Su primer reconocimiento como artista de entretenimiento llegó en el Broadway, cuando apareció en Follow the Girls.

En la década de 1940, se vio a Gleason en películas tales como aquella con la leyenda del swing Glenn Miller y su orquesta.

Pero Gleason, a quien Orson Welles en cierta ocasión denominó "El Grande" no causó una fuerte impresión en Hollywood en un principio.

Al mismo tiempo desarrolló con cierto éxito una actuación en un club nocturno y que incluía tanto comedia como música.

Sus colegas de Lindy's le veían gastar dinero tan rápidamente como absorbía el alcohol".

Metz también mencionó la leyenda de que Gleason contrató una noche una orquesta entera sólo para hacerle compañía.

Estructuró el espectáculo con números de baile fugaces, desarrolló personajes que refinaría a lo largo de la década, y llegó a tener tanta relevancia que la CBS le tentó hasta ganarlo para su cadena en 1952.

Entonces, acompañado por "una pequeña música viajera", se dirigía hacia los bastidores, aplaudiendo con las manos al revés y gritando "And awa-a-aay we go!"

Esos son los así llamados treinta y nueve episodios clásicos, aunque se convirtieron en clásicos sólo años después de ser emitidos ya que el programa no obtuvo buenas cifras de audiencia.

Pero fueron filmados con un nuevo proceso DuMont, la Electronicam, que permitía almacenar la televisión en vivo en cintas de gran calidad.

Gleason tuvo un lado dramático que el patetismo cómico de Poor Soul a menudo dejaba entrever.

Se ganó elogios por interpretaciones en The laugh maker en los Studio Uno de la CBS.

Aunque la película en sí fue muy criticada, las actuaciones de Gleason y Pryor fueron elogiadas.

Cuando su contrato con la CBS terminó, Gleason firmó con la NBC, pero muchos proyectos no se realizaron hasta que hizo varios programas especiales de "Los honeymooners" para la ABC.

Esa vez reunió al elenco original de los 39 episodios clásicos de 1955-56 (Los 39 clásicos), después del homenaje televisivo (american roast) que les hiciera Dean Martin a Gleason y Audrey Meadows.

Gleason y Art Carney también hicieron una película para la televisión, Izzy and Moe, que la CBS difundió en 1985.

En 2005, una adaptación para largometraje apareció en los cines, con un twist-a fundamentalmente por un reparto Afroamericano, encabezado por Cedric the Entertainer.

(Hubo información hace pocos años acerca de que el co-protagonista de Roseanne, John Goodman le gustaría interpretar el rol en la película The Honeymooners interpretando a Ralph, pero esos planes jamás se materializaron).

Al igual que Nebel, Gleason generalmente se mostraba como un escéptico curioso, según el respetado investigador de OVNI Jerome Clark.