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Metronidazol

El metronidazol , que se vende bajo la marca Flagyl, entre otras, es un antibiótico y un medicamento antiprotozoario . [10] Se utiliza solo o con otros antibióticos para tratar la enfermedad inflamatoria pélvica , la endocarditis y la vaginosis bacteriana . [10] Es eficaz para la dracunculosis , la giardiasis , la tricomoniasis y la amebiasis . [10] Es una opción para un primer episodio de colitis leve a moderada por Clostridioides difficile si no se dispone de vancomicina o fidaxomicina . [10] [11] El metronidazol está disponible por vía oral (por la boca), como crema o gel y por infusión intravenosa lenta (inyección en una vena). [10] [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , un sabor metálico , pérdida de apetito y dolores de cabeza. [10] Ocasionalmente pueden ocurrir convulsiones o alergias al medicamento. [10] Algunos afirman que el metronidazol no debe usarse al comienzo del embarazo , mientras que otros afirman que las dosis para la tricomoniasis son seguras. [1] [ palabras ambiguas ] El metronidazol generalmente se considera compatible con la lactancia materna . [1] [12]

El metronidazol comenzó a utilizarse comercialmente en 1960 en Francia. [13] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14] Está disponible en la mayoría de las áreas del mundo. [15] En 2022, fue el 133.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [16] [17]

Usos médicos

Un tubo de crema de metronidazol

El metronidazol tiene actividad contra algunos protozoos y la mayoría de las bacterias anaeróbicas (tanto las clases Gram-negativas como las Gram-positivas ), pero no contra las bacterias aeróbicas . [18] [19]

El metronidazol se utiliza principalmente para tratar: vaginosis bacteriana , enfermedad inflamatoria pélvica (junto con otros antibacterianos como ceftriaxona ), colitis pseudomembranosa , neumonía por aspiración , rosácea (tópica), heridas fungosas (tópicas), infecciones intraabdominales, absceso pulmonar , enfermedad periodontal , amebiasis , infecciones orales, giardiasis , tricomoniasis e infecciones causadas por organismos anaeróbicos susceptibles como Bacteroides , Fusobacterium , Clostridium , Peptostreptococcus y especies de Prevotella . [20] También se utiliza a menudo para erradicar Helicobacter pylori junto con otros medicamentos y para prevenir infecciones en personas que se recuperan de una cirugía. [20]

El metronidazol es amargo, por lo que la suspensión líquida contiene benzoato de metronidazol. Esto puede requerir hidrólisis en el tracto gastrointestinal y algunas fuentes especulan que puede no ser adecuado para personas con diarrea o con sondas de alimentación en el duodeno o el yeyuno. [21] [22]

Vaginosis bacteriana

Los fármacos de elección para el tratamiento de la vaginosis bacteriana incluyen metronidazol y clindamicina . [23]

Una opción de tratamiento eficaz para la vaginitis infecciosa mixta es una combinación de clotrimazol y metronidazol. [24]

Tricomoniasis

Los fármacos 5-nitroimidazol (metronidazol y tinidazol ) son la base del tratamiento de la infección por Trichomonas vaginalis . Se recomienda el tratamiento tanto del paciente infectado como de su pareja sexual, incluso si es asintomático. Otra opción es un tratamiento distinto a los fármacos 5-nitroimidazol, pero las tasas de curación son mucho más bajas. [25]

Giardiasis

El metronidazol oral es una opción de tratamiento para la giardiasis , sin embargo, la creciente incidencia de resistencia al nitroimidazol está llevando a un mayor uso de otras clases de compuestos. [26]

Dracúnculo

En el caso de Dracunculus medinensis (gusano de Guinea), el metronidazol simplemente facilita la extracción del gusano en lugar de matarlo. [10]

C. difficilecolitis

La terapia antibiótica inicial para la colitis por infección por Clostridioides difficile menos grave ( colitis pseudomembranosa ) consiste en metronidazol, vancomicina o fidaxomicina por vía oral. [11] En 2017, la IDSA recomendó en general vancomicina y fidaxomicina en lugar de metronidazol. [11] Se ha demostrado que la vancomicina por vía oral es más eficaz en el tratamiento de personas con colitis grave por C. difficile . [27]

E. histolytica

La amebiasis invasiva por Entamoeba histolytica se trata con metronidazol para su erradicación, en combinación con diloxanida para prevenir la recurrencia. [28] Aunque generalmente es un tratamiento estándar, se asocia con algunos efectos secundarios. [29]

Nacimientos prematuros

El metronidazol también se ha utilizado en mujeres para prevenir el parto prematuro asociado con vaginosis bacteriana, entre otros factores de riesgo, incluida la presencia de fibronectina fetal cervicovaginal (fFN). El metronidazol fue ineficaz para prevenir el parto prematuro en mujeres embarazadas de alto riesgo (seleccionadas por la historia clínica y una prueba de fFN positiva) y, por el contrario, se encontró que la incidencia de parto prematuro era mayor en mujeres tratadas con metronidazol. [30]

Radiosensibilizador hipóxico

Además de sus propiedades antibióticas, también se intentó utilizar un posible efecto sensibilizador de la radiación del metronidazol en el contexto de la radioterapia contra tumores hipóxicos . [31] Sin embargo, los efectos secundarios neurotóxicos que ocurren en las dosis requeridas han impedido el uso generalizado del metronidazol como agente adyuvante en la radioterapia. [32] Sin embargo, otros nitroimidazoles derivados del metronidazol, como el nimorazol con afinidad electrónica reducida, mostraron efectos secundarios neuronales menos graves y se han abierto camino en la práctica radioonológica para tumores de cabeza y cuello en algunos países. [33]

Dermatitis perioral

Canadian Family Physician ha recomendado el metronidazol tópico como tratamiento de tercera línea para la dermatitis perioral, ya sea junto con o sin tetraciclina oral o eritromicina oral como tratamiento de primera y segunda línea respectivamente. [34]

Efectos adversos

Las reacciones adversas comunes a medicamentos (≥1% de los tratados con el medicamento) asociadas con la terapia sistémica con metronidazol incluyen: náuseas , diarrea , pérdida de peso, dolor abdominal, vómitos, dolor de cabeza, mareos y sabor metálico en la boca. La administración intravenosa se asocia comúnmente con tromboflebitis . Los efectos adversos poco frecuentes incluyen: reacciones de hipersensibilidad (sarpullido, picazón, sofocos, fiebre), dolor de cabeza, mareos, vómitos , glositis , estomatitis , orina oscura y parestesia . [20] Las dosis altas y el tratamiento sistémico a largo plazo con metronidazol se asocian con el desarrollo de leucopenia , neutropenia , mayor riesgo de neuropatía periférica y toxicidad del sistema nervioso central . [20] Las reacciones adversas comunes a medicamentos asociadas con la terapia tópica con metronidazol incluyen enrojecimiento local, sequedad e irritación de la piel; y lagrimeo (si se aplica cerca de los ojos). [20] [35] El metronidazol se ha asociado con cáncer en estudios con animales. [36] [ verificación fallida ] En casos raros, también puede causar pérdida temporal de audición que revierte después de suspender el tratamiento. [37] [38]

Algunas evidencias de estudios en ratas indican la posibilidad de que pueda contribuir al síndrome serotoninérgico , aunque hasta la fecha no se han publicado informes de casos que documenten esto. [39] [40]

Mutagénesis y carcinogénesis

En 2016, el Programa Nacional de Toxicología (NTP) de EE. UU. incluyó al metronidazol como un carcinógeno humano que se anticipa razonablemente . [41] Aunque se han cuestionado algunos de los métodos de prueba, se ha demostrado que la exposición oral causa cáncer en animales de experimentación y también ha demostrado algunos efectos mutagénicos en cultivos bacterianos. [41] [42] La relación entre la exposición al metronidazol y el cáncer humano no está clara. [41] [43] Un estudio [44] encontró un exceso de cáncer de pulmón entre las mujeres (incluso después de ajustar el tabaquismo), mientras que otros estudios [45] [46] [47] no encontraron un mayor riesgo o un riesgo estadísticamente insignificante . [41] [48] El metronidazol está catalogado como un posible carcinógeno según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS ). [49] Un estudio en personas con enfermedad de Crohn también encontró anomalías cromosómicas en los linfocitos circulantes en personas tratadas con metronidazol. [42]

Síndrome de Stevens-Johnson

El metronidazol solo rara vez causa el síndrome de Stevens-Johnson , pero se informa que ocurre en tasas altas cuando se combina con mebendazol . [50]

Neurotoxicidad

Varios estudios en humanos [51] y animales han registrado la neurotoxicidad del metronidazol. Un posible mecanismo de esta toxicidad es que el metronidazol puede causar interferencia con la neurotransmisión monoaminérgica central postsináptica y la inmunomodulación. [52] Otras investigaciones sugieren el papel de las isoformas del óxido nítrico y las citocinas inflamatorias . [53]

Interacciones farmacológicas

Alcohol

Se ha sospechado en informes de casos que el consumo de alcohol mientras se toma metronidazol causa una reacción similar al disulfiram con efectos que pueden incluir náuseas , vómitos , enrojecimiento de la piel, taquicardia y dificultad para respirar . [54] A menudo se aconseja a las personas que no beban alcohol durante la terapia sistémica con metronidazol y durante al menos 48 horas después de completar el tratamiento. [20] Sin embargo, algunos estudios ponen en duda el mecanismo de interacción del alcohol y el metronidazol, [55] [56] [57] y se sugiere una posible reacción tóxica central de serotonina para la intolerancia al alcohol. [39] También se cree generalmente que el metronidazol inhibe el metabolismo hepático del propilenglicol (que se encuentra en algunos alimentos, medicamentos y en muchos líquidos para cigarrillos electrónicos ), por lo que el propilenglicol puede tener efectos de interacción similares con el metronidazol. [ cita médica necesaria ]

Otras interacciones farmacológicas

El metronidazol es un inhibidor moderado del CYP2C9 , una enzima de la familia del citocromo P450 . Por lo tanto, el metronidazol puede interactuar con medicamentos metabolizados por esta enzima. [58] [59] [60] Algunos ejemplos de estos medicamentos son la lomitapida , la warfarina , etc. [7]

Farmacología

Mecanismo de acción

El metronidazol pertenece a la clase de los nitroimidazoles . Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos mediante la formación de radicales nitrosos , que alteran el ADN de las células microbianas. [7] [61] Esta función solo se produce cuando el metronidazol se reduce parcialmente y, dado que esta reducción suele producirse solo en bacterias anaeróbicas y protozoos, tiene un efecto relativamente pequeño sobre las células humanas o las bacterias aeróbicas . [62]

Farmacocinética

Hidroximetronidazol , el principal metabolito

El metronidazol oral tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 80% a través del intestino y las concentraciones plasmáticas máximas se producen después de una a dos horas. Los alimentos pueden ralentizar la absorción, pero no la disminuyen. De la sustancia circulante, aproximadamente el 20% se une a las proteínas plasmáticas . Penetra bien en los tejidos, el líquido cefalorraquídeo , el líquido amniótico y la leche materna, así como en las cavidades de los abscesos . [61]

Alrededor del 60% del metronidazol se metaboliza por oxidación al metabolito principal hidroximetronidazol y un derivado del ácido carboxílico , y por glucuronidación . Los metabolitos muestran actividad antibiótica y antiprotozoaria in vitro . [61] El metronidazol y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal (77%) y en menor medida por vía fecal (14%). [7] [8] La vida media biológica del metronidazol en adultos sanos es de ocho horas, en lactantes durante los dos primeros meses de vida de aproximadamente 23 horas, y en bebés prematuros de hasta 100 horas. [61]

La actividad biológica del hidroximetronidazol es del 30% al 65%, y la vida media de eliminación es más larga que la del compuesto original. [63] La vida media sérica del hidroximetronidazol después del supositorio fue de 10 horas, 19 horas después de la infusión intravenosa y 11 horas después de una tableta. [64]

Resistencia bacteriana

Es posible que las bacterias hayan desarrollado una resistencia inesperadamente mayor al metronidazol. [65] [66] [67] [ aclaración necesaria ]

Historia

El fármaco fue desarrollado inicialmente por Rhône-Poulenc en la década de 1950 [68] y licenciado a GD Searle . [69] Searle fue adquirido por Pfizer en 2003. [70] La patente original expiró en 1982, pero posteriormente se produjo una reformulación permanente . [71]

Nombre de marca

En la India, se vende bajo la marca Metrogyl y Flagyl. [72] En Bangladesh, está disponible como Amodis, Amotrex, Dirozyl, Filmet, Flagyl, Flamyd, Metra, Metrodol, Metryl, etc. [73] En Pakistán, se vende bajo la marca Flagyl y Metrozine. [ cita requerida ] En los Estados Unidos se vende bajo la marca Noritate. [74]

Síntesis

El 2-metilimidazol ( 1 ) se puede preparar mediante la síntesis de imidazol de Debus-Radziszewski , o a partir de etilendiamina y ácido acético , seguido de un tratamiento con cal y luego níquel Raney . El 2-metilimidazol se nitra para dar 2-metil-4(5)-nitroimidazol ( 2 ), que a su vez se alquila con óxido de etileno o 2-cloroetanol para dar metronidazol ( 3 ): [75] [76] [77]

Investigación

El metronidazol se investiga por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Los estudios han demostrado que el metronidazol puede disminuir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico por células inmunes activadas, como macrófagos y neutrófilos . Se cree que las propiedades inmunomoduladoras del metronidazol están relacionadas con su capacidad para disminuir la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un factor de transcripción que regula la expresión de citocinas proinflamatorias , incluidas las quimiocinas y las moléculas de adhesión . Las citocinas son pequeñas proteínas que secretan las células inmunes y desempeñan un papel clave en la respuesta inmune. [78] Las quimiocinas son un tipo de citocinas que actúan como quimioatrayentes, lo que significa que atraen y guían a las células inmunes a sitios específicos en el cuerpo donde se necesitan. [79] Las moléculas de adhesión celular desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria al facilitar la interacción entre las células inmunitarias y otras células del cuerpo, como las células endoteliales, que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos. [80] Al inhibir la activación de NF-κB, el metronidazol puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias, como TNF-alfa , IL-6 e IL-1β . [81]

El metronidazol se ha estudiado en varios trastornos inmunológicos, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal , la periodontitis y la rosácea . En estas condiciones, se ha sospechado que el metronidazol tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que podrían ser beneficiosos en el tratamiento de estas condiciones. [82] A pesar del éxito en el tratamiento de la rosácea con metronidazol, [83] [84] [85] [86] [87] el mecanismo exacto de por qué el metronidazol en la rosácea es eficiente no se conoce con precisión, es decir, qué propiedades del metronidazol ayudan a tratar la rosácea: antibacterianas o inmunomoduladoras o ambas, o está involucrado otro mecanismo. [88] [89] Se cree que el aumento de la producción de ROS en la rosácea contribuye al proceso inflamatorio y al daño de la piel, por lo que la capacidad del metronidazol para disminuir las ROS puede explicar el mecanismo de acción en esta enfermedad, pero esto sigue siendo especulación. [90] [91]

El metronidazol también se investiga como un posible agente antiinflamatorio en el tratamiento de la periodontitis . [92]

Uso veterinario

El metronidazol se utiliza para tratar infecciones de Giardia en perros, gatos y otros animales de compañía, pero no elimina de forma fiable la infección por este organismo y está siendo sustituido por el fenbendazol para este fin en perros y gatos. [93] También se utiliza para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, infecciones gastrointestinales, enfermedad periodontal e infecciones sistémicas en gatos y perros. [94] [95] Otro uso común es el tratamiento de infecciones clostridiales sistémicas y/o gastrointestinales en caballos. El metronidazol se utiliza en la acuariofilia para tratar peces ornamentales y como tratamiento de amplio espectro para infecciones bacterianas y protozoarias en reptiles y anfibios. En general, la comunidad veterinaria puede utilizar metronidazol para cualquier infección anaeróbica potencialmente susceptible. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sugiere que solo se utilice cuando sea necesario porque se ha demostrado que es cancerígeno en ratones y ratas, así como para prevenir la resistencia a los antimicrobianos. [96] [97]

La dosis adecuada de metronidazol varía según la especie animal, la enfermedad a tratar y la formulación específica del producto. [98]

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