Transcripción in vitro del ARNm , activación de la inmunidad innata y adaptativa
Una vacuna de ARNm es un tipo de vacuna que utiliza una copia de una molécula llamada ARN mensajero (ARNm) para producir una respuesta inmunitaria. [1] La vacuna administra moléculas de ARNm que codifican antígenos a las células , que utilizan el ARNm diseñado como modelo para construir proteínas extrañas que normalmente serían producidas por un patógeno (como un virus ) o por una célula cancerosa . Estas moléculas de proteína estimulan una respuesta inmunitaria adaptativa que enseña al cuerpo a identificar y destruir el patógeno o las células cancerosas correspondientes. [1] El ARNm se administra mediante una coformulación del ARN encapsulado en nanopartículas lipídicas que protegen las cadenas de ARN y ayudan a su absorción en las células. [2] [3]
Vídeo que muestra cómo funciona la vacunación con una vacuna de ARNm
La reactogenicidad , la tendencia de una vacuna a producir reacciones adversas, es similar a la de las vacunas convencionales sin ARN. [4] Las personas susceptibles a una respuesta autoinmune pueden tener una reacción adversa a las vacunas de ARN mensajero. [4] Las ventajas de las vacunas de ARNm sobre las vacunas tradicionales son la facilidad de diseño, la velocidad y el menor costo de producción, la inducción de inmunidad tanto celular como humoral y la falta de interacción con el ADN genómico . [5] [6] Si bien algunas vacunas de ARN mensajero, como la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 , tienen la desventaja de requerir almacenamiento ultrafrío antes de su distribución, [1] otras vacunas de ARNm, como la vacuna Moderna , no tienen tales requisitos. [7]
Cronología de algunos descubrimientos y avances clave en el desarrollo de la tecnología de fármacos basada en ARNm
En 1989 se publicó la primera transfección exitosa de ARNm diseñado y empaquetado dentro de una nanopartícula liposomal en una célula. [18] [19] Un año después, se inyectó ARNm "desnudo" (o sin protección) elaborado en laboratorio en el músculo de ratones. [3] [20] Estos estudios fueron la primera evidencia de que el ARNm transcrito in vitro con un gen elegido era capaz de entregar la información genética para producir una proteína deseada dentro del tejido celular vivo [3] y condujo a la propuesta conceptual de las vacunas de ARN mensajero. [21] [22] [23]
En 1993 se demostró que el ARNm encapsulado en liposomas que codifica un antígeno viral estimula las células T en ratones. [24] [25] El año siguiente se desarrolló un ARNm autoamplificante al incluir tanto un antígeno viral como un gen que codifica la replicasa . [24] [26] El método se utilizó en ratones para provocar una respuesta inmunitaria humoral y celular contra un patógeno viral. [24] El año siguiente se demostró que el ARNm que codifica un antígeno tumoral provocaba una respuesta inmunitaria similar contra las células cancerosas en ratones. [27] [28]
BioNTech en 2008 y Moderna en 2010 se fundaron para desarrollar biotecnologías de ARNm. [34] [35] La agencia de investigación estadounidense DARPA lanzó en ese momento el programa de investigación en biotecnología ADEPT para desarrollar tecnologías emergentes para el ejército estadounidense . [36] [37] La agencia reconoció el potencial de la tecnología de ácidos nucleicos para la defensa contra pandemias y comenzó a invertir en ese campo. [36] Las subvenciones de DARPA se consideraron un voto de confianza que, a su vez, alentó a otras agencias gubernamentales e inversores privados a invertir en tecnología de ARNm. [37] DARPA otorgó en ese momento una subvención de 25 millones de dólares a Moderna. [38]
Los primeros ensayos clínicos en humanos que utilizaron una vacuna de ARNm contra un agente infeccioso ( rabia ) comenzaron en 2013. [39] [40] Durante los siguientes años, se iniciaron ensayos clínicos de vacunas de ARNm para varios otros virus. Se estudiaron vacunas de ARNm para uso humano para agentes infecciosos como la influenza , [41] el virus del Zika , el citomegalovirus y el virus Chikungunya . [42] [43]
