La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I ( GSD I ) es una enfermedad hereditaria que impide que el hígado descomponga adecuadamente el glucógeno almacenado , que es necesario para mantener niveles adecuados de azúcar en sangre . La GSD I se divide en dos tipos principales, GSD Ia y GSD Ib, que difieren en causa, presentación y tratamiento. También existen subtipos posiblemente más raros, las translocasas para fosfato inorgánico (GSD Ic) o glucosa (GSD Id); sin embargo, un estudio reciente sugiere que los ensayos bioquímicos utilizados para diferenciar GSD Ic y GSD Id de GSD Ib no son confiables y, por lo tanto, son GSD Ib. [1]
La GSD Ia es causada por una deficiencia en la enzima glucosa-6-fosfatasa ; la GSD Ib, por una deficiencia en la proteína transportadora glucosa-6-fosfato translocasa . Debido a que la glucogenólisis es el principal mecanismo metabólico por el cual el hígado suministra glucosa al cuerpo durante el ayuno , ambas deficiencias causan hipoglucemia grave y, con el tiempo, un exceso de almacenamiento de glucógeno en el hígado y (en algunos casos) en los riñones .
Debido a la acumulación de glucógeno, los pacientes con GSD I suelen presentar hígados agrandados por enfermedad del hígado graso no alcohólico . [2] Otras funciones del hígado y los riñones están inicialmente intactas en la GSD I, pero son susceptibles a otros problemas. [ vago ] Sin el tratamiento adecuado, la GSD I causa niveles bajos crónicos de azúcar en sangre, lo que puede provocar un exceso de ácido láctico y lípidos anormalmente altos en la sangre , y otros problemas. La alimentación frecuente con almidón de maíz u otros carbohidratos es el principal tratamiento para todas las formas de GSD I.
La GSD Ib también presenta neutropenia crónica debido a una disfunción en la producción de neutrófilos en la médula ósea . Esta inmunodeficiencia , si no se trata, hace que los pacientes con GSD Ib sean susceptibles a las infecciones. [3] El principal tratamiento para esta característica de la GSD Ib es el filgrastim ; sin embargo, los pacientes a menudo aún requieren tratamiento para infecciones frecuentes, y un bazo agrandado crónicamente es un efecto secundario común. [4] Los pacientes con GSD Ib a menudo presentan enfermedad inflamatoria intestinal . [5]
Es la más común de las enfermedades de almacenamiento de glucógeno . La GSD I tiene una incidencia de aproximadamente 1 en 100.000 nacimientos en la población estadounidense, y aproximadamente 1 en 20.000 nacimientos entre los judíos asquenazíes . [6] La enfermedad recibió su nombre en honor al médico alemán Edgar von Gierke , quien la describió por primera vez en 1929. [7] [8]
Las primeras investigaciones sobre la GSD I identificaron numerosas manifestaciones clínicas que se creían erróneamente características primarias del trastorno genético. Sin embargo, investigaciones posteriores han revelado que estas características clínicas son consecuencia de una sola anomalía fundamental (en la GSD Ia) o dos (en la GSD Ib):
Estas anomalías fundamentales dan lugar a un pequeño número de manifestaciones clínicas primarias, que son las características consideradas en el diagnóstico de GSD I:
Las personas afectadas comúnmente presentan manifestaciones clínicas secundarias, vinculadas a una o más de las manifestaciones clínicas primarias:
Además, existen varias manifestaciones clínicas que a menudo resultan del tratamiento de las manifestaciones clínicas primarias:
El bajo nivel de azúcar en sangre (hipoglucemia) es el síntoma clínico principal común tanto a la GSD Ia como a la GSD Ib y, con mayor frecuencia, indica el diagnóstico inicial de la enfermedad. Durante el desarrollo fetal en el útero , la glucosa materna transferida a través de la placenta previene la hipoglucemia . Sin embargo, después del nacimiento, la incapacidad de mantener la glucosa en sangre a partir del glucógeno almacenado en el hígado causa una hipoglucemia medible en no más de 1 a 2 horas después de las tomas. Sin un tratamiento dietético adecuado después del nacimiento, la hipoglucemia prolongada a menudo conduce a una acidosis láctica repentina que puede inducir dificultad respiratoria primaria en el período neonatal, así como cetoacidosis . [ cita requerida ]
