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Acetato de megestrol

El acetato de megestrol ( MGA ), vendido bajo la marca Megace entre otras, es un medicamento a base de progestina que se utiliza principalmente como estimulante del apetito para tratar síndromes de desgaste como la caquexia . [2] [5] [7] [1] También se utiliza para tratar el cáncer de mama y el cáncer de endometrio , y se ha utilizado en el control de la natalidad . [5] [7] [8] [9] El acetato de megestrol generalmente se formula solo, aunque se ha combinado con estrógenos en formulaciones anticonceptivas. [10] Por lo general, se toma por vía oral . [2]

Los efectos secundarios del acetato de megestrol incluyen aumento del apetito , aumento de peso , sangrado vaginal , náuseas , edema , niveles bajos de hormonas sexuales , disfunción sexual , osteoporosis , complicaciones cardiovasculares , efectos glucocorticoides y otros. [7] El acetato de megestrol es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [2] Tiene una actividad androgénica parcial débil , una actividad glucocorticoide débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [2] Debido a su actividad progestágena, el acetato de megestrol tiene efectos antigonadotrópicos . [7] Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos estimulantes del apetito del acetato de megestrol. [11] [12] [13]

El acetato de megestrol fue descubierto en 1959 y se introdujo para uso médico, específicamente en píldoras anticonceptivas , en 1963. [8] [9] [14] Puede considerarse una progestina de "primera generación". [15] El medicamento fue retirado en algunos países en 1970 debido a preocupaciones sobre la toxicidad mamaria observada en perros, pero resultó que esto no se aplica a los humanos. [16] [17] [18] [19] [20] El acetato de megestrol fue aprobado para el tratamiento del cáncer de endometrio en 1971 y síndromes de desgaste en 1993. [7] [21] Se comercializa ampliamente en todo el mundo. [22] [23] Está disponible como medicamento genérico . [24]

Usos médicos

El acetato de megestrol se utiliza principalmente como estimulante del apetito para promover el aumento de peso en una variedad de situaciones. [25] [26] [27] Cuando se administra en dosis muy altas, puede aumentar sustancialmente el apetito en la mayoría de las personas, incluso en aquellas con cáncer avanzado , y a menudo se utiliza para estimular el apetito e inducir el aumento de peso en pacientes con cáncer o caquexia asociada al VIH / SIDA . [25] Además de sus efectos sobre el apetito, el acetato de megestrol parece tener efectos antieméticos . [28] [29] El acetato de megestrol también se utiliza como agente antineoplásico en el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer de endometrio . [25] [30] Es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa tanto en eficacia clínica como en tolerabilidad como terapia de segunda línea para el cáncer de mama después del fracaso del tamoxifeno . [31] El acetato de megestrol se utilizaba anteriormente en anticonceptivos orales combinados en combinación con etinilestradiol o mestranol , [8] [9] [32] y también se ha utilizado en un anticonceptivo inyectable combinado en combinación con estradiol . [33]

Aunque no ha sido aprobado para estos usos, el acetato de megestrol ha sido estudiado y/o utilizado fuera de etiqueta para una variedad de indicaciones, incluyendo la terapia hormonal menopáusica [34] [35] [36] y el tratamiento de sofocos , [37] [38] [39] [40] trastornos ginecológicos / menstruales , [41] [42] endometriosis , [43] hiperplasia endometrial , [44] cáncer de ovario , [45] [46] [47] [48] cáncer de próstata , [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] hiperplasia prostática benigna , [56] [57] cáncer de mama masculino , [58] y pubertad precoz . [6] [7] [59] El acetato de megestrol también puede utilizarse para tratar la pérdida de cabello de patrón en hombres, pero sus efectos secundarios generalmente lo hacen inaceptable para este propósito. [60]

La estimulación del apetito se logra con acetato de megestrol en dosis orales de 400 a 800 mg/día. [61] La dosis óptima con efecto máximo para la estimulación del apetito se ha determinado en 800 mg/día. [62]

Formularios disponibles

El acetato de megestrol está disponible en comprimidos orales de 5 mg, 20 mg y 40 mg y en suspensiones orales de 40 mg/ml, 125 mg/ml, 625 mg/5 ml y 820 mg/20 ml. [61] [63] Se utilizó en dosis de 1 mg, 2 mg, 4 mg y 5 mg en anticonceptivos orales combinados . [8] [ 9] [32] [33] El acetato de megestrol está formulado en una dosis de 25 mg en combinación con una dosis de 3,75 mg de estradiol en una suspensión acuosa microcristalina para su uso como anticonceptivo inyectable combinado una vez al mes en mujeres. [33]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones del acetato de megestrol incluyen hipersensibilidad al acetato de megestrol o cualquier componente de su formulación, embarazo conocido o sospechado y lactancia . [1] El acetato de megestrol es un teratógeno en animales y puede tener el potencial de causar daño fetal , como disminución del peso fetal y feminización de fetos masculinos. [1]

Efectos secundarios

El efecto secundario más común del acetato de megestrol es el aumento de peso , con una incidencia del 15 al 70% en las dosis altas utilizadas para tratar el cáncer de mama. [5] [6] Otros efectos secundarios incluyen sangrado vaginal (7-8%), náuseas (7%) y edema (5%), así como otros como mareos y dificultad para respirar . [5] [6] [64] El acetato de megestrol puede causar hipogonadismo y síntomas asociados como disminución de las características sexuales secundarias , disfunción sexual , osteoporosis e infertilidad reversible en hombres y mujeres premenopáusicas . [65] [66] [67] La ​​combinación de acetato de megestrol con un esteroide anabólico / andrógeno como oxandrolona , ​​decanoato de nandrolona o testosterona en hombres puede aliviar los síntomas de hipoandrogenismo asociados al acetato de megestrol, así como aumentar aún más el apetito y el aumento de peso. [66] [68] [69] [70] Los efectos secundarios menos comunes pero más graves del acetato de megestrol incluyen complicaciones cardiovasculares / tromboembólicas como tromboflebitis . [5] También puede causar efectos secundarios de los glucocorticoides como síntomas similares al síndrome de Cushing , diabetes esteroidea e insuficiencia suprarrenal en dosis altas. [71] [72] [73] Se han publicado informes de casos de trombosis venosa profunda , embolia pulmonar , ictericia , colestasis intrahepática y meningiomas en asociación con acetato de megestrol en dosis altas. [74] [75] [76] [77] En pacientes mayores que toman acetato de megestrol, uno de cada 23 tendrá un evento adverso que conduzca a la muerte. [78]

Sobredosis

El acetato de megestrol se ha estudiado en dosis muy altas de hasta 1.600 mg/día sin observarse efectos adversos graves . [1] [79] No se ha observado un aumento claro en la tasa o gravedad de los efectos secundarios hasta 1.600 mg/día de acetato de megestrol, excepto aumento de peso , aumentos leves de la presión arterial y algo de retención de líquidos . [79] En la experiencia posterior a la comercialización , se han recibido informes limitados de sobredosis . [1] Los signos y síntomas descritos en estos informes han incluido diarrea , náuseas , dolor abdominal , dificultad para respirar , tos , marcha inestable , apatía y dolor en el pecho . [1] No existe un antídoto específico para la sobredosis de acetato de megestrol. [1] El tratamiento debe ser de apoyo y basarse en los síntomas. [1] No se ha evaluado la dializabilidad del acetato de megestrol . [1] Sin embargo, debido a su baja solubilidad , se cree que la diálisis no sería útil para tratar la sobredosis de acetato de megestrol. [1]

Interacciones

Las interacciones del acetato de megestrol incluyen una exposición significativamente reducida a indinavir , lo que puede requerir una mayor dosis del medicamento. [1] Cuando el acetato de megestrol se administra conjuntamente con zidovudina y rifabutina , no hay un cambio significativo en la exposición a estos medicamentos y no es necesario ajustar la dosis. [1]

Farmacología

Farmacodinamia

El acetato de megestrol tiene actividad progestágena , efectos antigonadotrópicos , actividad androgénica parcial débil y actividad glucocorticoide débil . [2] [4] [80]

Actividad progestágena

El acetato de megestrol es un progestágeno o un agonista del receptor de progesterona (PR). [2] [80] [81] Tiene aproximadamente el 65% de la afinidad de la promegestona y el 130% de la afinidad de la progesterona por el receptor de progesterona. [80] [81] Al igual que otros progestágenos, el acetato de megestrol tiene efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el endometrio y tiene efectos antigonadotrópicos . [2] [25] [82] La dosis total de transformación endometrial del acetato de megestrol es de 50 mg por ciclo. [82]