El objetivo de una vacuna es estimular el sistema inmunitario adaptativo para que cree anticuerpos que ataquen precisamente a ese patógeno en particular . Los marcadores del patógeno a los que se dirigen los anticuerpos se denominan antígenos . [53]
Las vacunas tradicionales estimulan una respuesta de anticuerpos inyectando en el cuerpo antígenos , un virus atenuado (debilitado), un virus inactivado (muerto) o un vector viral recombinante que codifica un antígeno (virus portador inofensivo con un transgén de antígeno ). Estos antígenos y virus se preparan y se cultivan fuera del cuerpo. [54] [55]
Por el contrario, las vacunas de ARNm introducen un fragmento de corta duración [56] creado sintéticamente de la secuencia de ARN de un virus en el individuo que se está vacunando. Estos fragmentos de ARNm son absorbidos por las células dendríticas a través de la fagocitosis . [57] Las células dendríticas utilizan su maquinaria interna ( ribosomas ) para leer el ARNm y producir los antígenos virales que el ARNm codifica. [4] El cuerpo degrada los fragmentos de ARNm a los pocos días de la introducción. [58] Aunque las células no inmunes también pueden absorber potencialmente el ARNm de la vacuna, producir antígenos y mostrar los antígenos en sus superficies, las células dendríticas absorben los glóbulos de ARNm mucho más fácilmente. [59] Los fragmentos de ARNm se traducen en el citoplasma y no afectan al ADN genómico del cuerpo, ubicado por separado en el núcleo celular . [1] [60]
Componentes del ARNm importantes para expresar la secuencia del antígeno
El componente central de una vacuna de ARNm es su construcción de ARNm. [62] El ARNm transcrito in vitro se genera a partir de un ADN plasmídico diseñado , que tiene un promotor de ARN polimerasa y una secuencia que corresponde a la construcción de ARNm. Al combinar la ARN polimerasa del fago T7 y el ADN plasmídico, el ARNm se puede transcribir en el laboratorio. La eficacia de la vacuna depende de la estabilidad y la estructura del ARNm diseñado. [4]
El ARNm transcrito in vitro tiene los mismos componentes estructurales que el ARNm natural en las células eucariotas . Tiene una tapa 5' , una región no traducida 5' y una UTR 3' , un marco de lectura abierto (ORF), que codifica el antígeno relevante, y una cola 3'-poli(A) . Al modificar estos diferentes componentes del ARNm sintético, se puede mejorar la estabilidad y la capacidad de traducción del ARNm y, a su vez, mejorar la eficacia de la vacuna. [62]
El ARNm se puede mejorar utilizando análogos sintéticos de la tapa 5' que mejoran la estabilidad y aumentan la traducción de proteínas. De manera similar, se pueden alterar los elementos reguladores en la región 5' no traducida y la región 3' no traducida, y optimizar la longitud de la cola de poli(A), para estabilizar el ARNm y aumentar la producción de proteínas. Los nucleótidos del ARNm se pueden modificar para disminuir la activación inmunitaria innata y aumentar la vida media del ARNm en la célula huésped. La secuencia de ácidos nucleicos y el uso de codones impactan en la traducción de proteínas. Enriquecer la secuencia con contenido de guanina-citosina mejora la estabilidad y la vida media del ARNm y, a su vez, la producción de proteínas. Reemplazar codones raros con codones sinónimos utilizados con frecuencia por la célula huésped también mejora la producción de proteínas. [4]
Entrega
Principales métodos de administración y moléculas transportadoras para vacunas de ARNm
Para que una vacuna tenga éxito, debe entrar suficiente ARNm en el citoplasma de la célula huésped para estimular la producción de los antígenos específicos. Sin embargo, la entrada de moléculas de ARNm se enfrenta a una serie de dificultades. No sólo son demasiado grandes para atravesar la membrana celular por simple difusión , sino que también están cargadas negativamente como la membrana celular, lo que provoca una repulsión electrostática mutua . Además, el ARNm se degrada fácilmente por las ARNasas en la piel y la sangre. [60]
