El caproato de hidroxiprogesterona , que se comercializa bajo la marca Delalutin , entre otras, es un medicamento que se utiliza para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas de un bebé que tienen antecedentes de parto prematuro espontáneo. [10] En marzo de 2023, el fabricante, Covis Pharma, acordó retirar el fármaco del mercado estadounidense. [11] [12] [13] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) retiró la aprobación de esta sustancia farmacológica en abril de 2023. [10] En mayo de 2024, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó suspender las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen caproato de 17-hidroxiprogesterona en la Unión Europea. [14]
El caproato de hidroxiprogesterona se descubrió en 1953 y se introdujo para uso médico en 1954 o 1955. [24] Se comercializó en los Estados Unidos con la marca Delalutin y en toda Europa con la marca Proluton. [25] El medicamento se suspendió en los Estados Unidos en 1999. [26] Sin embargo, el caproato de hidroxiprogesterona se reintrodujo posteriormente en los Estados Unidos con la marca Makena para el tratamiento del parto prematuro en 2011 hasta que la FDA prohibió el 17α-OHPC en 2023. [27]
Usos médicos
Nacimiento prematuro
El uso de caproato de hidroxiprogesterona durante el embarazo para prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro entre las 20 y las 36 semanas y 6 días está respaldado por las Pautas Clínicas de la Sociedad de Medicina Materno-Fetal publicadas en mayo de 2012 como evidencia de Nivel I y III, recomendación de Nivel A. [28] La evidencia de Nivel I se refiere a un ensayo controlado aleatorio con la potencia adecuada , y la evidencia de Nivel III es el respaldo de la opinión de expertos, mientras que una recomendación de Nivel A confiere que la recomendación se realiza con base en evidencia científica buena y consistente. Se recomienda caproato de hidroxiprogesterona 250 mg IM semanalmente, preferiblemente comenzando a las 16-20 semanas hasta las 36 semanas. En estas mujeres, si la longitud cervical por ecografía transvaginal se acorta a <25 mm a <24 semanas, se puede ofrecer un cerclaje cervical . En el estudio de 2013 en el que se basa la recomendación de la guía, [29] también hubo una disminución significativa de la morbilidad neonatal, incluidas tasas más bajas de enterocolitis necrotizante (0 en el grupo de tratamiento frente a 4 en el control), hemorragia intraventricular (4 en el grupo de tratamiento en comparación con 8 en el control para un riesgo relativo de 0,25) y necesidad de oxígeno suplementario (14% en el grupo de tratamiento frente a 24% en el grupo placebo para un riesgo relativo de 0,42). Además, este estudio incluyó a 463 mujeres, 310 de las cuales recibieron la inyección. De estas mujeres, 9 tenían bebés con malformaciones congénitas (2%), pero no hubo un patrón consistente y ninguna afectó a los órganos internos.
No hay evidencia de riesgo fetal con el uso de caproato de hidroxiprogesterona durante el embarazo. [ cita médica necesaria ] Una revisión concluyó que faltaba información sobre los posibles daños. [30] Tres estudios clínicos en embarazos únicos de 250 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular han mostrado una tendencia a un aumento en la pérdida del embarazo debido a aborto espontáneo en comparación con placebo. [31] [32] [29] Uno de ellos, un gran estudio de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en 2003, analizó el efecto de las inyecciones de caproato de hidroxiprogesterona en mujeres con riesgo de parto prematuro repetido y encontró que el grupo tratado experimentó parto prematuro en 37% versus 55% en los controles. [29] Un estudio de seguimiento de la descendencia no mostró evidencia de que el caproato de hidroxiprogesterona afectara a los niños en los primeros años de vida. [33] Basándose en estos datos del NIH, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el caproato de hidroxiprogesterona en 2011 como medicamento para reducir el riesgo de parto prematuro en determinadas mujeres en riesgo. [ cita requerida ]
La FDA expresó su preocupación por el aborto espontáneo en la reunión del comité asesor de 2006; el comité votó por unanimidad que se necesitaban más estudios para evaluar la posible asociación del caproato de hidroxiprogesterona con un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal en el segundo trimestre. [34] Un estudio toxicológico en monos rhesus resultó en la muerte de todos los fetos rhesus expuestos a 1 y 10 veces la dosis humana equivalente de caproato de hidroxiprogesterona. [35] A partir de 2008 [actualizar], el caproato de hidroxiprogesterona era una progestina de categoría D según la FDA (es decir, hay evidencia de daño fetal). Existe la especulación de que el aceite de ricino en la formulación de caproato de hidroxiprogesterona puede no ser beneficioso para el embarazo. [36] [37] Cabe destacar el estudio NEJM mencionado anteriormente por Meirs et al. compara el efecto del caproato de hidroxiprogesterona (con el componente de aceite de ricino) con la inyección de aceite de ricino como placebo.
