Las quimiocinas (del griego antiguo χῠμείᾱ (khumeíā) 'alquimia' y κῑ́νησῐς (kī́nēsis) 'movimiento'), o citocinas quimiotácticas, son una familia de pequeñas citocinas o proteínas de señalización secretadas por células que inducen el movimiento direccional de los leucocitos, así como otros tipos de células, incluidas las células endoteliales y epiteliales. [1] [2] Además de desempeñar un papel importante en la activación de las respuestas inmunes del huésped, las quimiocinas son importantes para los procesos biológicos, incluida la morfogénesis y la cicatrización de heridas, así como en la patogénesis de enfermedades como el cáncer. [1] [3]
Las proteínas citocinas se clasifican como quimiocinas según su comportamiento y sus características estructurales. Además de ser conocidas por mediar la quimiotaxis, las quimiocinas tienen una masa aproximada de 8 a 10 kilodaltons y cuatro residuos de cisteína en lugares conservados que son clave para formar su forma tridimensional.
Estas proteínas se han conocido históricamente bajo otros nombres, incluyendo la familia SIS de citocinas , la familia SIG de citocinas , la familia SCY de citocinas , la superfamilia del factor plaquetario-4 o intercrinas . Algunas quimiocinas se consideran proinflamatorias y pueden inducirse durante una respuesta inmunitaria para reclutar células del sistema inmunitario a un sitio de infección , mientras que otras se consideran homeostáticas y están involucradas en el control de la migración de células durante los procesos normales de mantenimiento o desarrollo de tejidos . Las quimiocinas se encuentran en todos los vertebrados , algunos virus y algunas bacterias , pero no se ha encontrado ninguna en otros invertebrados .
Las quimiocinas se han clasificado en cuatro subfamilias principales: CXC, CC, CX3C y C. Todas estas proteínas ejercen sus efectos biológicos al interactuar con receptores transmembrana ligados a la proteína G llamados receptores de quimiocinas , que se encuentran selectivamente en las superficies de sus células objetivo. [4]
La función principal de las quimiocinas es actuar como quimioatrayentes para guiar la migración de las células. Las células que son atraídas por las quimiocinas siguen una señal de aumento de la concentración de quimiocinas hacia la fuente de la quimiocina. Algunas quimiocinas controlan las células del sistema inmunitario durante los procesos de vigilancia inmunitaria, como dirigir a los linfocitos a los ganglios linfáticos para que puedan detectar la invasión de patógenos interactuando con las células presentadoras de antígenos que residen en estos tejidos. Estas se conocen como quimiocinas homeostáticas y se producen y secretan sin necesidad de estimular sus células de origen. Algunas quimiocinas tienen funciones en el desarrollo; promueven la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ) o guían a las células a los tejidos que proporcionan señales específicas críticas para la maduración celular. Otras quimiocinas son inflamatorias y se liberan de una amplia variedad de células en respuesta a infecciones bacterianas , virus y agentes que causan daño físico, como la sílice o los cristales de urato que se producen en la gota . Su liberación suele ser estimulada por citocinas proinflamatorias como la interleucina 1. Las quimiocinas inflamatorias funcionan principalmente como quimioatrayentes para los leucocitos , reclutando monocitos , neutrófilos y otras células efectoras de la sangre a los sitios de infección o daño tisular. Ciertas quimiocinas inflamatorias activan las células para iniciar una respuesta inmunitaria o promover la cicatrización de heridas . Son liberadas por muchos tipos de células diferentes y sirven para guiar a las células tanto del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo .
Las quimiocinas se dividen funcionalmente en dos grupos: [5]
La función principal de las quimiocinas es gestionar la migración de los leucocitos ( homing ) en las respectivas localizaciones anatómicas en los procesos inflamatorios y homeostáticos .