Se han desarrollado varios métodos para superar estos obstáculos de administración. El método de administración de la vacuna se puede clasificar en términos generales según si la transferencia de ARNm a las células ocurre dentro ( in vivo ) o fuera ( ex vivo ) del organismo. [60] [3]
Ex vivo
Las células dendríticas muestran antígenos en sus superficies , lo que lleva a interacciones con las células T para iniciar una respuesta inmunitaria. Las células dendríticas se pueden recolectar de los pacientes y programar con el ARNm deseado, para luego administrarlas nuevamente a los pacientes para crear una respuesta inmunitaria. [63]
La forma más sencilla en que las células dendríticas ex vivo absorben moléculas de ARNm es a través de la endocitosis , una vía bastante ineficiente en el laboratorio que se puede mejorar significativamente mediante electroporación . [60]
En vivo
Desde que se descubrió que la administración directa de ARNm transcrito in vitro conduce a la expresión de antígenos en el cuerpo, se han investigado enfoques in vivo . [20] Ofrecen algunas ventajas sobre los métodos ex vivo , en particular al evitar el costo de recolectar y adaptar células dendríticas de los pacientes y al imitar una infección regular. [60]
Las distintas vías de inyección , como la piel , la sangre o los músculos , dan lugar a distintos niveles de captación de ARNm, lo que hace que la elección de la vía de administración sea un aspecto crítico de la administración in vivo . Un estudio mostró, al comparar diferentes vías, que la inyección en los ganglios linfáticos conduce a la mayor respuesta de células T. [64]
Inyección de ARNm desnudo
La inyección de ARNm desnudo significa que la administración de la vacuna solo se realiza en una solución tampón . [65] Este modo de captación de ARNm se conoce desde la década de 1990. [20] Los primeros estudios clínicos a nivel mundial utilizaron inyecciones intradérmicas de ARNm desnudo para la vacunación. [66] [67] Se han utilizado diversos métodos para administrar ARNm desnudo, como inyecciones subcutáneas, intravenosas e intratumorales. Aunque la administración de ARNm desnudo provoca una respuesta inmunitaria, el efecto es relativamente débil y, después de la inyección, el ARNm a menudo se degrada rápidamente. [60]
La primera vez que la FDA aprobó el uso de nanopartículas lipídicas como sistema de administración de fármacos fue en 2018, cuando la agencia aprobó el primer fármaco de ARNi , Onpattro . [70] Encapsular la molécula de ARNm en nanopartículas lipídicas fue un avance crítico para producir vacunas de ARNm viables, resolviendo una serie de barreras técnicas clave en la administración de la molécula de ARNm a la célula huésped. [70] [71] La investigación sobre el uso de lípidos para administrar ARNi a las células se convirtió en la base para una investigación similar sobre el uso de lípidos para administrar ARNm. [72] Sin embargo, se tuvieron que inventar nuevos lípidos para encapsular las cadenas de ARNm, que son mucho más largas que las cadenas de ARNi. [72]
Principalmente, el lípido proporciona una capa de protección contra la degradación, lo que permite un resultado traduccional más robusto. Además, la personalización de la capa externa del lípido permite la orientación a los tipos de células deseados a través de interacciones de ligandos . Sin embargo, muchos estudios también han destacado la dificultad de estudiar este tipo de administración, demostrando que existe una inconsistencia entre las aplicaciones in vivo e in vitro de nanopartículas en términos de ingesta celular. [73] Las nanopartículas se pueden administrar al cuerpo y transportar a través de múltiples rutas, como por vía intravenosa o a través del sistema linfático . [70]
Un problema con las nanopartículas lipídicas es que varios de los avances que llevaron al uso práctico de esa tecnología implican el uso de microfluidos . Las cámaras de reacción de microfluidos son difíciles de ampliar, ya que el objetivo de la microfluídica es explotar los comportamientos de microescala de los líquidos. La única forma de superar este obstáculo es ejecutar una gran cantidad de cámaras de reacción de microfluidos en paralelo, una tarea novedosa que requiere equipo hecho a medida. [74] [75] Para las vacunas de ARNm de COVID-19, este fue el principal cuello de botella de fabricación. Pfizer utilizó un enfoque paralelo de este tipo para resolver el problema de escala. Después de verificar que los mezcladores de chorro de impacto no podían ampliarse directamente, [76] Pfizer fabricó alrededor de 100 de los pequeños mezcladores (cada uno del tamaño de una moneda de medio dólar estadounidense ), los conectó con bombas y filtros con un "laberinto de tuberías", [77] [78] y configuró un sistema informático para regular el flujo y la presión a través de los mezcladores. [76]
Otro problema, con el uso a gran escala de este método de administración, es la disponibilidad de los nuevos lípidos utilizados para crear nanopartículas lipídicas, especialmente lípidos catiónicos ionizables. Antes de 2020, estos lípidos se fabricaban en pequeñas cantidades medidas en gramos o kilogramos, y se utilizaban para la investigación médica y un puñado de medicamentos para enfermedades raras. Cuando en 2020 se hizo evidente la seguridad y eficacia de las vacunas de ARNm, las pocas empresas capaces de fabricar los lípidos necesarios se enfrentaron al desafío de aumentar la producción para responder a los pedidos de varias toneladas de lípidos. [75] [79]
Vector viral
Además de los métodos de administración no viral, se han diseñado virus de ARN para lograr respuestas inmunológicas similares. Los virus de ARN típicos utilizados como vectores incluyen retrovirus , lentivirus , alfavirus y rabdovirus , cada uno de los cuales puede diferir en estructura y función. [80] Los estudios clínicos han utilizado dichos virus en una variedad de enfermedades en animales modelo como ratones , pollos y primates . [81] [82] [83]
Ventajas
Vacunas tradicionales
Ventajas y desventajas de los diferentes tipos de plataformas de vacunas
Las vacunas de ARNm ofrecen ventajas específicas sobre las vacunas tradicionales . [4] [5] Debido a que las vacunas de ARNm no se construyen a partir de un patógeno activo (o incluso de un patógeno inactivado), no son infecciosas. Por el contrario, las vacunas tradicionales requieren la producción de patógenos, lo que, si se realiza en grandes volúmenes, podría aumentar los riesgos de brotes localizados del virus en las instalaciones de producción. [5] Otra ventaja biológica de las vacunas de ARNm es que, dado que los antígenos se producen dentro de la célula, estimulan la inmunidad celular , así como la inmunidad humoral . [6] [84]
Las vacunas de ARNm tienen la ventaja de que se pueden diseñar rápidamente. Moderna diseñó su vacuna de ARNm-1273 para la COVID-19 en dos días. [85] También se pueden fabricar más rápido, a menor costo y de una manera más estandarizada (con menos tasas de error en la producción), lo que puede mejorar la capacidad de respuesta a brotes graves. [4] [5]
La vacuna Pfizer-BioNTech originalmente requería 110 días para producirse en masa (antes de que Pfizer comenzara a optimizar el proceso de fabricación a solo 60 días), lo que era sustancialmente más rápido que las vacunas tradicionales contra la gripe y la polio. [77] Dentro de ese marco de tiempo más amplio, el tiempo de producción real es de solo unos 22 días: dos semanas para la clonación molecular de plásmidos de ADN y la purificación del ADN, cuatro días para la transcripción de ADN a ARN y la purificación del ARNm, y cuatro días para encapsular el ARNm en nanopartículas lipídicas seguido del llenado y acabado . [86] La mayoría de los días necesarios para cada serie de producción se asignan a un riguroso control de calidad en cada etapa. [77]
Debido a que el ARNm es frágil, algunas vacunas deben conservarse a temperaturas muy bajas para evitar que se degraden y, por lo tanto, proporcionen poca inmunidad efectiva al receptor. La vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfizer-BioNTech debe conservarse entre −80 y −60 °C (−112 y −76 °F). [91] [92] Moderna dice que su vacuna de ARNm-1273 se puede almacenar entre −25 y −15 °C (−13 y 5 °F), [93] lo que es comparable a un congelador doméstico, [92] y que permanece estable entre 2 y 8 °C (36 y 46 °F) hasta por 30 días. [93] [94] En noviembre de 2020, Nature informó: "Si bien es posible que las diferencias en las formulaciones de LNP o las estructuras secundarias de ARNm puedan explicar las diferencias de termoestabilidad [entre Moderna y BioNtech], muchos expertos sospechan que ambos productos de vacunas finalmente demostrarán tener requisitos de almacenamiento y vidas útiles similares en diversas condiciones de temperatura". [84] Se están estudiando varias plataformas que pueden permitir el almacenamiento a temperaturas más altas. [4]
Reciente
Antes de 2020, ninguna plataforma tecnológica de ARNm (medicamento o vacuna) había sido autorizada para su uso en humanos, por lo que existía el riesgo de efectos desconocidos. [84] La pandemia de COVID-19 de 2020 requirió una capacidad de producción más rápida de vacunas de ARNm, las hizo atractivas para las organizaciones nacionales de salud y condujo al debate sobre el tipo de autorización inicial que deberían recibir las vacunas de ARNm (incluida la autorización de uso de emergencia o la autorización de acceso ampliado ) después del período de ocho semanas de ensayos humanos posteriores a los finales. [95] [96]
Efectos secundarios
La reactogenicidad es similar a la de las vacunas convencionales sin ARN. Sin embargo, las personas susceptibles a una respuesta autoinmune pueden tener una reacción adversa a las vacunas de ARNm. [4] Las cadenas de ARNm en la vacuna pueden provocar una reacción inmunitaria no deseada, es decir, que el cuerpo crea que está enfermo y la persona se sienta como si lo estuviera. Para minimizar esto, las secuencias de ARNm en las vacunas de ARNm están diseñadas para imitar las producidas por las células huésped. [5]
En los ensayos de las nuevas vacunas de ARNm contra la COVID-19 se han observado efectos reactogénicos fuertes pero transitorios; la mayoría de las personas no experimentarán efectos secundarios graves, como fiebre y fatiga. Los efectos secundarios graves se definen como aquellos que impiden la actividad diaria. [97]
Eficacia
Las vacunas de ARNm contra la COVID-19 de Moderna y Pfizer-BioNTech tienen índices de eficacia del 90 al 95 por ciento. [ cita requerida ] Los ensayos previos de fármacos con ARNm en patógenos distintos de la COVID-19 no fueron efectivos y tuvieron que abandonarse en las primeras fases de los ensayos. No está claro el motivo de la eficacia de las nuevas vacunas de ARNm. [98]
La médica y científica Margaret Liu afirmó que la eficacia de las nuevas vacunas de ARNm contra la COVID-19 podría deberse al "gran volumen de recursos" que se invirtieron en su desarrollo, o que las vacunas podrían estar "desencadenando una respuesta inflamatoria no específica al ARNm que podría estar aumentando su respuesta inmunitaria específica, dado que la técnica de nucleósidos modificados redujo la inflamación pero no la ha eliminado por completo", y que "esto también puede explicar las reacciones intensas, como dolores y fiebre, notificadas en algunos receptores de las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2". Estas reacciones, aunque graves, fueron transitorias y otra opinión es que se creía que eran una reacción a las moléculas de administración de fármacos lipídicos. [98]