Un estudio publicado en febrero de 2016, entre otros hallazgos: [38]
OPPTIMUM sugiere firmemente que la eficacia de la progesterona para mejorar los resultados es inexistente o débil. Dada la heterogeneidad del síndrome de parto prematuro, no podemos excluir el beneficio en subgrupos fenotípicos o genotípicos específicos de mujeres en riesgo. Sin embargo, los subgrupos de mujeres que podrían beneficiarse no parecen ser fácilmente identificables mediante las estrategias de selección actuales, incluida la medición de la longitud cervical y la prueba de fibronectina. Es tranquilizador que nuestro estudio sugiera que la progesterona es segura para quienes desean tomarla como profilaxis del parto prematuro. La tasa general de eventos adversos maternos o infantiles fue similar en los grupos de progesterona y placebo. Hubo pocas diferencias en la incidencia de resultados secundarios adversos en los dos grupos, con la excepción de una tasa más alta de complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias en la infancia en los grupos de progesterona. Es importante destacar que las tasas absolutas de estas complicaciones fueron bajas. El seguimiento de otros bebés expuestos en el útero a la progesterona vaginal sería útil para determinar si el aumento en la tasa de algunas complicaciones renales, gastrointestinales y respiratorias es un efecto real o un error tipo I.
El revisor de la revista hizo el siguiente comentario notable sobre el estudio OPPTIMUM: "Eso es todo. Esta historia ha terminado y nadie necesita volver a usar progesterona vaginal para prevenir el parto prematuro". [39]
Una revisión Cochrane sobre progestágeno para prevenir el parto prematuro concluyó que había poca evidencia de que la progesterona vaginal o intramuscular ayudara a reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con un embarazo múltiple. [40]
Trastornos ginecológicos
El caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento de la amenaza de aborto espontáneo , trastornos ginecológicos como dismenorrea , síndrome premenstrual , enfermedad fibroquística de la mama , adenosis y dolor de mama . [9] Además, el caproato de hidroxiprogesterona se utiliza en el tratamiento del cáncer de endometrio y se ha descubierto que es significativamente eficaz para prolongar la vida tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas con la enfermedad. [41] El medicamento se utilizó ampliamente en la década de 1950 hasta la de 1970 para tales indicaciones, pero el caproato de hidroxiprogesterona más recientemente ha recibido la mayor atención en la prevención del parto prematuro . [9]
El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado como componente de la terapia hormonal menopáusica en mujeres. [43] [44]
El caproato de hidroxiprogesterona se ha utilizado para tratar la hiperplasia prostática benigna en hombres, aunque la evidencia de su eficacia es marginal e incierta. [45] También se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata , en una dosis de 1.500 mg dos veces por semana. [46] [47] [48] [49] El mecanismo de acción del caproato de hidroxiprogesterona en estos usos es la supresión de la producción de andrógenos testiculares a través de la supresión de la secreción de la hormona luteinizante , que son el resultado de la actividad progestágena y antigonadotrópica del caproato de hidroxiprogesterona. [45] Sin embargo, pueden desarrollarse síntomas de hipogonadismo cuando se utiliza el caproato de hidroxiprogesterona para esta indicación, y se informa que dos tercios de los hombres experimentan impotencia . [50]
Envases de un solo uso de Proluton Depot (OHPC). Contienen ampollas de 1 ml de caproato de hidroxiprogesterona de 250 mg/ml (250 mg en total) en solución de aceite de ricino y benzoato de bencilo, así como agujas de 21 G y jeringas desechables y están indicados para su uso mediante inyección intramuscular.
