A los 22 años, participó por primera vez en televisión con un papel especial en la telenovela médica de BBC One Doctors en 2009.

Además, tuvo un papel como G'iah en la miniserie del Universo cinematográfico de Marvel Invasión secreta (2023).

Participó en la iniciativa Time's Up, enfocada en denunciar el acoso y la discriminación de género en el ámbito laboral.

Antes de inscribirse en el Drama Centre London, donde se graduó en 2009, trabajó y realizó varios viajes, experiencias que enriquecieron su «profesionalismo en la actuación», según Clarke.

[17]​[18]​ Clarke inició su carrera actoral con producciones teatrales durante su etapa escolar, donde actuó en Noche de reyes y West Side Story.

[19]​ Tras un año sabático, ingresó en el Drama Centre London y participó en la obra Sense,[1]​ una coproducción de la compañía teatral Company of Angels.

[21]​ Se graduó en 2009 y alternó diversos empleos fuera del ámbito artístico mientras buscaba oportunidades en la actuación.

[28]​Inicialmente, la actriz Tamzin Merchant había obtenido el papel;[29]​ Clarke lo asumió tras la regrabación del episodio piloto a principios de ese año.

[33]​ Matthew Gilbert, de The Boston Globe, destacó cómo cautivaba al público incluso con las limitaciones emocionales del personaje, marcado por una férrea determinación.

[42]​ También hizo una aparición especial durante el monólogo del actor Kit Harington en Saturday Night Live en abril de 2019.

[43]​ Ese mismo año, en una entrevista con la cadena NPR, declaró: «Si me encasillan como la madre de dragones, podría ser peor.

[55]​ En ese mismo año, interpretó a Sarah Connor en Terminator Génesis, junto con Arnold Schwarzenegger, Jai Courtney y Jason Clarke.

[58]​ En 2016, protagonizó Me Before You junto con Sam Claflin, adaptación del éxito literario homónimo dirigida por Thea Sharrock.

[61]​[62]​ Ese mismo año, encabezó el suspenso psicológico Voice from the Stone, estrenado en abril de 2017 con un lanzamiento limitado.

[66]​[67]​ Aunque fue la segunda película menos taquillera de la saga Star Wars,[68]​ recibió críticas mayormente favorables y su actuación se destacó.

Para la película, escrita por Emma Thompson y dirigida por Paul Feig,[76]​ Clarke se inspiró en el personaje de Will Ferrell en Elf.

[88]​[89]​ En 2022, Clarke dio voz a un personaje principal en la película animada The Amazing Maurice,[90]​ basada en la novela El asombroso Mauricio y sus roedores sabios, de Terry Pratchett.

[98]​ Un año después, confirmó su rol como la autora irlandesa Constance Lloyd en An Ideal Wife, dirigida por Sophie Hyde.

En septiembre de 2011, se unió como embajadora célebre al SMA UK Trust,[104]​ que financia investigaciones sobre la atrofia muscular espinal.

[109]​ Clarke apoyó la iniciativa Time's Up, que denuncia el acoso y la discriminación de género en el ámbito laboral.

[115]​ En 2020, la Fundación Americana del Cerebro la distinguió con el premio «Liderazgo público en neurología» por su labor en la concienciación sobre la neurorrehabilitación.

[124]​ Organizó también una serie de recitales de poesía en Instagram, inspirados en la colección The Poetry Pharmacy: Tried-and-True Prescriptions for the Heart, Mind and Soul, en los que otros artistas colaboraron y dedicaron cada entrega a una causa benéfica específica.

Los ingresos se destinaron a un fondo de ayuda para trabajadores del teatro afectados económicamente por la pandemia.

[16]​ Durante un tiempo, también tuvo una casa en Venice Beach, Los Ángeles, que compró en 2016 y vendió en diciembre de 2020.

[132]​ La actriz recordó: «Mi padre siempre me decía: “Nunca confíes en alguien cuya televisión sea más grande que su estantería de libros”».

[133]​ En un ensayo para The New Yorker en 2019, reveló que en febrero de 2011 sufrió una hemorragia subaracnoidea causada por un aneurisma roto.

Fue nominada a cuatro Primetime Emmy, incluyendo el de «Mejor actriz principal en una serie dramática» en 2019, por su papel en Game of Thrones.

[171]​ En 2019, ganó un Premio Shorty por un video que promovía su organización benéfica SameYou y el Royal College of Nursing.