Las moléculas de adhesión celular ( CAM ) son un subconjunto de proteínas de la superficie celular [1] que participan en la unión de células con otras células o con la matriz extracelular (MEC), en un proceso llamado adhesión celular. [2] En esencia, las CAM ayudan a que las células se adhieran entre sí y a su entorno. Las CAM son componentes cruciales para mantener la estructura y función del tejido. En los animales completamente desarrollados, estas moléculas desempeñan un papel integral a la hora de generar fuerza y movimiento y, en consecuencia, garantizar que los órganos puedan ejecutar sus funciones con normalidad. [3] Además de servir como "pegamento molecular", las CAM desempeñan funciones importantes en los mecanismos celulares de crecimiento, inhibición de contacto y apoptosis. La expresión aberrante de CAM puede provocar una amplia gama de patologías, desde congelación hasta cáncer. [4]
Las CAM suelen ser receptores transmembrana de paso único [5] y se componen de tres dominios conservados: un dominio intracelular que interactúa con el citoesqueleto , un dominio transmembrana y un dominio extracelular. Estas proteínas pueden interactuar de varias maneras diferentes. [6] El primer método es mediante unión homófila , donde las CAM se unen con las mismas CAM. También son capaces de realizar unión heterófila , lo que significa que una CAM en una célula se unirá con diferentes CAM en otra célula.
Hay cuatro superfamilias o grupos principales de CAM: la superfamilia de inmunoglobulinas de moléculas de adhesión celular ( IgCAM ), cadherinas , integrinas y la superfamilia de proteínas de dominios similares a lectinas de tipo C ( CTLD ). Los proteoglicanos también se consideran una clase de CAM.
Un sistema de clasificación implica la distinción entre CAM independientes de calcio y CAM dependientes de calcio. [7] Las CAM de la superfamilia Ig no dependen del Ca 2+, mientras que las integrinas, cadherinas y selectinas dependen del Ca 2+ . Además, las integrinas participan en interacciones célula-matriz, mientras que otras familias de CAM participan en interacciones célula-célula. [8]
Las CAM de la superfamilia de inmunoglobulinas (CAM de IgSF) se consideran la superfamilia de CAM más diversa. Esta familia se caracteriza por sus dominios extracelulares que contienen dominios similares a Ig. A los dominios de Ig les siguen luego repeticiones del dominio de fibronectina tipo III y los IgSF se anclan a la membrana mediante un resto GPI. Esta familia participa en la unión tanto homofílica como heterófila y tiene la capacidad de unirse a integrinas o diferentes CAM de IgSF. [ cita necesaria ]
Las integrinas , una de las principales clases de receptores dentro de la MEC, [9] median las interacciones entre células y MEC con colágeno , fibrinógeno , fibronectina y vitronectina . [10] Las integrinas proporcionan vínculos esenciales entre el entorno extracelular y las vías de señalización intracelular, que pueden desempeñar funciones en comportamientos celulares como la apoptosis , la diferenciación , la supervivencia y la transcripción . [11]
Las integrinas son heterodiméricas , ya que constan de una subunidad alfa y beta. [12] Actualmente hay 18 subunidades alfa y 8 subunidades beta, que se combinan para formar 24 combinaciones diferentes de integrinas. [10] Dentro de cada una de las subunidades alfa y beta hay un dominio extracelular grande, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático corto. [13] El dominio extracelular es donde el ligando se une mediante el uso de cationes divalentes . Las integrinas contienen múltiples sitios de unión de cationes divalentes en el dominio extracelular [14] ). Los sitios de unión del catión de integrina pueden estar ocupados por iones Ca2+ o Mn2+. Los cationes son necesarios pero no suficientes para que las integrinas se conviertan de la conformación doblada inactiva a la conformación extendida activa. Se requiere tanto la presencia de cationes unidos a los múltiples sitios de unión de cationes, como la asociación física directa con los ligandos de la ECM para que las integrinas alcancen la estructura extendida y la activación concomitante. [15] Por lo tanto, el aumento de iones Ca2+ extracelulares puede servir para preparar el heterodímero de integrina. Se ha demostrado que la liberación de Ca2+ intracelular es importante para la activación de adentro hacia afuera de las integrinas. [16] Sin embargo, la unión de Ca2+ extracelular puede ejercer diferentes efectos dependiendo del tipo de integrina y la concentración del catión. [17] Las integrinas regulan su actividad dentro del cuerpo cambiando su conformación. La mayoría existe en reposo en un estado de baja afinidad , que puede alterarse a alta afinidad mediante un agonista externo que provoca un cambio conformacional dentro de la integrina, aumentando su afinidad. [11]
Un ejemplo de ello es la agregación de plaquetas ; [11] Los agonistas como la trombina o el colágeno activan la integrina en su estado de alta afinidad, lo que provoca una mayor unión del fibrinógeno , lo que provoca la agregación plaquetaria.