El caproato de hidroxiprogesterona está o estaba disponible en combinación con valerato de estradiol en forma de ampollas y viales de 250 mg/ml de OHPC y soluciones de aceite de valerato de estradiol de 5 mg/ml para inyección intramuscular (nombres comerciales Gravibinon, Inyectable Chino No. 1). [58] [59] [60] [61] El medicamento está o estaba disponible en combinación con benzoato de estradiol en forma de ampollas de 125–250 mg de OHPC y 10 mg de benzoato de estradiol en solución de aceite para inyección intramuscular (nombre comercial Primosiston) también. [62] [63] [64] [65] [66] : 1045 Además, el caproato de hidroxiprogesterona se ha comercializado en combinación con dipropionato de estradiol en forma de 50 mg/ml de caproato de hidroxiprogesterona y 1 mg/ml de dipropionato de estradiol (nombre comercial EP Hormone Depot) en Japón. [67] [68]
El caproato de hidroxiprogesterona generalmente se tolera bien y produce relativamente pocos efectos secundarios . [1] Las reacciones en el lugar de la inyección, como dolor , sensibilidad , hinchazón , picazón , hematomas y bultos , son los efectos secundarios más comunes del caproato de hidroxiprogesterona. [1] Sin embargo, a diferencia de las dosis grandes de progesterona, que producen reacciones de moderadas a graves, el caproato de hidroxiprogesterona está relativamente libre de reacciones en el lugar de la inyección. [69] Los efectos secundarios del caproato de hidroxiprogesterona que ocurren en más del 2 % de los usuarios incluyen dolor en el lugar de la inyección (34,8 %), hinchazón en el lugar de la inyección (17,1 %), urticaria (12,3 %), prurito (7,7 %), prurito en el lugar de la inyección (5,8 %), náuseas (5,8 %), nódulos en el lugar de la inyección (4,5 %) y diarrea (2,3 %). [3] Se han observado tasas numéricamente mayores en relación con los controles de aborto espontáneo (2,4% frente a 0%), muerte fetal (2,0% frente a 1,3%), ingreso por parto prematuro (16,0% frente a 13,8%), preeclampsia o hipertensión gestacional (8,8% frente a 4,6%), diabetes gestacional (5,6% frente a 4,6%), [1] [17] y oligohidramnios (3,6% frente a 1,3%) con caproato de hidroxiprogesterona en ensayos clínicos en los que se administró a mujeres embarazadas para prevenir el parto prematuro. [3]
Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis de caproato de hidroxiprogesterona. [3] En caso de sobredosis, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [3] El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos en dosis altas de 2000 a 5000 mg por semana mediante inyección intramuscular, sin problemas de seguridad . [7] [22] [70] [71]
Administrado por inyección intramuscular, la dosis de transformación endometrial de caproato de hidroxiprogesterona por ciclo es de 250 a 500 mg, y la dosis de sustitución semanal de caproato de hidroxiprogesterona es de 250 mg, mientras que la dosis efectiva de caproato de hidroxiprogesterona en la prueba de retraso menstrual (Greenblatt) es de 25 mg por semana. [63] [91] [92] Una dosis efectiva de inhibición de la ovulación de caproato de hidroxiprogesterona es de 500 mg una vez al mes por inyección intramuscular. [60] [81] [93] Sin embargo, la dosis de caproato de hidroxiprogesterona utilizada en anticonceptivos inyectables combinados de una vez al mes es de 250 mg, y esta combinación es efectiva para la inhibición de la ovulación de manera similar. [60] [93] A modo de comparación, la dosis de acetato de medroxiprogesterona (MPA; acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona), un análogo cercano del caproato de hidroxiprogesterona, utilizado por inyección intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en anticonceptivos inyectables combinados de una vez al mes, es de 25 mg. [60] [81] También se ha dicho que administrado por inyección intramuscular, 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa es equivalente en potencia progestágena a 50 mg de acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina. [94] Aunque la vida media de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona intramuscular en solución oleosa en mujeres no embarazadas es de aproximadamente 8 días, [7] [8] la vida media de eliminación del acetato de medroxiprogesterona intramuscular en suspensión acuosa microcristalina en mujeres es de alrededor de 50 días. [95] El caproato de hidroxiprogesterona también es hasta cierto punto menos potente que el éster más estrechamente relacionado, el acetato de hidroxiprogesterona (OHPA; acetato de 17α-hidroxiprogesterona). [96]
La 17α-hidroxiprogesterona (OHP) tiene una actividad progestágena débil , pero la esterificación de C17α da como resultado una actividad progestágena más alta. [66] De una variedad de ésteres diferentes , se encontró que el éster de caproato (hexanoato) tenía la actividad progestágena más fuerte, y esto sirvió como base para el desarrollo del caproato de hidroxiprogesterona, así como otros ésteres de progestágeno de caproato como el caproato de gestonorona . [66] El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno mucho más potente que la 17α-hidroxiprogesterona, pero no tiene una afinidad tan alta por el PR como la progesterona. [96] El caproato de hidroxiprogesterona tiene aproximadamente el 26% y el 30% de la afinidad de la progesterona por el PR-A y el PR-B humanos , respectivamente. [1] [96] La medicación no fue más eficaz que la progesterona para activar estos receptores y provocar la expresión genética asociada in vitro . [1] [96]
Efectos antigonadotrópicos
Debido a la activación del PR, el caproato de hidroxiprogesterona tiene efectos antigonadotrópicos , o produce supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal , [97] [98] y puede suprimir significativamente la secreción de gonadotropina y la producción de hormonas sexuales gonadales en dosis suficientemente altas. [49] Un estudio encontró que el caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular en una dosis de 200 mg dos veces por semana durante las primeras dos semanas y luego 200 mg una vez por semana durante 12 semanas no influyó significativamente en la excreción urinaria de estrógenos , hormona luteinizante u hormona folículo estimulante en hombres con hiperplasia prostática benigna. [99] En otro estudio que utilizó una dosis no especificada de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular, se evaluó la secreción de testosterona en un solo hombre y se encontró que disminuyó de 4,2 mg/día a 2,0 mg/día (o aproximadamente un 52%) a las 6 semanas de tratamiento, mientras que la secreción de la hormona luteinizante permaneció sin cambios en el hombre. [21] Otro estudio encontró que 3000 mg/semana de caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular suprimió los niveles de testosterona de 640 ng/dl a 320–370 ng/dl (en un 42–50%) en un solo hombre con cáncer de próstata, lo que fue similar a la supresión de testosterona con acetato de ciproterona o acetato de clormadinona . [100] Se descubrió que el caproato de gestonorona , una progestina estrechamente relacionada con el caproato de hidroxiprogesterona con una potencia aproximadamente 5 a 10 veces mayor en humanos, [101] [102] suprimía los niveles de testosterona en un 75 % a una dosis de 400 mg/semana en hombres con cáncer de próstata. [103] [104] En comparación, la orquiectomía disminuyó los niveles de testosterona en un 91 %. [103] En general, las progestinas pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona en aproximadamente un 70 a 80 %. [105] [106] [107] [103] [104] Los efectos antigonadotrópicos del caproato de hidroxiprogesterona y, por lo tanto, su supresión de testosterona son la base del uso del caproato de hidroxiprogesterona en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata en hombres. [45] [46] [48] [49] También se ha observado la supresión de los niveles de hormona luteinizante por el caproato de hidroxiprogesterona en mujeres. [108] [102]
Actividad de los glucocorticoides
Se dice que el caproato de hidroxiprogesterona no tiene ninguna actividad glucocorticoide . [22] De acuerdo con esto, se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona no altera los niveles de cortisol en humanos incluso con dosis muy altas por inyección intramuscular. [7] Esto es relevante porque los medicamentos con actividad glucocorticoide significativa suprimen los niveles de cortisol debido al aumento de la retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal . [56] [109] [110] El caproato de hidroxiprogesterona se ha estudiado en humanos en dosis tan altas como 5000 mg por semana por inyección intramuscular, con seguridad y sin efectos glucocorticoides observados. [7] [71] Sin embargo, el medicamento interactúa con el receptor de glucocorticoides ; tiene aproximadamente el 4% de la afinidad de la dexametasona por el receptor de glucocorticoides del conejo. [1] [96] Pero actúa como un agonista parcial del receptor y no tiene mayor eficacia que la progesterona para activar el receptor y provocar la expresión genética asociada in vitro . [1] [96] [111]
Otras actividades
Como progestágeno puro, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica o glucocorticoide . [21] [22] [112] La ausencia de actividad androgénica y antiandrogénica con el caproato de hidroxiprogesterona contrasta con la mayoría de las otras progestinas derivadas de 17α-hidroxiprogesterona . [90] [112] Debido a su falta de propiedades androgénicas, de manera similar a la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no tiene ningún efecto teratogénico en el feto , lo que lo hace seguro para su uso durante el embarazo . [22] Aunque el caproato de hidroxiprogesterona se ha descrito como un progestágeno puro, existe evidencia de que posee cierta actividad antimineralocorticoide , de manera similar a la progesterona y la 17α-hidroxiprogesterona. [19] [113] [20] Esto incluye efectos diuréticos clínicamente importantes y la reversión de la retención de líquidos y el edema inducidos por estrógenos . [113] A diferencia de la progesterona, no se prevé que el caproato de hidroxiprogesterona y sus metabolitos interactúen con receptores no genómicos como los receptores de progesterona de membrana o el receptor GABA A. [23] De acuerdo con esto, no se cree que el caproato de hidroxiprogesterona posea las actividades neuroesteroides de la progesterona o sus efectos sedantes asociados . [23]