Basal : las quimiocinas homeostáticas son basales producidas en el timo y los tejidos linfoides. Su función homeostática en el homing se ejemplifica mejor con las quimiocinas CCL19 y CCL21 (expresadas dentro de los ganglios linfáticos y en las células endoteliales linfáticas) y su receptor CCR7 (expresado en células destinadas a homing en células a estos órganos). Usando estos ligandos es posible dirigir células presentadoras de antígeno (APC) a los ganglios linfáticos durante la respuesta inmune adaptativa. Entre otros receptores de quimiocinas homeostáticas se incluyen: CCR9, CCR10 y CXCR5, que son importantes como parte de las direcciones celulares para el homing específico de tejido de los leucocitos . CCR9 apoya la migración de leucocitos al intestino , CCR10 a la piel y CXCR5 apoya la migración de células B a los folículos de los ganglios linfáticos . Además, CXCL12 (SDF-1), producido constitutivamente en la médula ósea, promueve la proliferación de células B progenitoras en el microambiente de la médula ósea. [7] [8]
Inflamatorio : las quimiocinas inflamatorias se producen en altas concentraciones durante una infección o lesión y determinan la migración de leucocitos inflamatorios hacia el área dañada. Las quimiocinas inflamatorias típicas incluyen: CCL2, CCL3 y CCL5 , CXCL1, CXCL2 y CXCL8 . Un ejemplo típico es CXCL-8, que actúa como un quimioatrayente para los neutrófilos. A diferencia de los receptores de quimiocinas homeostáticos, existe una promiscuidad significativa (redundancia) asociada con la unión de receptores y quimiocinas inflamatorias. Esto a menudo complica la investigación sobre terapias específicas para receptores en esta área. [8]
Las proteínas se clasifican en la familia de las quimiocinas en función de sus características estructurales, no solo de su capacidad para atraer células. Todas las quimiocinas son pequeñas, con una masa molecular de entre 8 y 10 kDa . Son aproximadamente un 20-50% idénticas entre sí; es decir, comparten secuencia genética y homología de secuencia de aminoácidos . Todas ellas también poseen aminoácidos conservados que son importantes para crear su estructura tridimensional o terciaria , como (en la mayoría de los casos) cuatro cisteínas que interactúan entre sí en pares para crear una forma de llave griega que es una característica de las quimiocinas. Los enlaces disulfuro intramoleculares suelen unir el primer al tercer residuo de cisteína y el segundo al cuarto, numerados como aparecen en la secuencia proteica de la quimiocina. Las proteínas de quimiocina típicas se producen como propéptidos , comenzando con un péptido señal de aproximadamente 20 aminoácidos que se escinde de la porción activa (madura) de la molécula durante el proceso de su secreción de la célula. Las dos primeras cisteínas, en una quimiocina, están situadas juntas cerca del extremo N-terminal de la proteína madura, con la tercera cisteína residiendo en el centro de la molécula y la cuarta cerca del extremo C-terminal . Un bucle de aproximadamente diez aminoácidos sigue a las dos primeras cisteínas y se conoce como bucle N. A esto le sigue una hélice de una sola vuelta, llamada hélice 3 10 , tres cadenas β y una hélice α C-terminal . Estas hélices y cadenas están conectadas por vueltas llamadas bucles 30s , 40s y 50s ; la tercera y cuarta cisteínas se encuentran en los bucles 30s y 50s. [11]
Los miembros de la familia de las quimiocinas se dividen en cuatro grupos según el espaciamiento de sus dos primeros residuos de cisteína. Por lo tanto, la nomenclatura de las quimiocinas es, por ejemplo: CCL1 para el ligando 1 de la familia CC de quimiocinas, y CCR1 para su receptor respectivo.
Las proteínas de quimiocina CC (o β-quimiocina ) tienen dos cisteínas adyacentes ( aminoácidos ), cerca de su extremo amino . Se han descrito al menos 27 miembros distintos de este subgrupo para mamíferos, llamados ligandos de quimiocina CC (CCL)-1 a -28; CCL10 es lo mismo que CCL9 . Las quimiocinas de esta subfamilia suelen contener cuatro cisteínas (quimiocinas C4-CC), pero una pequeña cantidad de quimiocinas CC poseen seis cisteínas (quimiocinas C6-CC). Las quimiocinas C6-CC incluyen CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 y CCL28. [12] Las quimiocinas CC inducen la migración de monocitos y otros tipos de células, como las células NK y las células dendríticas .
Los ejemplos de quimiocinas CC incluyen la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1 o CCL2), que induce a los monocitos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante para convertirse en macrófagos tisulares .
CCL5 (o RANTES ) atrae células como células T, eosinófilos y basófilos que expresan el receptor CCR5 .