Efectos antigonadotrópicos y anticorticotrópicos

El acetato de megestrol tiene efectos antigonadotrópicos en humanos en dosis suficientes, capaces de suprimir profundamente las concentraciones circulantes de andrógenos y estrógenos. [25] [52] [102] [103] [104] [105] Los efectos antigonadotrópicos del acetato de megestrol son el resultado de la activación del receptor de progesterona, que suprime la secreción de las gonadotropinas ( hormonas peptídicas responsables de enviar señales al cuerpo para que produzca no solo progesterona sino también andrógenos y estrógenos) de la glándula pituitaria como una forma de inhibición por retroalimentación negativa y, por lo tanto, regula a la baja el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG), lo que resulta en una disminución de los niveles de las hormonas sexuales e interferencia con la fertilidad . [106] Como tal, el acetato de megestrol tiene efectos antiandrogénicos y antiestrogénicos funcionales, así como efectos anticonceptivos a través de sus efectos antigonadotrópicos. [7]

Se desconoce la dosis precisa de acetato de megestrol para inhibir la ovulación . [82] [107] Sin embargo, anteriormente se utilizaban dosis de 1 a 5 mg de acetato de megestrol en píldoras anticonceptivas combinadas en combinación con el estrógeno etinilestradiol o mestranol . [8] [9] [32] El acetato de megestrol es un anticonceptivo eficaz por sí solo en dosis de 0,35 a 0,5 mg/día, pero no es eficaz en una dosis de 0,25 mg/día. [7] El acetato de megestrol solo no inhibe la ovulación en una dosis de 0,5 mg/día, ni inhibe totalmente la ovulación en una dosis de 0,7 mg/día o incluso en una dosis de 5 mg/día. [7] [41] [108] Se ha descubierto que la combinación de 2 a 5 mg/día de acetato de megestrol y 100 μg/día de mestranol inhibe consistentemente la ovulación, mientras que cualquiera de los medicamentos por sí solo no inhibe completamente la ovulación en todas las mujeres. [41] [109]

La supresión de los niveles de testosterona por el acetato de megestrol es responsable de su eficacia en el tratamiento de enfermedades como el cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna. [7] [110] En un estudio, 120 a 160 mg/día de acetato de megestrol suprimieron los niveles de testosterona en hombres en un 72%. [104] Sin embargo, se ha observado una recuperación o "escape" de los niveles de testosterona, volviendo gradualmente a valores casi normales, en la mayoría de los hombres después de 2 a 6 meses de terapia con acetato de megestrol, y esto ha limitado la utilidad del medicamento. [25] [111] [112] [113] La combinación de una dosis más baja de acetato de megestrol (40–80 mg/día) y una dosis oral baja de un estrógeno como estradiol (0,5–1,5 mg/día), dietilestilbestrol (0,1–0,2 mg/día) o etinilestradiol (50 μg/día) es capaz de suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración en hombres, mantener esta supresión a largo plazo y lograr una eficacia equivalente a la monoterapia con estrógenos en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata con una toxicidad y efectos secundarios comparativamente muy reducidos . [7] [25] [52] [ 53] [111] [114] [115] [116] [117] Sin embargo, a pesar de estos resultados, esta combinación se ha utilizado muy raramente para tratar el cáncer de próstata en los Estados Unidos. [111]

Los efectos antigonadotrópicos y anticorticotrópicos del acetato de megestrol pueden estar involucrados en su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico al disminuir sustancialmente la producción gonadal y suprarrenal de esteroides sexuales y, por extensión, los niveles circulantes de estrógenos , en aproximadamente un 80%. [118] [119] [120]

Actividad androgénica y antiandrogénica

El acetato de megestrol es un agonista parcial débil del receptor de andrógenos (AR). [121] [122] [123] Se ha informado que se une a este receptor con un 5% de la afinidad del esteroide anabólico metribolona . [2] [4] [80] A pesar de su débil actividad intrínseca en el receptor de andrógenos, en dosis clínicas en humanos, el acetato de megestrol parece comportarse, para todos los efectos, puramente como un antiandrógeno. [124] Esto se basa en el hecho de que no se han observado efectos secundarios virilizantes con el uso de acetato de megestrol en pacientes de ambos sexos en dosis de hasta 1.600 mg por día, la más alta que se ha evaluado. [124] Además, el acetato de megestrol produce efectos androgénicos detectables en animales solo en una dosis que es el equivalente a aproximadamente 200 veces la que se usa típicamente para el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [125] Sin embargo, el medicamento tiene efectos androgénicos moderados sobre los lípidos séricos en humanos, causando una reducción significativa de los niveles de colesterol HDL y LDL y ningún cambio en los niveles de triglicéridos con una dosis de solo 5 mg/día. [2] Por el contrario, el acetato de megestrol no disminuye los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales. [126] La actividad androgénica débil pero significativa del acetato de megestrol puede servir para limitar su eficacia clínica en el tratamiento del cáncer de próstata. [122] [123] [127] [128]

Actividad de los glucocorticoides

El acetato de megestrol es un agonista del receptor de glucocorticoides (GR), el objetivo biológico de los glucocorticoides como el cortisol . [2] [4] [80] Se ha descubierto que posee el 30% de la afinidad del corticosteroide dexametasona por este receptor. [2] [4] [80] El acetato de megestrol muestra la proporción más baja de afinidad del receptor de progesterona a afinidad del receptor de glucocorticoides de una amplia selección de progestinas comercializadas, lo que sugiere que puede tener uno de los efectos glucocorticoides relativos más altos de las progestinas utilizadas en medicina. [2] El acetato de megestrol produce efectos glucocorticoides observables, y un estudio encontró que, en el rango de dosis probado, poseía aproximadamente el 50% de la actividad eosinopénica e hiperglucémica (marcadores de la actividad glucocorticoide) de una cantidad igual de acetato de medroxiprogesterona y aproximadamente el 25% de la de la hidrocortisona . [129] En consecuencia, se han descrito en la literatura manifestaciones de su actividad glucocorticoide, incluidos síntomas de síndrome de Cushing , diabetes esteroidea e insuficiencia suprarrenal , con el uso de acetato de megestrol, aunque de forma esporádica. [71]

Estimulación del apetito

El acetato de megestrol se utiliza con frecuencia como estimulante del apetito para promover el aumento de peso . [25] [26] [27] El mecanismo directo de la mejora del apetito no está claro, pero se sabe que el acetato de megestrol induce una variedad de cambios posteriores para causar el efecto, incluyendo la estimulación de la liberación del neuropéptido Y en el hipotálamo , la modulación similar a los neuroesteroides de los canales de calcio en el hipotálamo ventromedial , [130] y la inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias, incluyendo interleucina 1α , interleucina 1β , interleucina 6 y factor de necrosis tumoral α , todas las cuales han sido implicadas en la facilitación del apetito. [11] [12] [13] Los niveles aumentados del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) también pueden estar involucrados, específicamente en sus efectos anabólicos . [131] Los estudios sobre acetato de megestrol en pacientes de edad avanzada que experimentan pérdida de peso son limitados y de mala calidad; la mayoría muestra un aumento de peso mínimo o nulo, sin que se observen resultados beneficiosos nutricionales o clínicamente significativos. En los pacientes que toman acetato de megestrol, uno de cada 12 experimentará un aumento de peso. [78]

Misceláneas

A diferencia del caso del receptor de andrógenos, el acetato de megestrol no tiene una afinidad significativa por el receptor de estrógenos. [2] [4] [80] Como tal, no posee la capacidad de activar directamente el receptor de estrógenos. [2] [4] [80] Además, a diferencia de los antiandrógenos como la espironolactona y la bicalutamida , pero de manera similar al acetato de ciproterona , existe un riesgo relativamente pequeño de efectos secundarios estrogénicos mediados indirectamente (por ejemplo, ginecomastia ) con acetato de megestrol. [132] Esto se debe a que el acetato de megestrol suprime fuertemente los niveles de andrógenos y estrógenos al mismo tiempo. [25] [52] [102] [103] [104] [105] De manera similar al caso del receptor de estrógenos, el acetato de megestrol tiene una afinidad insignificante por el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por lo tanto, no posee actividad mineralocorticoide o antimineralocorticoide . [2] [4] [80]

Se ha descubierto que el acetato de megestrol aumenta los niveles de IGF-1 total y libre de forma dependiente de la dosis hasta una dosis de 120 mg/día. [131] Los niveles totales de IGF-1 se describieron como "profundamente" aumentados, aumentando gradualmente, de manera significativa a los 3 días de tratamiento, hasta un máximo de 2,66 veces a los 5 a 6 meses de tratamiento. [131] Las concentraciones libres (fácilmente disociables) de IGF-1 aumentaron en menor medida, entre 1,23 y 2,15 veces, y se describieron como aumentando "moderadamente". [131] Se sugirió que el aumento de los niveles de IGF-1 con la terapia con acetato de megestrol en dosis altas puede explicar los efectos anabólicos del acetato de megestrol en pacientes con caquexia. [131]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral del acetato de megestrol es de aproximadamente el 100%. [2] Después de una dosis oral baja única de 4 mg de acetato de megestrol, las concentraciones séricas máximas de acetato de megestrol fueron de aproximadamente 7 ng/dl (18 nmol/l) y se produjeron después de 3 horas. [2] Después de una dosis oral alta única de 160 mg de acetato de megestrol micronizado en hombres, los niveles circulantes máximos de acetato de megestrol fueron de 125 ng/ml (325 nmol/l) y se produjeron después de 6,3 horas. [133] [134] [135] Este estudio encontró que el acetato de megestrol micronizado a esta dosis mostró una absorción considerablemente mejorada en relación con su forma de tableta convencional . [133] [134] [135] En términos de unión a proteínas plasmáticas , el acetato de megestrol se une principalmente a la albúmina (82,4%) y no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales ni a la globulina transportadora de corticosteroides . [2] [3] [4] El acetato de megestrol se metaboliza en el hígado principalmente por hidroxilación de las posiciones C21, C2α y C6, así como por reducción y conjugación . [2] [6] Su vida media de eliminación es de 34 horas en promedio, con un rango de 13 a 105 horas. [5] El acetato de megestrol se excreta del 57 al 78% en orina y del 8 al 30% en heces . [6]

En dosis altas, el acetato de megestrol parece tener una biodisponibilidad y potencia mucho mayores que el acetato de medroxiprogesterona , independientemente de si la vía de administración de este último es oral o parenteral . [6] [136] [137] Después de la administración oral de 80 a 160 mg de acetato de megestrol o de 500 a 1000 mg de acetato de medroxiprogesterona, los niveles circulantes de acetato de megestrol fueron de 2 a 10 veces más altos que los de acetato de medroxiprogesterona. [6] [136] [137] Se han encontrado hallazgos similares para el acetato de megestrol oral en relación con el acetato de medroxiprogesterona administrado por inyección intramuscular . [6] El acetato de megestrol también alcanza niveles de estado estacionario más rápidamente que el acetato de medroxiprogesterona. [137] La ​​potencia mejorada del acetato de megestrol en comparación con el acetato de medroxiprogesterona puede deberse a una mayor resistencia al metabolismo del acetato de megestrol proporcionada por su doble enlace C6(7) (el acetato de medroxiprogesterona es idéntico al acetato de megestrol en estructura excepto que carece de esta característica). [6] [138] [139]

Se ha revisado la farmacocinética del acetato de megestrol. [2] [82] [140]

Química

El acetato de megestrol, también conocido como 17α-acetoxi-6-deshidro-6-metilprogesterona o como 17α-acetoxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [22] [141] Es específicamente un derivado de la 17α-hidroxiprogesterona con un grupo metilo en la posición C6, un doble enlace entre las posiciones C6 y C7 y un éster de acetato en la posición C17α. [22] [141] El acetato de megestrol es el éster de acetato C17α de megestrol , que, a diferencia del acetato de megestrol, nunca se comercializó. [22] [141] Los análogos del acetato de megestrol incluyen otros derivados de 17α-hidroxiprogesterona como acetomepregenol , acetato de anagestona , acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de nomegestrol . [22] [141] El acetato de megestrol se diferencia del acetato de medroxiprogesterona solo por su doble enlace C6(7). [142] Los análogos cercanos del acetato de megestrol que nunca se comercializaron incluyen el cimegesolato (acetato de megestrol 3β-cipionato) y el caproato de megestrol . [143] [144] [145]

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas del acetato de megestrol. [146] [147]