Existen diferencias farmacodinámicas entre la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona que pueden tener implicaciones para el uso obstétrico . [17] [23] Estas incluyen: [17] [23]
Disminución de la actividad miometrial con progesterona in vitro , pero ningún efecto o aumento de la actividad miometrial con caproato de hidroxiprogesterona [114]
Prevención de la maduración cervical con progesterona pero efecto desconocido con caproato de hidroxiprogesterona
Una tasa no significativamente mayor de muerte fetal y abortos espontáneos con caproato de hidroxiprogesterona (en un estudio)
Posible aumento de la incidencia de diabetes gestacional con caproato de hidroxiprogesterona (aumento en dos estudios, sin diferencias en un estudio), pero no hubo tal efecto con progesterona
Las diferencias en el metabolismo de la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona y las diferencias en la formación y actividades de los metabolitos pueden ser responsables o estar involucradas en estas diferencias biológicas y farmacológicas observadas. [23] La progesterona es metabolizada por las 5α- y 5β-reductasas , las 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas y la 20α- y 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en varios tejidos . [23] [115] En los tejidos diana, particularmente el cuello uterino y el miometrio, estas enzimas regulan las concentraciones locales de progesterona y pueden activar o inactivar la señalización de progesterona. [23] Además, estas enzimas catalizan la formación de metabolitos de progesterona como 5β-dihidroprogesterona y alopregnanolona , que envían señales a través de sus propios receptores no genómicos como los receptores de progesterona de membrana y el receptor GABA A y tienen sus propios efectos importantes en el embarazo. [114] [116] [117] Como ejemplos, se ha descubierto que la 5β-dihidroprogesterona desempeña un papel importante en la supresión de la actividad miometrial mientras que la alopregnanolona tiene potentes efectos sedantes y anestésicos en la madre y especialmente en el feto y está involucrada en el desarrollo del sistema nervioso fetal . [23] [116] [117] [118] [119] A diferencia de la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona no es metabolizado por las enzimas transformadoras de esteroides tradicionales y en su lugar es metabolizado exclusivamente a través de la oxidación en la cadena lateral del caproato por las enzimas del citocromo P450 . [23] Como tal, no se cree que tenga los mismos patrones de activación e inactivación específicos de tejido que la progesterona ni las mismas acciones no genómicas que poseen la progesterona y sus metabolitos. [23]
Se espera que futuras investigaciones clínicas proporcionen datos adicionales que ayuden a aclarar la cuestión de la seguridad del caproato de hidroxiprogesterona. [17] En cualquier caso, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos ha recomendado que las mujeres embarazadas tratadas con caproato de hidroxiprogesterona reciban asesoramiento sobre sus riesgos y beneficios. [17]
Farmacocinética
Absorción
En animales, la biodisponibilidad del caproato de hidroxiprogesterona con inyección intramuscular es casi del 100%, pero su biodisponibilidad oral es muy baja, menos del 3%. [4] En mujeres, 70 mg/día de caproato de hidroxiprogesterona oral tiene una potencia endometrial similar a 70 mg/día de OHPA oral y 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona oral , lo que indica que el caproato de hidroxiprogesterona oral y el OHPA tienen una potencia casi 30 veces menor que el acetato de medroxiprogesterona mediante administración oral. [122] Sin embargo, los estudios sobre los cambios endometriales progestogénicos con caproato de hidroxiprogesterona oral en mujeres son mixtos, ya que uno encontró efectos débiles con 100 mg/día, mientras que otro encontró que dosis de 250 a 1000 mg no produjeron efectos. [123] [124] Como resultado de su baja potencia oral, el caproato de hidroxiprogesterona no se ha utilizado por vía oral y, en su lugar, se ha administrado por inyección intramuscular. [4] Sin embargo, se está desarrollando una nueva formulación oral de caproato de hidroxiprogesterona (nombre de código de desarrollo LPCN-1107) y se ha descubierto que es eficaz, aunque requirió administración dos veces al día en un estudio clínico. [125] [126] [127]