Las manifestaciones neurológicas de la hipoglucemia son menos graves en la GSD I que en otros casos. En lugar de una hipoglucemia aguda, los pacientes con GSD I experimentan una hipoglucemia leve persistente. La menor probabilidad de manifestaciones neurológicas se debe a la habituación del cerebro a la hipoglucemia leve. Dado el nivel reducido de glucosa en sangre, el cerebro se adapta al uso de combustibles alternativos como el lactato . Estas adaptaciones metabólicas graduales durante la infancia hacen que los síntomas graves, como la pérdida de conocimiento o las convulsiones, sean poco frecuentes antes del diagnóstico. [ cita requerida ]
En las primeras semanas de vida, los lactantes no diagnosticados con GSD I toleran la hipoglucemia persistente y la acidosis láctica compensada entre las comidas sin presentar síntomas. Sin una alimentación constante con carbohidratos, los niveles de glucosa en sangre del lactante suelen estar entre 25 y 50 mg/dl (1,4 a 2,8 mmol/l). Después de semanas o meses sin tratamiento con carbohidratos orales constantes, los lactantes progresarán hasta mostrar síntomas claros de hipoglucemia y acidosis láctica. Los lactantes pueden presentar palidez, sudoración, irritabilidad, dificultad respiratoria e incapacidad para dormir toda la noche incluso en el segundo año de vida. El retraso del desarrollo no es un efecto intrínseco de la GSD I, pero es común si el diagnóstico no se realiza en la primera infancia. [ cita requerida ]
La GSD I se hereda de forma autosómica recesiva . Las personas con una copia del gen defectuoso son portadoras de la enfermedad y no presentan síntomas. Al igual que con otras enfermedades autosómicas recesivas, cada niño nacido de dos portadores de la enfermedad tiene un 25 % de probabilidades de heredar ambas copias del gen defectuoso y manifestar la enfermedad. Se puede suponer que los padres no afectados de un niño con GSD I son portadores. El diagnóstico prenatal se ha realizado mediante una biopsia hepática fetal a las 18-22 semanas de gestación, pero no se ha propuesto ningún tratamiento fetal. El diagnóstico prenatal es posible con el ADN fetal obtenido mediante una muestra de vellosidades coriónicas cuando se sabe que un feto corre riesgo. [ cita requerida ]
Las formas más comunes de GSD I se denominan GSD Ia y GSD Ib; la primera representa más del 80% de los casos diagnosticados y la segunda menos del 20%. Se han descrito algunas formas más raras.
La glucosa-6-fosfatasa es una enzima que se encuentra en la membrana interna del retículo endoplasmático . La unidad catalítica está asociada con una proteína de unión al calcio y tres proteínas de transporte (T1, T2, T3) que facilitan el movimiento de glucosa-6-fosfato (G6P), fosfato y glucosa (respectivamente) dentro y fuera de la enzima.
El glucógeno en el hígado y (en menor grado) en los riñones sirve como una forma de glucosa almacenada y de rápido acceso, de modo que el nivel de glucosa en sangre se puede mantener entre las comidas. Durante aproximadamente 3 horas después de una comida que contiene carbohidratos, los altos niveles de insulina indican a las células del hígado que tomen glucosa de la sangre, la conviertan en glucosa-6-fosfato (G6P) con la enzima glucoquinasa y agreguen las moléculas de G6P a los extremos de las cadenas de glucógeno (síntesis de glucógeno). El exceso de G6P también se desvía hacia la producción de triglicéridos y se exporta para su almacenamiento en el tejido adiposo como grasa .
Cuando se completa la digestión de una comida, los niveles de insulina disminuyen y los sistemas enzimáticos de las células hepáticas comienzan a eliminar las moléculas de glucosa de las cadenas de glucógeno en forma de G6P. Este proceso se denomina glucogenólisis . La G6P permanece dentro de la célula hepática a menos que la glucosa-6-fosfatasa escinda el fosfato. Esta reacción de desfosforilación produce glucosa libre y PO libre .4 aniones . Las moléculas de glucosa libres pueden ser transportadas desde las células del hígado hacia la sangre para mantener un suministro adecuado de glucosa al cerebro y otros órganos del cuerpo. La glucogenólisis puede satisfacer las necesidades de glucosa de un organismo adulto durante 12 a 18 horas.
Cuando el ayuno continúa durante más de unas pocas horas, la disminución de los niveles de insulina permite el catabolismo de las proteínas musculares y los triglicéridos del tejido adiposo. Los productos de estos procesos son aminoácidos (principalmente alanina ), ácidos grasos libres y ácido láctico . Los ácidos grasos libres de los triglicéridos se convierten en cetonas y en acetil-CoA . Los aminoácidos y el ácido láctico se utilizan para sintetizar nueva G6P en las células hepáticas mediante el proceso de gluconeogénesis . El último paso de la gluconeogénesis normal, al igual que el último paso de la glucogenólisis, es la desfosforilación de G6P por la glucosa-6-fosfatasa a glucosa libre y PO
4.
De esta manera, la glucosa-6-fosfatasa media el paso final, clave, de los dos procesos principales de producción de glucosa durante el ayuno. El efecto se amplifica porque los altos niveles resultantes de glucosa-6-fosfato inhiben pasos clave anteriores tanto en la glucogenólisis como en la gluconeogénesis.
Los principales efectos metabólicos de la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa son hipoglucemia , acidosis láctica , hipertrigliceridemia e hiperuricemia .
La hipoglucemia de la GSD I se denomina "de ayuno" o "posabsortiva", y suele presentarse unas 4 horas después de la digestión completa de una comida. Esta incapacidad para mantener niveles adecuados de glucosa en sangre durante el ayuno es consecuencia de la alteración combinada de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. La hipoglucemia de ayuno suele ser el problema más importante de la GSD I y, por lo general, el problema que conduce al diagnóstico. La hipoglucemia crónica produce adaptaciones metabólicas secundarias, que incluyen niveles crónicamente bajos de insulina y niveles altos de glucagón y cortisol .
La acidosis láctica surge de una alteración de la gluconeogénesis. El ácido láctico se genera tanto en el hígado como en el músculo y es oxidado por el NAD + a ácido pirúvico y luego convertido a través de la vía gluconeogénica en G6P. La acumulación de G6P inhibe la conversión de lactato en piruvato. El nivel de ácido láctico aumenta durante el ayuno a medida que la glucosa disminuye. En las personas con GSD I, es posible que no baje completamente a la normalidad incluso cuando se restablezcan los niveles normales de glucosa.
La hipertrigliceridemia resultante de la producción amplificada de triglicéridos es otro efecto indirecto de la gluconeogénesis alterada, amplificada por niveles crónicamente bajos de insulina. Durante el ayuno, se altera la conversión normal de triglicéridos en ácidos grasos libres, cetonas y, en última instancia, acetil-CoA. Los niveles de triglicéridos en la GSD I pueden alcanzar varias veces los valores normales y servir como índice clínico de "control metabólico".
La hiperuricemia es el resultado de una combinación de mayor generación y menor excreción de ácido úrico , que se genera cuando se metabolizan mayores cantidades de G6P a través de la vía de las pentosas fosfato . También es un subproducto de la degradación de las purinas . El ácido úrico compite con el ácido láctico y otros ácidos orgánicos por la excreción renal en la orina. En la GSD I, la mayor disponibilidad de G6P para la vía de las pentosas fosfato, el aumento de las tasas de catabolismo y la disminución de la excreción urinaria debido a los altos niveles de ácido láctico se combinan para producir niveles de ácido úrico varias veces superiores a los normales. Aunque la hiperuricemia es asintomática durante años, el daño renal y articular se acumula gradualmente.
En todas las personas con GSD I se observan niveles elevados de ácido láctico en sangre, debido a una gluconeogénesis alterada . Las elevaciones iniciales suelen oscilar entre 4 y 10 mol/ml, lo que no provocará ningún impacto clínico. Sin embargo, durante y después de un episodio de hipoglucemia, los niveles de lactato aumentarán abruptamente hasta superar los 15 mol/ml, el umbral de la acidosis láctica . Los síntomas de la acidosis láctica incluyen vómitos e hiperpnea , que pueden exacerbar la hipoglucemia en el contexto de la GSD I. En los casos de acidosis láctica aguda, los pacientes necesitan atención de urgencia para estabilizar el oxígeno en sangre y restablecer la glucosa en sangre. La identificación adecuada de la acidosis láctica en niños no diagnosticados presenta un desafío, ya que los primeros síntomas suelen ser vómitos y deshidratación, que imitan infecciones infantiles como la gastroenteritis o la neumonía . Además, estas dos infecciones comunes pueden precipitar una hipoglucemia más grave en niños no diagnosticados, lo que dificulta el diagnóstico de la causa subyacente.
A medida que persiste el lactato elevado, el ácido úrico, los cetoácidos y los ácidos grasos libres aumentan aún más la brecha aniónica . En adultos y niños, las altas concentraciones de lactato causan un malestar significativo en los músculos. Este malestar es una forma amplificada de la sensación de ardor que un corredor puede sentir en el cuádriceps después de un sprint, que es causada por una breve acumulación de ácido láctico. El control adecuado de la hipoglucemia en GSD I elimina la posibilidad de acidosis láctica.
Los niveles elevados de ácido úrico suelen presentarse como consecuencia de un aumento del ácido láctico en los pacientes con GSD I. Cuando los niveles de lactato están elevados, el ácido láctico transportado por la sangre compite por el mismo mecanismo de transporte tubular renal que el urato, lo que limita la velocidad a la que los riñones pueden eliminar el urato en la orina. Si está presente, el aumento del catabolismo de las purinas es un factor contribuyente adicional. Los niveles de ácido úrico de 6 a 12 mg/dl (530 a 1060 umol/L) son comunes entre los pacientes con GSD I, si la enfermedad no se trata adecuadamente. En algunas personas afectadas, es necesario el uso del medicamento alopurinol para reducir los niveles de urato en sangre. Las consecuencias de la hiperuricemia entre los pacientes con GSD I incluyen el desarrollo de cálculos renales y la acumulación de cristales de ácido úrico en las articulaciones, lo que conduce a la enfermedad renal y la gota , respectivamente.
Los triglicéridos elevados en la GSD I son resultado de una baja insulina sérica en pacientes con hipoglucemia prolongada y frecuente. También puede ser causado por la acumulación intracelular de glucosa-6-fosfato con derivación secundaria a piruvato , que se convierte en acetil-CoA , que se transporta al citosol donde ocurre la síntesis de ácidos grasos y colesterol . Los triglicéridos por encima del rango de 3,4 mmol/L (300 mg/dL) pueden producir lipemia visible e incluso una pseudohiponatremia leve debido a una fracción acuosa reducida del plasma sanguíneo . En la GSD I, el colesterol típicamente está solo levemente elevado en comparación con otros lípidos .
La alteración de la capacidad del hígado para realizar la gluconeogénesis conduce a una hepatomegalia clínicamente evidente . Sin este proceso, el cuerpo no puede liberar glucógeno del hígado y convertirlo en glucosa en sangre, lo que conduce a una acumulación de glucógeno almacenado en el hígado. La hepatomegalia por acumulación de glucógeno almacenado en el hígado se considera una forma de enfermedad del hígado graso no alcohólico . Los pacientes con GSD I presentan un grado de hepatomegalia a lo largo de la vida, pero la gravedad a menudo se relaciona con el consumo excesivo de carbohidratos en la dieta . Las reducciones en la masa del hígado son posibles, ya que la mayoría de los pacientes conservan la función hepática residual que permite la liberación de glucógeno almacenado a un ritmo limitado.
Los pacientes con GSD I suelen presentar hepatomegalia desde el momento del nacimiento. En el desarrollo fetal, la glucosa materna transferida al feto previene la hipoglucemia, pero el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en el hígado conduce a la hepatomegalia. No hay evidencia de que esta hepatomegalia represente algún riesgo para el desarrollo fetal adecuado.