Las cadherinas son Ca homofílicas.2+
glicoproteínas dependientes . [18] Las cadherinas clásicas ( E- , N- y P- ) se concentran en las uniones celulares intermedias , que se unen a la red de filamentos de actina a través de proteínas de enlace específicas llamadas cateninas . [18]
Las cadherinas son notables en el desarrollo embrionario. Por ejemplo, las cadherinas son cruciales en la gastrulación para la formación del mesodermo , endodermo y ectodermo . Las cadherinas también contribuyen significativamente al desarrollo del sistema nervioso. La distinta localización temporal y espacial de las cadherinas implica a estas moléculas como actores importantes en el proceso de estabilización sináptica . Cada cadherina exhibe un patrón único de distribución tisular que está cuidadosamente controlado por el calcio. La diversa familia de cadherinas incluye epiteliales (cadherinas E), placentarias (cadherinas P), neurales (cadherinas N), retinianas ( cadherinas R ), cerebrales (cadherinas B y cadherinas T) y musculares (cadherinas M). cadherinas). [18] Muchos tipos de células expresan combinaciones de tipos de cadherina.
El dominio extracelular tiene repeticiones importantes llamadas dominios de cadherina extracelular (ECD). Secuencias involucradas en Ca2+
la unión entre los ECD es necesaria para la adhesión celular . El dominio citoplasmático tiene regiones específicas donde se unen las proteínas catenina. [19]
Las selectinas son una familia de CAM heterófilas que dependen de carbohidratos fucosilados , por ejemplo, mucinas para su unión. Los tres miembros de la familia son selectina E ( endotelial ), selectina L ( leucocitos ) y selectina P ( plaquetas ). El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando 1 de la glicoproteína P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos. Las selectinas han sido implicadas en varias funciones, pero son especialmente importantes en el sistema inmunológico al ayudar a la localización y el tráfico de los glóbulos blancos. [20]
La variedad de CAM conduce a una funcionalidad diversa de estas proteínas en el entorno biológico. Uno de los CAMS que son particularmente importantes en la localización de los linfocitos es la dirección . [21] La localización de los linfocitos es un proceso clave que ocurre en un sistema inmunológico fuerte. Controla el proceso de circulación de linfocitos que se adhieren a regiones y órganos particulares del cuerpo. [22] El proceso está altamente regulado por moléculas de adhesión celular, en particular, la direccionina también conocida como MADCAM1. Este antígeno es conocido por su papel en la adhesión tisular específica de los linfocitos a las vénulas del endotelio alto. [23] A través de estas interacciones, desempeñan un papel crucial en la orquestación de los linfocitos circulantes.
La función de la CAM en la metástasis, la inflamación y la trombosis del cáncer la convierte en un objetivo terapéutico viable que se está considerando actualmente. Por ejemplo, bloquean la capacidad de las células cancerosas metastásicas de extravasarse y reubicarse en sitios secundarios. Esto se ha demostrado con éxito en el melanoma metastásico que se localiza en los pulmones. En ratones, cuando se utilizaron como tratamiento anticuerpos dirigidos contra las CAM en el endotelio pulmonar, se produjo una reducción significativa en el número de sitios metastásicos. [24]
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