Se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona tiene una vida media de eliminación de 7,8 días cuando se administra por inyección intramuscular en una formulación a base de aceite a mujeres no embarazadas. [7] [8] Se dice que su duración total es de 10 a 14 días, que es mucho más larga que la duración de la progesterona administrada por vía intramuscular en una formulación de aceite (2 a 3 días). [130] En mujeres embarazadas, la vida media de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona parece ser más larga, alrededor de 16 o 17 días. [1] [9] Sin embargo, en mujeres embarazadas de gemelos en lugar de un embarazo único, se encontró que la vida media de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona era más corta que esto, a 10 días. [9] Se ha detectado caproato de hidroxiprogesterona en mujeres embarazadas hasta 44 días después de la última dosis. [9]
Eliminación
El caproato de hidroxiprogesterona se elimina en un 50% en las heces y en un 30% en la orina cuando se administra por inyección intramuscular a mujeres embarazadas. [1] Tanto el esteroide libre como los conjugados se excretan por estas vías, siendo los conjugados más prominentes en las heces. [1]
Curvas de tiempo-concentración
Niveles hormonales con caproato de hidroxiprogesterona
Niveles de OHPC después de una única inyección intramuscular de 1.000 mg de OHPC en cinco mujeres con cáncer de endometrio. [7]
Niveles de OHPC a lo largo de un mes después de una dosis final tras una terapia continua con 250 mg por semana de OHPC por inyección intramuscular en mujeres embarazadas con gestación única. [120]
Junto con el acetato de hidroxiprogesterona , el caproato de hidroxiprogesterona fue desarrollado por Karl Junkmann de Schering AG en 1953 y fue reportado por primera vez por él en la literatura médica en 1954. [135] [136] [137] [138] [139] Se informó que se comercializó por primera vez en Japón en 1954 o 1955, [24] y posteriormente se introdujo como Delalutin en los Estados Unidos en 1956. [9] [140] Debido a su duración mucho más larga que la progesterona parenteral, el caproato de hidroxiprogesterona había reemplazado en gran medida a la progesterona en la práctica clínica en 1975. [141] Después de décadas de uso, Squibb , el fabricante, retiró voluntariamente el producto Delalutin en los Estados Unidos en 1999. [26] El renovado interés en el caproato de hidroxiprogesterona en los Estados Unidos se desató con una gran Estudio patrocinado por el NIH en 2003 que encontró que el caproato de hidroxiprogesterona redujo el riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas seleccionadas en riesgo. [29] Con datos de seguimiento que no mostraron evidencia de efectos nocivos en la descendencia, la FDA aprobó el medicamento Makena, patrocinado por KV Pharmaceutical , como medicamento huérfano en febrero de 2011 para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres antes de las 37 semanas de gestación con un solo feto que habían tenido al menos un parto prematuro previo. [27] [142]
En virtud de los programas de aprobación acelerada de la FDA, los medicamentos que cubren una necesidad no satisfecha en el caso de enfermedades graves pueden aprobarse en función de un criterio de valoración sustituto. La empresa farmacéutica debe realizar estudios confirmatorios para demostrar que el medicamento proporciona un beneficio clínico. [143] El ensayo confirmatorio, el estudio PROLONG, se completó en 2019 y no mostró ningún beneficio en la prevención del parto prematuro. [144] La FDA propuso retirar la aprobación de Makena en 2020. [145]
Sociedad y cultura
Nombres
Caproato de hidroxiprogesterona es el nombre genérico de OHPC y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que el hexanoato de hidroxiprogesterona era su antiguo BANMDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [25] [42] [131]
El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en todo el mundo bajo una variedad de marcas comerciales, incluidas Proluton, Proluton Depot y Makena, entre muchas otras. [25] [42] [131] También se comercializaba anteriormente con marcas comerciales que incluían Delalutin, Prodrox y Hylutin, entre otras, pero estas formulaciones se han descontinuado. [25] [131] Se ha comercializado con las marcas Gravibinon e Injectable No. 1 (o Chinese Injectable No. 1) en combinación con valerato de estradiol [58] [59] [60] [61] y con la marca Primosiston en combinación con benzoato de estradiol . [62] [63] [64] [65] [66]
Disponibilidad
Disponibilidad conocida de caproato de hidroxiprogesterona en países de todo el mundo (a agosto de 2018). El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa solo como medicamento independiente. Con E2 se comercializa en combinación con un éster de estradiol . Ya no está disponible.
El caproato de hidroxiprogesterona se comercializa en los Estados Unidos y en toda Europa, Asia, América Central y del Sur. [25] [42] [147] No está disponible en Canadá, el Reino Unido, Nueva Zelanda o Sudáfrica, y solo hay formulaciones veterinarias disponibles en Australia. [25] [42] [147] El caproato de hidroxiprogesterona también se comercializa en combinación con valerato de estradiol como anticonceptivo inyectable combinado en varios países, incluidos América del Sur, México, Japón y China. [25] [42] [147] También se ha comercializado como una preparación inyectable en combinación con benzoato de estradiol en algunos países. [62] [63] [64] [65] [66]
Ciencias económicas
Con la designación del caproato de hidroxiprogesterona como fármaco huérfano por la FDA y la aprobación de Makena en 2011, el precio del caproato de hidroxiprogesterona en los Estados Unidos iba a aumentar de 15 a 1.500 dólares estadounidenses por una dosis única, o de unos 300 a entre 25.000 y 30.000 dólares estadounidenses por un único mes típico de tratamiento. [27] Esto supuso un aumento de alrededor de 100 veces del coste, con un "beneficio clínico mínimo añadido", y fue una estrategia de fijación de precios muy criticada . [27] La FDA anunció posteriormente que las farmacias de preparados podían seguir vendiendo caproato de hidroxiprogesterona a su coste habitual de aproximadamente 10 a 20 dólares estadounidenses por dosis sin temor a medidas coercitivas por parte de la agencia. [27] [148] KV Pharmaceutical también optó por reducir su precio de Makena a 690 dólares estadounidenses por dosis. [27] [149] El caproato de hidroxiprogesterona siguió estando disponible a bajo costo en farmacias de preparación magistral hasta fines de 2016, momento en el que la FDA publicó nuevos documentos de orientación que prohibían a las farmacias de preparación magistral vender productos que fueran "esencialmente copias" de medicamentos disponibles comercialmente. [150] [151]
Investigación
En un estudio preliminar, se determinó que la terapia cíclica con 150 mg de caproato de hidroxiprogesterona por inyección intramuscular fue eficaz en el tratamiento de 76 mujeres con acné persistente refractario al tratamiento; el 84 % respondió a la terapia y experimentó una mejoría de "buena a excelente" en los síntomas. [130] [152]
Se ha descubierto que el caproato de hidroxiprogesterona por sí solo tiene poca o ninguna eficacia en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [66] [155] [156] [157] Por el contrario, se ha descubierto que la combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [66] [113] [158] La investigación inicial basada en datos clínicos limitados informó que la tasa de respuesta del cáncer de mama con una combinación de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona parecía ser mayor que con un estrógeno solo (35% frente a 50%). [66] Sin embargo, la investigación posterior que utilizó el progestágeno relacionado pero más potente caproato de gestonorona encontró que la combinación de valerato de estradiol y caproato de gestonorona tenía una eficacia que no era significativamente diferente de la de un estrógeno solo en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [159]
Usos veterinarios
Se ha estudiado la farmacocinética del caproato de hidroxiprogesterona en diversos ungulados, incluidos bovinos, búfalos, ovejas y cabras. [160]
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Lectura adicional
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