La hepatomegalia en la GSD tipo I generalmente ocurre sin agrandamiento simpático del bazo. Los pacientes con GSD Ib pueden presentar esplenomegalia, pero esto está relacionado con el uso de filgrastim para tratar la neutropenia en este subtipo, no con la hepatomegalia comórbida. La hepatomegalia persistirá en cierto grado durante toda la vida, a menudo haciendo que el abdomen sobresalga, y en casos graves puede ser palpable en el ombligo o debajo de él . En la enfermedad del hígado graso no alcohólico relacionada con GSD, la función hepática generalmente está intacta, y las enzimas hepáticas y la bilirrubina permanecen dentro del rango normal. Sin embargo, la función hepática puede verse afectada por otras complicaciones hepáticas en la edad adulta, incluido el desarrollo de adenomas hepáticos .
La etiología específica de los adenomas hepáticos en la GSD I sigue siendo desconocida, a pesar de las investigaciones en curso. El paciente típico con GSD I que presenta al menos un adenoma es un adulto, aunque se han observado lesiones en pacientes de hasta catorce años. Los adenomas, compuestos de neoplasias heterogéneas, pueden presentarse de forma individual o en grupos múltiples. Las estimaciones sobre la tasa de conversión de un adenoma hepatocelular en carcinoma hepatocelular en la GSD I varían de 0% a 11%, siendo esta última cifra la que representa una investigación más reciente. Una razón para la estimación creciente es la creciente población de pacientes con GSD I que sobreviven hasta la edad adulta, cuando se desarrollan la mayoría de los adenomas.
Los estándares de tratamiento dictan la observación regular del hígado mediante resonancia magnética o tomografía computarizada para controlar las anomalías estructurales. Los adenomas hepáticos pueden identificarse erróneamente como hiperplasia nodular focal en las imágenes diagnósticas, aunque esta afección es poco frecuente. Sin embargo, los adenomas hepáticos en la GSD I implican exclusivamente un depósito hialino difuso de Mallory , que de otro modo se observa comúnmente en la hiperplasia nodular focal. A diferencia de los adenomas hepáticos comunes relacionados con la anticoncepción oral, la hemorragia en pacientes con GSD I es poco frecuente.
Aunque no está claro el motivo de la alta prevalencia de adenomas en la GSD I, las investigaciones realizadas desde la década de 1970 han implicado al glucagón sérico como un posible factor desencadenante. En estudios, los pacientes que han seguido un régimen dietético para mantener el azúcar en sangre en un rango normal que abarca entre 72 y 108 mg/dl (4,0 a 6,0 mmol/l) han mostrado una menor probabilidad de desarrollar adenomas. Además, los pacientes con una glucemia bien controlada han visto sistemáticamente una reducción del tamaño y la cantidad de adenomas hepáticos, lo que sugiere que los adenomas pueden ser causados por desequilibrios de agentes hepatotrópicos como la insulina sérica y, especialmente, el glucagón sérico en el hígado. [21]
Los pacientes con GSD I a menudo desarrollarán osteopenia . La etiología específica de la baja densidad mineral ósea en GSD no se conoce, aunque está fuertemente asociada con un mal control metabólico. La osteopenia puede ser causada directamente por hipoglucemia o las secuelas endocrinas y metabólicas resultantes. Se ha demostrado consistentemente que las mejoras en el control metabólico previenen o revierten la osteopenia clínicamente relevante en pacientes con GSD I. [22] En los casos en que la osteopenia progresa con la edad, la densidad mineral ósea en las costillas es típicamente más grave que en las vértebras. [23] En algunos casos, la puntuación T de la densidad mineral ósea caerá por debajo de -2,5, lo que indica osteoporosis. Existe cierta evidencia de que la osteopenia puede estar relacionada con anomalías renales asociadas en GSD I, particularmente hiperfiltración glomular. [24] La afección también parece responder a la suplementación de calcio. En muchos casos, la densidad mineral ósea puede aumentar y volver al rango normal dado un control metabólico adecuado y la suplementación de calcio sola, revirtiendo la osteopenia.
Los riñones suelen estar agrandados entre un 10 y un 20 % con glucógeno almacenado. En adultos con GSD I, el daño glomerular crónico similar a la nefropatía diabética puede provocar insuficiencia renal . La GSD I puede presentarse con diversas complicaciones renales. Las anomalías tubulares renales relacionadas con la hiperlactatemia se observan temprano en la vida, probablemente porque es más probable que ocurra acidosis láctica prolongada en la infancia. Esto a menudo se presentará como síndrome de Fanconi con múltiples alteraciones de la reabsorción tubular renal, incluida la acidosis tubular con pérdida de bicarbonato y fosfato. Estas anomalías tubulares en GSD I generalmente se detectan y controlan mediante calcio urinario. A largo plazo, estos trastornos pueden exacerbar la nefropatía por ácido úrico, impulsada de otro modo por hiperlactatemia. En la adolescencia y más allá, la enfermedad glomerular puede desarrollarse de forma independiente, presentándose inicialmente como hiperfiltración glomerular indicada por eGFR urinario elevado.
El agrandamiento del bazo (esplenomegalia) es común en la GSD I y tiene dos causas principales. En la GSD Ia, la esplenomegalia puede ser causada por una relación entre el hígado y el bazo que hace que uno de ellos crezca o se encoja para igualar el tamaño relativo del otro, en un grado menor. En la GSD Ib, es un efecto secundario del uso de filgrastim para tratar la neutropenia.
La afectación intestinal puede causar malabsorción leve con heces grasosas ( esteatorrea ), pero generalmente no requiere tratamiento.
La neutropenia es una característica distintiva de GSD Ib, ausente en GSD Ia. La causa microbiológica de la neutropenia en GSD Ib no se entiende bien. En términos generales, el problema surge del metabolismo celular comprometido en el neutrófilo, lo que resulta en una apoptosis acelerada de neutrófilos. La neutropenia en GSD se caracteriza tanto por una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos como por una disminución de la función de los neutrófilos. Los neutrófilos utilizan una vía metabólica G6P específica que depende de la presencia de G6Pase-β o G6PT para mantener la homeostasis energética dentro de la célula. La ausencia de G6PT en GSD Ib limita esta vía, lo que conduce al estrés del retículo endoplásmico , estrés oxidativo dentro del neutrófilo, lo que desencadena una apoptosis prematura. [3] El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), disponible como filgrastim , puede reducir el riesgo de infección. En algunos casos, el G-CSF formulado como pegfilgrastim , vendido bajo el nombre comercial Neulasta, puede usarse como una alternativa de acción lenta, que requiere dosificaciones menos frecuentes.
La agregación plaquetaria alterada es una consecuencia poco común de la hipoglucemia crónica, observada en pacientes con GSD I. La investigación ha demostrado una función plaquetaria disminuida, caracterizada por un consumo disminuido de protrombina , reacciones de agregación anormales, tiempo de sangrado prolongado y baja adhesividad plaquetaria. La gravedad de la disfunción plaquetaria generalmente se correlaciona con la condición clínica, y los casos más graves se correlacionan con acidosis láctica y lipidemia grave. [25] Puede causar sangrado clínicamente significativo, especialmente epistaxis . Además, los pacientes con GSD I pueden presentar trombocitopenia como consecuencia de la esplenomegalia. En el contexto de la esplenomegalia, varios factores hematológicos pueden secuestrarse en los tejidos del bazo a medida que la sangre se filtra a través del órgano. Esto puede disminuir los niveles de plaquetas disponibles en el torrente sanguíneo, lo que lleva a trombocitopenia .
El retraso del desarrollo es un posible efecto secundario de la hipoglucemia crónica o recurrente, pero al menos en teoría es prevenible. Las células neuronales y musculares normales no expresan glucosa-6-fosfatasa y, por lo tanto, no se ven afectadas directamente por la GSD I. Sin embargo, sin un tratamiento adecuado de la hipoglucemia, el retraso del crecimiento suele ser el resultado de niveles crónicamente bajos de insulina, acidosis persistente, elevación crónica de hormonas catabólicas e insuficiencia calórica (o malabsorción ). Los retrasos del desarrollo más dramáticos suelen ser la causa de episodios graves (no solo persistentes) de hipoglucemia.
