Su pasión por la ciencia ficción y la fantasía le ha llevado a realizar cameos como artista invitado en Star Trek: Enterprise e interpretar a Johann Kraus en la película Hellboy II: The Golden Army de Guillermo del Toro al igual que en los créditos de apertura de Futurama: Into the Wild Green Yonder donde aparecía cantando.
Sus producciones animadas son conocidas por las parodias que se llevan a cabo de las referencias culturales del cine y la televisión.
En 2008 creó su propio canal de YouTube llamado Seth MacFarlane's Cavalcade of Cartoon Comedy.
Como cantante, es conocido por su notable voz a la hora de actuar en Broadway con sus propios espectáculos.
[11] A los nueve años, dibujó una tira cómica para el The Kent Good Times Dispatch titulado Walter Crouton.
[12] Como estudiante, quiso trabajar para The Walt Disney Company, pero cambió de opinión tras graduarse.
[15] En la RISD presentó como tesis doctoral un cortometraje animado titulado The Life of Larry.
[12] Su profesor entregó su creación a los estudios de Hanna-Barbera, donde más tarde sería contratado.
[27] En una entrevista concedida a TVShowsOnDVD.Com, MacFarlane dijo lo siguiente sobre la suerte que tuvo: Pese a haber sido una posible víctima del atentado, el 11-S se muestra en Padre de Familia como un chiste de humor negro recurrente, asimismo como las apariciones de Osama bin Laden en la serie, el autor intelectual del ataque.
[30] MacFarlane también creó y escribió un corto titulado Zoomates para el programa Oh Yeah!
[16] Recordando una anécdota en una entrevista concedida a The New York Times, declaró "Pasé unos seis meses sin dormir y sin tener vida, tan sólo me dedicaba a dibujar como loco en mi cocina y trabajando el piloto.
[32] Tras un acuerdo por 100 millones con la FOX, Padre de familia y American Dad quedaron atadas hasta 2012.
[35] La labor de MacFarlane para dar vida a la serie ha estado influida por Jackie Gleason y las obras de Woody Allen entre otros ejemplos más como Los Simpson y All in the Family.
[44] Declaró tener alguna idea para la trama, "algo que no verías en la serie, lo cual (para él) es la única razón para rodar una película."
[51][52] Al igual que en el apartado anterior, MacFarlane describe la serie con ciertas similitudes con All in the Family.
[59] Sin embargo, en Family Guy Live in Montreal, Seth declaró: "es como si pudiera haber una vida futura para The Winner".
[68] En 2012 debutó como director en la pantalla grande con la película Ted, además de ser su guionista y productor.
Esta se llamará Cosmos: A Spacetime Odyssey y contará con el astrofísico estadounidense Neil deGrasse Tyson como presentador.
[71] Tras firmar un contrato con el sello discográfico Universal Republic Records publicó su primer álbum musical titulado Music Is Better Than Words,[72] debido a su aprendizaje musical e interés por el Great American Songbook y las orquestas de los años 50.
En 2002 hizo un cameo en el episodio Lorelai's Graduation Day de la serie Las Chicas Gilmore.
[16] Cuatro años después sería artista invitado en el episodio Hillary's Date, de la serie La Guerra en Casa.
En I Wash My Hands of You, de la misma serie, apareció como un personaje anónimo que queda en secreto con Hillary, una adolescente.
[15][74] También ha sido el Alférez Rivers en Star Trek: Enterprise en los episodios The Forgotten y Affliction.
[77] MacFarlane también ha aparecido en noticiarios y shows de madrugada como Jimmy Kimmel Live!
MacFarlane introdujo esa parte del programa diciendo con la voz de Stewie: «¡Oh, espera, Bill!
Puso su voz a Wayne "The Main Brain" McClain de Aqua Teen Hunger Force.
[89][90][91] En la gala se interpretaron tres canciones de Alta sociedad, Cantando bajo la lluvia y That's Entertainment!.
"[23] Señaló también que sus padres le educaron para ser una persona con razonamiento, en referencia a los derechos de dicho colectivo.
", "Soy increíblemente sensible sobre mi apoyo a la comunidad LGBT y ellos deben afrontar los problemas sociales por su actual condición".
[100] También se preguntó, "Por qué Fulanito el Cutre del puñetero Estado de Georgia puede casarse legalmente con una mujer a la que ha dejado embarazada (por falta de precaución) y luego golpearla, y sin embargo estos dos tios de profesión escritores, inteligentes y sofisticados que llevan 20 años juntos no pueden casarse?".