso ha llamado la atención del Congreso de los Estados Unidos. A pesar de estas preocupaciones, sofosbuvir se ha convertido rápidamente en uno de los más vendidos en los Estados Unidos... [53]
En febrero de 2015, Gilead anunció que, debido en parte a los descuentos negociados con los administradores de beneficios farmacéuticos y a los descuentos legalmente obligatorios para los pagadores gubernamentales, el precio promedio de descuento sobre la lista en 2014 fue del 22 %. La compañía estimó que el descuento medio en 2015 sería del 46%. [55] Según el Foro de Evaluación de Tecnología de California, un panel de expertos académicos en farmacoeconomía, representantes de organizaciones de atención administrada y defensores de las personas con hepatitis, un descuento del 46% elevaría el precio promedio del tratamiento a alrededor de $40,000, precio al que sofosbuvir Los regímenes de tratamiento basados en medicamentos representan un "alto valor" para las personas y los sistemas de salud. [56] [57] [58]
Debido al alto precio del sofosbuvir en los Estados Unidos, en 2017, algunos estados, como Luisiana, retenían el medicamento a los pacientes de Medicaid con hepatitis hasta que sus hígados sufrieran daños graves. [59] Esto pone a "los pacientes en mayor riesgo de sufrir complicaciones médicas" y contribuye a la "transmisión del virus de la hepatitis C". [60] En un artículo publicado en mayo de 2016 en Health Affairs , los autores propusieron la invocación de la ley federal de " uso de patentes gubernamentales " que permitiría al gobierno adquirir medicamentos "importantes protegidos por patentes" a precios más bajos, compensando al mismo tiempo "la patente". -holding de regalías razonables... para investigación y desarrollo." [60] En julio de 2017, la secretaria de salud de Luisiana, Rebekah Gee, quien describió a Luisiana como la "cuna de la crisis de salud pública" de Estados Unidos, estaba investigando el uso del "uso de patentes gubernamentales" como estrategia. [59]
A diferencia de otros países desarrollados occidentales comparables , sofosbuvir es mucho más asequible en Japón y Corea del Sur, con un costo para los pacientes de aproximadamente $300 y $2165 respectivamente por un tratamiento de 12 semanas, ya que cada gobierno cubre el 99% y el 70% del costo original respectivamente. [43] [44] [61]
En Alemania, las negociaciones entre Gilead y las aseguradoras sanitarias dieron como resultado un precio de 41.000 euros por 12 semanas de tratamiento. Este es el mismo precio negociado previamente con el sistema nacional de salud en Francia, excepto que en Francia se aplican descuentos y reembolsos adicionales dependiendo del volumen de ventas y el número de fracasos del tratamiento. [62]
En Suiza, el precio lo fija el gobierno cada tres años. El precio en 2016 era de 16.102,50 CHF (aproximadamente 1:1 por dólar estadounidense) por 24 pastillas de 400 mg. [63]
En 2020, el precio inicial por tratamiento de sofosbuvir fue de £ 35 443. [48] En 2013, se esperaba que el precio en el Reino Unido fuera de £ 35 000 por un curso de 12 semanas. [40] El NHS de Inglaterra estableció 22 redes operativas de prestación de servicios para implementar la prestación de servicios, que fue aprobado por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención en 2015, y propone financiar 10 000 cursos de tratamiento en 2016-2017. A cada uno se le dio una "tasa de ejecución" de cuántas personas se les permitía tratar, y esta fue la mayor inversión en tratamiento nuevo del NHS en 2016. [64]
Desde 2015, sofosbuvir está incluido en la lista de medicamentos esenciales en Croacia y su coste está totalmente cubierto por el Fondo de Seguro Médico de Croacia . Como resultado de las negociaciones con el fabricante, el Fondo sólo pagaría las terapias con resultados exitosos y el resto cubriría el fabricante. [sesenta y cinco]
En julio de 2014, Gilead Sciences presentó una patente para sofosbuvir en India. Si la contraloría general de patentes se lo hubiera otorgado, Gilead habría obtenido derechos exclusivos para producir y vender sofosbuvir en el país. Sin embargo, en enero de 2015, la Oficina de Patentes de la India rechazó la solicitud de Gilead. Los abogados de Gilead presentaron una demanda ante el Tribunal Superior de Delhi contra esta decisión. Esa decisión fue revocada en apelación en febrero de 2015. [66] [67] Mientras tanto, [ se necesita aclaración ] otorgó a las empresas indias licencias voluntarias (VL), que les permitieron fabricar y vender en unos pocos países seleccionados a un precio con descuento. . Este acuerdo también otorgó el 7% de las regalías a Gilead. Sin embargo, la lista de países abiertos a las empresas indias en virtud de este acuerdo excluyó a 73 millones de personas con hepatitis C. [68]
