Raltegravir , vendido bajo la marca Isentress , es un medicamento antirretroviral utilizado, junto con otros medicamentos , para tratar el VIH/SIDA . [5] También se puede utilizar, como parte de la profilaxis posterior a la exposición , para prevenir la infección por VIH después de una posible exposición. [6] Se toma por vía oral. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para dormir, sensación de cansancio, náuseas , niveles altos de azúcar en sangre y dolores de cabeza . [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas , incluido el síndrome de Stevens-Johnson , degradación muscular y problemas hepáticos . [6] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [6] Raltegravir es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa del VIH que bloquea el funcionamiento de la integrasa del VIH , que es necesaria para la replicación viral . [6]
Raltegravir fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2007. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] También está disponible lamivudina/raltegravir , una combinación con lamivudina . [6]
Inicialmente, raltegravir fue aprobado sólo para su uso en personas cuya infección ha demostrado ser resistente a otros medicamentos HAART . [8] Sin embargo, en julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) otorgó una aprobación ampliada para raltegravir para su uso en todos los pacientes. [9] Al igual que con cualquier medicamento TARGA, es poco probable que raltegravir muestre durabilidad si se usa como monoterapia, debido a la naturaleza altamente mutagénica del VIH. [ cita médica necesaria ]
En diciembre de 2011, se aprobó su uso en niños mayores de dos años, que se toman en forma de píldora por vía oral dos veces al día con receta médica junto con otros dos medicamentos antirretrovirales para formar el cóctel (la mayoría de los regímenes de medicamentos contra el VIH para adultos y niños utilizan estos cócteles). . [ cita necesaria ] Raltegravir está disponible en forma masticable, pero debido a que las dos formulaciones de tabletas no son intercambiables, las píldoras masticables solo están aprobadas para su uso en niños de dos a 11 años. [ cita necesaria ] Los adolescentes mayores usarán la formulación para adultos. [10] [ verificación fallida ]
En un estudio del fármaco como parte de una terapia combinada, raltegravir exhibió una actividad antirretroviral potente y duradera similar a la de efavirenz a las 24 y 48 semanas, pero alcanzó niveles de ARN del VIH-1 por debajo de la detección a un ritmo más rápido. [ cita médica necesaria ] Después de 24 y 48 semanas de tratamiento, raltegravir no produjo un aumento de los niveles séricos de colesterol total , colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad ni triglicéridos . [11] [12]
En general, raltegravir fue bien tolerado cuando se usó en combinación con regímenes terapéuticos de base optimizados en pacientes con infección por VIH-1 previamente tratados en ensayos de hasta 48 semanas de duración. [13]
Como inhibidor de la integrasa , raltegravir se dirige a la integrasa , enzima común a los retrovirus que integra el material genético viral en los cromosomas humanos , un paso crítico en el modelo de infección por VIH. [ cita médica necesaria ] El fármaco se metaboliza mediante glucuronidación . [14]
Raltegravir se ha sintetizado de varias formas, que han sido revisadas. [15] [16]
En un método utilizado para su fabricación, se hace reaccionar 2-amino-2-metilpropanonitrilo con el cloruro de ácido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico usando N-metilmorfolina como base . El producto se trata con hidroxilamina acuosa para formar una amidoxima . El anillo central de pirimidona del fármaco se crea cuando la amidoxima reacciona con acetilendicarboxilato de dimetilo . La síntesis se completa mediante la conversión del éster metílico restante del intermedio en una amida con 4- fluorobencilamina , seguida de la metilación usando yoduro de trimetilsulfoxonio . El uso de ese reactivo asegura la quimioselectividad requerida para que se produzca la metilación en el átomo de nitrógeno de la pirimidona. [17]
Raltegravir fue el primer inhibidor de la integrasa que recibió aprobación en los Estados Unidos en octubre de 2007. [18] [8] [19] Fue desarrollado por Merck e informado por Summa et al. en la Revista de Química Medicinal. [20]
Raltegravir altera significativamente la dinámica y la descomposición del VIH y se están realizando más investigaciones en esta área. En los ensayos clínicos, los pacientes que tomaban raltegravir alcanzaron cargas virales inferiores a 50 copias por mililitro antes que aquellos que tomaban inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o inhibidores de la proteasa igualmente potentes . Esta diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la carga viral ha provocado que algunos investigadores del VIH comiencen a cuestionar paradigmas arraigados desde hace mucho tiempo sobre la dinámica y el deterioro del VIH. [21] Actualmente se están realizando investigaciones sobre la capacidad de raltegravir para afectar los reservorios virales latentes y posiblemente ayudar en la erradicación del VIH. [22]
Los resultados de la investigación se publicaron en el New England Journal of Medicine el 24 de julio de 2008. Los autores concluyeron que "raltegravir más la terapia de base optimizada proporcionó una mejor supresión viral que la terapia de base optimizada sola durante al menos 48 semanas". [23]
La investigación sobre las proteínas terminasas del citomegalovirus humano (HCMV) demostró que raltegravir puede bloquear la replicación viral de los herpesvirus . [24]
En enero de 2013, se inició un ensayo de fase II para evaluar el beneficio terapéutico de raltegravir en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). [25] El fármaco es activo contra los retrovirus endógenos humanos (HERV) y posiblemente contra el virus de Epstein-Barr , que se han sugerido en la patogénesis de la EM remitente-recurrente. [ cita necesaria ]