Varios problemas diferentes pueden llevar al diagnóstico, generalmente hacia los dos años de edad:
Una vez que se sospecha el diagnóstico, la multiplicidad de características clínicas y de laboratorio generalmente constituye un caso circunstancial sólido. Si la hepatomegalia, la hipoglucemia en ayunas y el crecimiento deficiente se acompañan de acidosis láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia y riñones agrandados por ecografía, la GSD I es el diagnóstico más probable. La lista de diagnóstico diferencial incluye glucogenosis tipos III y VI, deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa y algunas otras afecciones (página 5) [ cita requerida ] , pero es probable que ninguna produzca todas las características de la GSD I.
El siguiente paso suele ser un ayuno controlado cuidadosamente. La hipoglucemia suele producirse en el plazo de seis horas. Una muestra de sangre crítica obtenida en el momento de la hipoglucemia suele revelar una acidosis metabólica leve, niveles elevados de ácidos grasos libres y beta-hidroxibutirato, niveles muy bajos de insulina y niveles elevados de glucagón, cortisol y hormona del crecimiento. La administración intramuscular o intravenosa de glucagón (0,25 a 1 mg, según la edad) o epinefrina produce un pequeño aumento del nivel de azúcar en sangre.
El diagnóstico se confirma definitivamente mediante biopsia hepática con microscopía electrónica y determinación de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en el tejido y/o pruebas genéticas específicas, disponibles en los últimos años.
El objetivo principal del tratamiento es la prevención de la hipoglucemia y los trastornos metabólicos secundarios mediante la alimentación frecuente de alimentos ricos en glucosa o almidón (que se digiere fácilmente para convertirse en glucosa). Para compensar la incapacidad del hígado para proporcionar azúcar, la cantidad total de carbohidratos de la dieta debe aproximarse a la tasa de producción de glucosa en 24 horas. La dieta debe contener aproximadamente un 65-70% de carbohidratos, un 10-15% de proteínas y un 20-25% de grasas. Al menos un tercio de los carbohidratos deben suministrarse durante la noche, de modo que un niño pequeño no pase más de 3-4 horas sin ingerir carbohidratos. Una vez realizado el diagnóstico, la prioridad en el tratamiento de GSD I es mantener una glucemia adecuada. Los pacientes intentan mantener una glucemia por encima del límite de 72 mg/dl (4,0 mmol/l) para la hipoglucemia. Los pacientes con GSD Ib tienen una prioridad de tratamiento adicional relacionada con la neutropenia. El manejo adecuado de la glucemia en la GSD I es fundamental para evitar los efectos más graves de los altos niveles de ácido láctico y ácido úrico en la sangre y el desarrollo de adenomas hepáticos .
En los últimos 30 años, se han utilizado dos métodos para lograr este objetivo en niños pequeños: (1) infusión gástrica nocturna continua de glucosa o almidón; y (2) alimentación nocturna con almidón de maíz crudo. Se puede infundir una fórmula elemental, un polímero de glucosa y/o almidón de maíz de forma continua durante la noche a una velocidad que suministre 0,5–0,6 g/kg/h de glucosa para un lactante, o 0,3–0,4 para un niño mayor. Este método requiere una sonda nasogástrica o de gastrostomía y una bomba. Se han producido casos de muerte súbita por hipoglucemia debido a un mal funcionamiento o desconexión, y ahora se prefieren las alimentaciones periódicas con almidón de maíz a la infusión continua.
La maicena es una forma económica de proporcionar glucosa de digestión gradual. Una cucharada contiene casi 9 g de carbohidratos (36 calorías). Aunque es más seguro, menos costoso y no requiere equipo, este método requiere que los padres se levanten cada 3 o 4 horas para administrar la maicena. Un requerimiento típico para un niño pequeño es de 1,6 g/kg cada 4 horas.
El tratamiento a largo plazo debe eliminar los síntomas de hipoglucemia y mantener un crecimiento normal. El tratamiento debe lograr niveles normales de glucosa, ácido láctico y electrolitos, y solo elevaciones leves de ácido úrico y triglicéridos.