Vacilación
Existe información errónea que implica que las vacunas de ARNm podrían alterar el ADN en el núcleo. [99] El ARNm en el citosol se degrada muy rápidamente antes de tener tiempo de entrar en el núcleo celular. De hecho, las vacunas de ARNm deben almacenarse a temperaturas muy bajas y libres de ARNasas para evitar la degradación del ARNm. El retrovirus puede ser ARN monocatenario (al igual que muchas vacunas contra el SARS-CoV-2 son ARN monocatenario) que ingresa al núcleo celular y utiliza la transcriptasa inversa para producir ADN a partir del ARN en el núcleo celular. Un retrovirus tiene mecanismos para ser importado al núcleo, pero otros ARNm (como la vacuna) carecen de estos mecanismos. Una vez dentro del núcleo, la creación de ADN a partir del ARN no puede ocurrir sin una transcriptasa inversa y cebadores apropiados , que acompañan a un retrovirus, pero que no estarían presentes para otro ARNm exógeno (como una vacuna) incluso si pudiera ingresar al núcleo. [100]
Amplificación
Las vacunas de ARNm utilizan ARNm no amplificante (convencional) o ARNm autoamplificante. [101] Las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna utilizan ARNm no amplificante. Ambos tipos de ARNm siguen siendo investigados como métodos de vacunación contra otros posibles patógenos y el cáncer. [32]
No amplificador
Mecanismo de las vacunas de ARNm no amplificables y autoamplificables
Las vacunas de ARNm iniciales utilizan una construcción de ARNm no amplificador. [69] El ARNm no amplificador tiene solo un marco de lectura abierto que codifica el antígeno de interés. [101] La cantidad total de ARNm disponible para la célula es igual a la cantidad administrada por la vacuna. La dosis está limitada por la cantidad de ARNm que puede administrar la vacuna. [102] Las vacunas no amplificadoras reemplazan la uridina con N1-metilpseudouridina en un intento de reducir la toxicidad. [103]
Autoamplificante
Las vacunas de ARNm autoamplificantes (saRNA) replican su ARNm después de la transfección. [104] El ARNm autoamplificante tiene dos marcos de lectura abiertos . El primer marco, como el ARNm convencional, codifica el antígeno de interés. El segundo marco codifica una ARN polimerasa dependiente de ARN (y sus proteínas auxiliares) que replica la construcción del ARNm en la célula. Esto permite dosis de vacuna más pequeñas. [104] Los mecanismos y, en consecuencia, la evaluación del ARNm autoamplificante pueden ser diferentes, ya que el ARNm autoamplificante es una molécula mucho más grande. [3]
Entre las vacunas de ARNm que se están investigando se encuentra una vacuna contra la malaria . [105] Gritstone Bio inició en 2021 un ensayo de fase 1 de una vacuna de ARNm contra la COVID-19, que se utiliza como vacuna de refuerzo . La vacuna está diseñada para atacar tanto a la proteína de pico del virus SARS-CoV-2 como a las proteínas virales que pueden ser menos propensas a la variación genética, para brindar una mayor protección contra las variantes del SARS-CoV-2. [106] [107] Las vacunas de ARNm deben utilizar uridina, que es necesaria para que se produzca la reproducción. [103]
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Lectura adicional
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Enlaces externos
Scholia tiene un perfil para vacuna de ARN (Q85795487).
«Cinco cosas que debes saber sobre las vacunas de ARNm». Horizon . Archivado desde el original el 4 de abril de 2020 . Consultado el 17 de noviembre de 2020 .
Kolata, Gina; Mueller, Benjamin (15 de enero de 2022). "Progresos detenidos y accidentes felices: cómo se crearon las vacunas de ARNm". The New York Times .
Conferencia MIT 10: Kizzmekia Corbett, Vacunas" en YouTube
Webcomic xkcd que explica cómo funciona la vacuna utilizando personajes y situaciones de Star Wars .
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