Historia

El acetato de megestrol se sintetizó en Syntex en 1959. [82] Se derivó del acetato de medroxiprogesterona , que se había sintetizado en Syntex en 1957. [14] [82] El acetato de megestrol fue el tercer derivado sintético de la progesterona que se desarrolló para su uso como medicamento, después del caproato de hidroxiprogesterona en 1954 y el acetato de medroxiprogesterona en 1957. [82] El medicamento se introdujo para uso médico en combinación con etinilestradiol (EE) como anticonceptivo oral en 1963 por British Drug Houses en el Reino Unido bajo la marca Volidan (tabletas de 4 mg de MGA y 50 μg de EE), [8] [9] y esto fue seguido por Serial 28 (tabletas de 1 mg de MGA y 100 μg de EE) y Volidan 21 (tabletas de 4 mg de MGA y 50 μg de EE) en 1964 y Nuvacon (tabletas de 2 mg de MGA y 100 μg de EE) en 1967, todas por las casas farmacéuticas británicas también en el Reino Unido. [32] También se comercializó bajo la marca Delpregnin (tabletas de 5 mg de MGA y 100 μg de mestranol ) en 1965, entre otras. [136] [148] [149] [150] Las píldoras anticonceptivas que contenían acetato de megestrol fueron retiradas del mercado después de los informes a principios de la década de 1970 de una alta incidencia de tromboembolismo venoso con las preparaciones. [126]

A principios de la década de 1970, se descubrió que el acetato de megestrol estaba asociado con tumores mamarios en perros beagle y, junto con varios otros progestágenos, se retiró como anticonceptivo oral de varios mercados, incluidos el Reino Unido, Canadá y Alemania Occidental. [16] [17] [18] También se estaba investigando su uso como anticonceptivo en los Estados Unidos, pero el desarrollo se interrumpió en 1972 tras los hallazgos de toxicidad mamaria en perros, y el acetato de megestrol nunca se comercializó como anticonceptivo oral en los Estados Unidos. [18] [19] [151] Investigaciones posteriores, como estudios con monos, revelaron que no existe un riesgo similar en humanos. [6] [20] Después de su retirada del mercado, el acetato de megestrol finalmente se reintrodujo para el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas . [151] Además, el acetato de megestrol se comercializó para uso veterinario en perros en 1969 en el Reino Unido y en 1974 en los Estados Unidos. [152] [153] [154]

Se descubrió por primera vez que la progesterona era eficaz en el tratamiento de la hiperplasia endometrial en 1951, [6] y las progestinas se descubrieron por primera vez que eran eficaces en el tratamiento del cáncer de endometrio en 1959. [155] Se informó que el acetato de megestrol era eficaz en el tratamiento de la hiperplasia endometrial a mediados de la década de 1960. [6] Comenzó a estudiarse por primera vez como tratamiento para el cáncer de endometrio en 1967, y los hallazgos se publicaron en 1973. [6] [156] [157] Se informó que el acetato de megestrol se introdujo para el tratamiento del cáncer de endometrio en los Estados Unidos en 1971. [7] La ​​progesterona se estudió en el tratamiento del cáncer de mama en 1951 y 1952, pero con resultados relativamente modestos. [158] [159] [160] El acetato de megestrol se estudió por primera vez en el tratamiento del cáncer de mama en 1967, y fue una de las primeras progestinas en evaluarse para el tratamiento de esta enfermedad. [6] [30] [161] Se realizó un segundo estudio en 1974. [6] [162] Un "gran avance" y un aumento del interés en las progestinas para el cáncer de mama se produjo en 1978 cuando se publicó un estudio que utilizó una dosis masiva de acetato de medroxiprogesterona para tratar el cáncer de mama. [158] [163] Un tercer estudio del acetato de megestrol para el cáncer de mama se publicó en 1980, y a este le siguieron estudios adicionales en la década de 1980 y después. [6] [164] [165] El acetato de megestrol fue aprobado para el tratamiento del cáncer de mama en los Estados Unidos al menos en 1983. [6]

Los progestágenos, incluida la progesterona y la etisterona , se estudiaron en el tratamiento del cáncer de próstata en 1949. [ 6] [166] El acetato de megestrol se estudió por primera vez en el tratamiento del cáncer de próstata en 1970. [6] [167] Se realizaron estudios adicionales en 1975 y 1978, seguidos de otros posteriormente. [6] [7] [50] [54] Sin embargo, los resultados de la terapia con acetato de megestrol para el cáncer de próstata han sido "decepcionantes", [168] y el medicamento no ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata en los Estados Unidos ni en ningún otro lugar. [111]