Se debe minimizar la ingesta de carbohidratos que deben convertirse en G6P para ser utilizados (por ejemplo, galactosa y fructosa ). Aunque existen fórmulas elementales para bebés, muchos alimentos contienen fructosa o galactosa en forma de sacarosa o lactosa . La adherencia se convierte en un tema polémico del tratamiento después de la infancia.
La elevación persistente del ácido úrico por encima de 6,5 mg/dl justifica el tratamiento con alopurinol para prevenir el depósito de ácido úrico en los riñones y las articulaciones.
Debido a la posibilidad de deterioro de la función plaquetaria, se debe controlar la capacidad de coagulación y normalizar el estado metabólico antes de la cirugía. El tiempo de sangrado se puede normalizar con 1 o 2 días de carga de glucosa y mejorar con ddavp. Durante la cirugía, los líquidos intravenosos deben contener un 10 % de dextrosa y no lactato.
En 1993, un paciente con GSD tipo 1b fue tratado con un trasplante de hígado en el Centro Médico de la UCSF, lo que dio como resultado la resolución de los episodios de hipoglucemia y la necesidad de que el paciente se mantuviera alejado de las fuentes naturales de azúcar. Otros pacientes también se han sometido a este procedimiento con resultados positivos. Aunque un trasplante de hígado dio como resultado la resolución de la hipoglucemia, no resolvió la neutropenia crónica ni el riesgo de infección entre los pacientes.
El problema agudo más importante en la infancia es la vulnerabilidad a episodios de acidosis metabólica precipitada por enfermedades menores. Si una enfermedad con vómitos persiste más de 2 a 4 horas, se debe examinar al niño y evaluar si presenta deshidratación, acidosis e hipoglucemia. Si estas se están desarrollando, se deben administrar líquidos intravenosos a una velocidad superior a la de mantenimiento. Para la acidosis leve, un líquido eficaz es dextrosa al 10% en ½ solución salina normal con 20 mEq/L de KCl, pero si la acidosis es grave, 75 a 100 mEq/L de NaHCO3.
3y se pueden sustituir 20 mEq/L de acetato de K por NaCl y KCl.
El control metabólico a menudo disminuye durante y después de la pubertad, como resultado de que el paciente supera su plan de tratamiento dietético. [26]
Sin un tratamiento metabólico adecuado, los pacientes con GSD I han muerto en la infancia o la niñez debido a una hipoglucemia y acidosis abrumadoras. Los que sobrevivieron sufrieron retraso en el crecimiento físico y en la pubertad debido a niveles crónicamente bajos de insulina. La discapacidad intelectual resultante de la hipoglucemia grave y recurrente se considera prevenible con un tratamiento adecuado.
Las complicaciones hepáticas han sido graves en algunos pacientes. Los adenomas del hígado pueden desarrollarse en la segunda década o más tarde, con una pequeña probabilidad de transformación maligna posterior a hepatoma o carcinomas hepáticos (detectables mediante el cribado de alfafetoproteína). Varios niños con complicaciones hepáticas avanzadas han mejorado después del trasplante de hígado.
Otros problemas notificados en adolescentes y adultos con GSD I incluyen gota hiperuricémica , pancreatitis e insuficiencia renal crónica . A pesar de la hiperlipidemia , las complicaciones ateroscleróticas son poco frecuentes.
Si se realiza un diagnóstico antes de que se produzcan daños graves, se corrigen rápidamente los episodios de acidosis y se aplica un tratamiento adecuado a largo plazo, la mayoría de los niños estarán sanos. Con algunas excepciones y salvedades, la salud y la esperanza de vida en la edad adulta también pueden ser bastante buenas, aunque la falta de un tratamiento eficaz antes de mediados de los años 1980 significa que la información sobre la eficacia a largo plazo es limitada.
En los Estados Unidos, la GSD I tiene una incidencia de aproximadamente 1 en 50.000 [27] a 100.000 [28] nacimientos. Ninguna de las glucogenosis se detecta actualmente mediante pruebas de detección estándar o ampliadas en recién nacidos .
La enfermedad es más común en personas de ascendencia judía asquenazí , mexicana, china y japonesa. [29]
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