En 2014, Gilead anunció que buscaría acuerdos de licencia genérica con fabricantes para producir sofosbuvir en 91 países en desarrollo, que albergaban el 54% de la población mundial infectada por el VHC. Gilead también dijo que vendería una versión de marca del producto en la India por 300 dólares por tratamiento, aproximadamente el doble de la estimación de terceros del costo mínimo de fabricación alcanzable. [45] Había firmado licencias con fabricantes de genéricos en septiembre de 2015. [46] El líder de un grupo activista indio calificó esta medida de inadecuada, [46] pero nueve empresas lanzaron productos, lo que "desató una feroz guerra de marketing", según el informe de la India. Los tiempos económicos . [1]
En Egipto, que tenía la mayor incidencia de hepatitis C del mundo, Gilead ofreció sofosbuvir a un precio con descuento de 900 dólares al gobierno egipcio. El gobierno, a su vez, lo hizo gratuito para los pacientes. Más tarde, Gilead obtuvo la licencia de una versión genérica para que estuviera disponible en Egipto. [69]
El Índice de Acceso a Medicamentos clasificó a Gilead en primer lugar entre los 20 países farmacéuticos más grandes del mundo en la categoría de Precios, Fabricación y Distribución tanto en 2013 como en 2014, citando el "rendimiento líder en precios equitativos" de Gilead. [70] Por el contrario, Jennifer Cohn de Médicos Sin Fronteras y la organización Médicos del Mundo criticó el precio del sofosbuvir por reflejar la "codicia corporativa" e ignorar las necesidades de las personas en los países en desarrollo. [41] [42]
En Argelia , en 2011, unas 70.000 personas estaban infectadas con hepatitis C. [71] En agosto de 2015, Gilead había autorizado a sus socios en la India a vender sofosbuvir en Argelia. [72] [73] Antes de eso, había sido criticado por no hacer que el medicamento estuviera disponible en países de ingresos medios, incluida Argelia. [71] [72] [74]
El precio ha generado una considerable controversia. [41] [42] En 2017, el rango de costos por tratamiento varió entre aproximadamente $84 000 [75] y aproximadamente $50. [76]
En febrero de 2015, se informó [77] que Médicos del Mundo había presentado una objeción a la patente de Gilead [78] en la Oficina Europea de Patentes , alegando que la estructura del sofosbuvir se basa en moléculas ya conocidas. [79] En particular, Doctors of the World argumentó que la tecnología Protide que impulsa el sofosbuvir fue inventada previamente por el equipo de Chris McGuigan en la Universidad de Cardiff en el Reino Unido y que, por lo tanto, el fármaco Gilead no es inventivo. [80] [81] El grupo también presentó impugnaciones en otros países en desarrollo. [82] Estas impugnaciones no tuvieron éxito y el tribunal reconoció el paso innovador en el diseño y aplicación del profármaco al ejemplo específico de sofosbuvir. [ cita necesaria ]
Debido al alto costo del sofosbuvir en los EE. UU., a partir de 2016, un número cada vez mayor de estadounidenses con hepatitis C viajaban a la India para comprar el medicamento. De manera similar, un número cada vez mayor de chinos viajaba a la India para comprar sofosbuvir, cuya venta aún no había sido aprobada en China por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) del país. [83]
Las combinaciones de sofosbuvir con inhibidores de NS5A, como daclatasvir , ledipasvir o velpatasvir , han mostrado tasas de respuesta virológica sostenida de hasta el 100% en personas infectadas por el VHC. La mayoría de los estudios indican que la tasa de eficacia está entre el 94% y el 97%; mucho más alto que las opciones de tratamiento anteriores. [84] [85] [86] Hill y sus compañeros de trabajo demostraron que los tratamientos se podían realizar a costos muy bajos y presentaron datos sobre 1160 pacientes que usaron versiones genéricas de solfosbuvir, ledipasvir y daclatasvir de proveedores en India, Egipto, China y en otros países y reportaron más del 90% de éxito a un costo de alrededor de $50 por terapia. [76]
Sofosbuvir también se ha probado contra otros virus como el virus Zika [87] y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). [88]