Estudios clínicos de dosis muy altas de acetato de megestrol para el cáncer de mama realizados en la década de 1980 observaron un aumento notable del apetito y del peso en los pacientes tratados a pesar de que tenían un cáncer avanzado. [169] [170] Esto condujo a un posible interés en el acetato de megestrol como estimulante del apetito , [169] y en 1986, se publicó un artículo que proponía el estudio y el uso potencial del acetato de megestrol en la caquexia . [170] [171] [172] Posteriormente se estudió el acetato de megestrol para esta indicación [173] y, tras la finalización de los ensayos clínicos de fase III , se aprobó como suspensión oral para el tratamiento del síndrome de anorexia-caquexia debido al cáncer y otras enfermedades crónicas como el VIH/SIDA en los Estados Unidos en 1993. [21] [174] Posteriormente, el producto de marca, Megace ES, ha sido intensamente promocionado por su fabricante, Par Pharmaceutical , para el tratamiento de la pérdida de peso involuntaria en pacientes de edad avanzada, especialmente en aquellos que viven en centros de atención a largo plazo . En marzo de 2013, Par resolvió una demanda penal y civil federal y multiestatal de 45 millones de dólares en la que se acusaba a la empresa de promocionar la versión de marca del acetato de megestrol, por encima de la versión genérica, para su uso en el tratamiento del desgaste geriátrico no relacionado con el SIDA. Este uso no fue aprobado como seguro y eficaz por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), y no está cubierto por los programas federales de atención sanitaria. La demanda afirmó que Par comercializó el producto como eficaz para este uso, a pesar de no haber realizado estudios bien controlados para respaldar una afirmación de mayor eficacia para Megace ES, y de tener conocimiento previo de los graves efectos secundarios adversos para los pacientes geriátricos, incluida la trombosis venosa profunda , reacciones tóxicas con deterioro de la función renal y mortalidad. [175]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Acetato de megestrol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, y BANMDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que el megestrol es la DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañay mégestrol el DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesade megestrol , la forma alcohólica libre del acetato de megestrol. [10] [22] [23] [141] El medicamento también se conoce por sus nombres de código de desarrollo BDH-1298, NSC-71423 y SC-10363. [10] [22] [23] [141]

Nombres de marca

El acetato de megestrol se comercializa bajo una variedad de marcas en todo el mundo, pero se vende más comúnmente bajo la marca Megace. [22] [23] [141] También está disponible bajo la marca Megace ES en los Estados Unidos y bajo la marca Megace OS en Canadá. [23] Para su uso en medicina veterinaria , el acetato de megestrol se vende como Ovaban en los Estados Unidos y como Ovarid en el Reino Unido. [23]

En Bangladesh y la India, el megestrol se comercializa bajo la marca Megestol por Ziska Pharmaceuticals, Mezest por Beacon Pharmaceuticals y bajo el nombre comercial Varigestrol por Laboratorio Varifarma, Argentina.

Disponibilidad

El acetato de megestrol está disponible en todo el mundo, incluidos Estados Unidos, Canadá, el Reino Unido, Irlanda, otros lugares de Europa, Australia, Nueva Zelanda, América Latina, Asia y algunos países africanos. [22] [23]

Generación

Las progestinas en las píldoras anticonceptivas a veces se agrupan por generación. [176] [177] Mientras que las progestinas de 19-nortestosterona se agrupan sistemáticamente en generaciones, las progestinas pregnanas que se utilizan o se han utilizado en las píldoras anticonceptivas suelen omitirse de dichas clasificaciones o se agrupan simplemente como "misceláneas" o "pregnanas". [176] [177] En cualquier caso, basándose en su fecha de introducción en dichas formulaciones de 1963, el acetato de megestrol podría considerarse una progestina de "primera generación". [15]

Investigación

Se ha estudiado el acetato de megestrol en hombres en combinación con testosterona como anticonceptivo hormonal masculino para suprimir la espermatogénesis . [7] [178]

Uso veterinario

El acetato de megestrol se ha utilizado en medicina veterinaria bajo la marca Ovaban en el tratamiento de afecciones médicas en gatos y perros. [22] [179] Debido a su capacidad para suprimir los niveles de testosterona, el acetato de megestrol puede controlar los rasgos sexualmente dimórficos en los machos. [180] [181] Como resultado, el acetato de megestrol se ha utilizado para reducir el dominio , la agresión entre machos , el montaje , la pulverización de orina y el deambular en perros y gatos machos. [180] [181]

Véase también

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