Los niveles elevados de CCL11 en el plasma sanguíneo están asociados con el envejecimiento (y la reducción de la neurogénesis ) en ratones y humanos. [13]
Las dos cisteínas N-terminales de las quimiocinas CXC (o α-quimiocinas ) están separadas por un aminoácido, representado en este nombre con una "X". Se han descrito 17 quimiocinas CXC diferentes en mamíferos, que se subdividen en dos categorías, las que tienen una secuencia de aminoácidos específica (o motivo) de ácido glutámico - leucina - arginina (o ELR para abreviar) inmediatamente antes de la primera cisteína del motivo CXC (ELR-positivas), y las que no tienen un motivo ELR (ELR-negativas). Las quimiocinas CXC ELR-positivas inducen específicamente la migración de neutrófilos e interactúan con los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2 . Un ejemplo de una quimiocina CXC ELR-positiva es la interleucina-8 (IL-8), que induce a los neutrófilos a abandonar el torrente sanguíneo y entrar en el tejido circundante. Otras quimiocinas CXC que carecen del motivo ELR, como CXCL13 , tienden a ser quimioatrayentes para los linfocitos. Las quimiocinas CXC se unen a los receptores de quimiocinas CXC , de los cuales se han descubierto siete hasta la fecha, denominados CXCR1-7.
El tercer grupo de quimiocinas se conoce como quimiocinas C (o quimiocinas γ) y se diferencia de todas las demás quimiocinas en que solo tiene dos cisteínas: una cisteína N-terminal y otra cisteína corriente abajo. Se han descrito dos quimiocinas para este subgrupo y se denominan XCL1 ( linfotactina -α) y XCL2 ( linfotactina -β).
También se ha descubierto un cuarto grupo cuyos miembros tienen tres aminoácidos entre las dos cisteínas y se denomina quimiocina CX 3 C (o quimiocinas d). La única quimiocina CX 3 C descubierta hasta la fecha se llama fractalcina (o CX 3 CL1). Se secreta y se une a la superficie de la célula que la expresa, por lo que actúa como quimioatrayente y como molécula de adhesión .
Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a proteína G que contienen 7 dominios transmembrana que se encuentran en la superficie de los leucocitos . Hasta la fecha se han caracterizado aproximadamente 19 receptores de quimiocinas diferentes, que se dividen en cuatro familias según el tipo de quimiocina a la que se unen; CXCR que se unen a quimiocinas CXC, CCR que se unen a quimiocinas CC, CX3CR1 que se une a la única quimiocina CX3C (CX3CL1) y XCR1 que se une a las dos quimiocinas XC (XCL1 y XCL2). Comparten muchas características estructurales; son similares en tamaño (con unos 350 aminoácidos ), tienen un extremo N-terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres extracelulares , y un C-terminal intracelular que contiene residuos de serina y treonina importantes para la regulación del receptor. Los dos primeros bucles extracelulares de los receptores de quimiocinas tienen cada uno un residuo de cisteína conservado que permite la formación de un puente disulfuro entre estos bucles. Las proteínas G están acopladas al extremo C-terminal del receptor de quimiocinas para permitir la señalización intracelular después de la activación del receptor, mientras que el dominio N-terminal del receptor de quimiocinas determina la especificidad de unión del ligando. [14]
Los receptores de quimiocinas se asocian con proteínas G para transmitir señales celulares después de la unión del ligando. La activación de las proteínas G, por los receptores de quimiocinas, provoca la activación posterior de una enzima conocida como fosfolipasa C (PLC). La PLC escinde una molécula llamada fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2) en dos moléculas de segundo mensajero conocidas como inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que desencadenan eventos de señalización intracelular; DAG activa otra enzima llamada proteína quinasa C (PKC), e IP3 desencadena la liberación de calcio de los depósitos intracelulares. Estos eventos promueven muchas cascadas de señalización (como la vía de la quinasa MAP ) que generan respuestas como quimiotaxis , desgranulación , liberación de aniones superóxido y cambios en la avidez de las moléculas de adhesión celular llamadas integrinas dentro de la célula que alberga el receptor de quimiocina. [14]
El descubrimiento de que las quimiocinas β RANTES , MIP ( proteínas inflamatorias de macrófagos ) 1α y 1β (ahora conocidas como CCL5, CCL3 y CCL4 respectivamente) suprimen el VIH -1 proporcionó la conexión inicial e indicó que estas moléculas podrían controlar la infección como parte de las respuestas inmunes in vivo, [15] y que la administración sostenida de tales inhibidores tiene la capacidad de control de la infección a largo plazo. [16] La asociación de la producción de quimiocinas con respuestas proliferativas inducidas por antígenos, un estado clínico más favorable en la infección por VIH , así como con un estado no infectado en sujetos en riesgo de infección sugiere un papel positivo para estas moléculas en el control del curso natural de la infección por VIH. [17]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )