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zidovudina

La zidovudina ( ZDV ), también conocida como azidotimidina ( AZT ), fue el primer medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA . Generalmente se recomienda su uso en combinación con otros antirretrovirales. [6] Puede usarse para prevenir la transmisión de madre a hijo durante el parto o después de una lesión por pinchazo con aguja u otra posible exposición. [6] Se vende solo y juntos como lamivudina/zidovudina y abacavir/lamivudina/zidovudina . [6] Puede usarse por vía oral o mediante inyección lenta en una vena . [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza, fiebre y náuseas. [6] Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos , daño muscular y niveles elevados de lactato en sangre . [6] Se usa comúnmente durante el embarazo y parece ser seguro para el feto. [6] El ZDV pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). [6] Funciona inhibiendo la enzima transcriptasa inversa que el VIH utiliza para producir ADN y, por lo tanto, disminuye la replicación del virus. [6]

La zidovudina se describió por primera vez en 1964. [7] Burroughs Wellcome la resintetizó a partir de una fórmula de dominio público . [8] Fue aprobado en los Estados Unidos en 1987 y fue el primer tratamiento para el VIH. [6] [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] [11] Está disponible como medicamento genérico . [6]

Usos médicos

tratamiento del VIH

El AZT generalmente se administraba dos veces al día en combinación con otras terapias antirretrovirales. Este enfoque se conoce como terapia antirretroviral altamente activa ( TARGA ) y se utiliza para prevenir la probabilidad de resistencia al VIH. [12] [13] A partir de 2019, el estándar es un tratamiento oral de tres medicamentos una vez al día que puede incluir AZT. [14]

prevención del VIH

AZT se ha utilizado para la profilaxis post-exposición (PEP) en combinación con otro fármaco antirretroviral llamado lamivudina . Juntos trabajan para reducir sustancialmente el riesgo de infección por VIH después de la primera exposición al virus. [15] Más recientemente, el AZT ha sido reemplazado por otros antirretrovirales como el tenofovir para proporcionar PEP. [16] Antes del tenofovir, una parte principal de la vía clínica tanto para la profilaxis previa a la exposición como para el tratamiento posterior a la exposición de la transmisión maternoinfantil del VIH durante el embarazo, el trabajo de parto y el nacimiento, y se ha demostrado que es integral para los hermanos no infectados. ' Desarrollo perinatal y neonatal . [17] [18] Sin AZT, entre el 10% y el 15% de los fetos de madres infectadas por el VIH se infectarán ellos mismos. [19] Se ha demostrado que el AZT reduce este riesgo al 8 % cuando se administra en un régimen de tres partes después de la concepción, el parto y seis semanas después del parto. Medidas de precaución consistentes y proactivas, como el uso riguroso de medicamentos antirretrovirales, cesárea , mascarillas, guantes de goma resistentes, pañales desechables clínicamente separados y evitar el contacto bucal reducirán aún más la transmisión del VIH por parte de los cuidadores infantiles a tan solo 1-2%. [20] [21] [22]

Entre 1994 y 1999, el AZT fue la principal forma de prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo. La profilaxis con AZT evitó más de 1.000 muertes de padres e hijos por SIDA en los Estados Unidos. [23] En los EE. UU. en ese momento, el estándar de atención aceptado para las madres VIH positivas se conocía como el régimen 076 e implicaba cinco dosis diarias de AZT desde el segundo trimestre en adelante, así como AZT administrado por vía intravenosa durante el parto. [24] Como este tratamiento era largo y costoso, se consideró inviable en el Sur Global , donde la transmisión de madre a hijo era un problema importante. A finales de la década de 1990 se iniciaron varios estudios que buscaban probar la eficacia de un régimen más corto y simple para su uso en países "pobres en recursos". [25] Este curso corto de AZT fue un estándar de atención inferior y se habría considerado negligencia si se hubiera probado en los EE. UU.; sin embargo, no dejaba de ser un tratamiento que mejoraría la atención y la supervivencia de los sujetos empobrecidos. [25]

Propiedades antibacterianas

La zidovudina también tiene propiedades antibacterianas, [26] aunque no se utiliza de forma rutinaria en entornos clínicos. Actúa sobre bacterias con un mecanismo de acción aún no completamente explicado. Los resultados prometedores de estudios in vitro e in vivo demostraron la eficacia del AZT también contra bacterias gramnegativas multirresistentes (incluidos los aislados portadores de mcr-1 y productores de metalo- β-lactamasa ), especialmente en combinación con otros agentes activos (p. ej., fosfomicina , colistina , tigeciclina ). [27] [28]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, reflujo ácido (acidez de estómago), dolor de cabeza, reducción cosmética de la grasa corporal abdominal, dificultad para dormir y pérdida de apetito. Los efectos secundarios menos comunes incluyen una leve decoloración de las uñas de las manos y los pies, elevación del estado de ánimo, hormigueo ocasional o entumecimiento transitorio de las manos o los pies y una decoloración leve de la piel. Las reacciones alérgicas son raras. [29]

La terapia temprana a largo plazo con dosis más altas de AZT se asoció inicialmente con efectos secundarios que a veces limitaban la terapia, incluyendo anemia , neutropenia , hepatotoxicidad , miocardiopatía y miopatía . En general, se encontró que todas estas condiciones eran reversibles al reducir las dosis de AZT. Se han atribuido a varias causas posibles, incluyendo el agotamiento transitorio del ADN mitocondrial , la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en algunas mitocondrias celulares , [30] el agotamiento del trifosfato de timidina , el estrés oxidativo , la reducción de la L - carnitina intracelular o la apoptosis de la células musculares. [31] La anemia debida al AZT se trató con éxito utilizando eritropoyetina para estimular la producción de glóbulos rojos . [32] [33] Los medicamentos que inhiben la glucuronidación hepática , como la indometacina , el nordazepam , el ácido acetilsalicílico (aspirina) y la trimetoprima , disminuyeron la tasa de eliminación y aumentaron la fuerza terapéutica del medicamento. [34] Hoy en día, los efectos secundarios son mucho menos comunes con el uso de dosis más bajas de AZT. [35] Según la IARC, hay pruebas suficientes en animales de experimentación de la carcinogenicidad de la zidovudina; Posiblemente sea cancerígeno para los seres humanos ( Grupo 2B ). [36] En 2009, el estado de California añadió zidovudina a su lista de sustancias químicas "conocidas en el estado de California como causantes de cáncer y otros daños reproductivos". [37]

Resistencia viral

Incluso en las dosis más altas que pueden tolerar los pacientes, el AZT no es lo suficientemente potente como para prevenir toda la replicación del VIH y puede que sólo retarde la replicación del virus y la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongado con AZT puede provocar que el VIH desarrolle resistencia al AZT por mutación de su transcriptasa inversa . [38] [39] Para retardar el desarrollo de resistencia, los médicos generalmente recomiendan que AZT se administre en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa y un antirretroviral de otro grupo, como un inhibidor de la proteasa , un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o inhibidor de la integrasa ; este tipo de terapia se conoce como HAART (Terapia Anti Retroviral Altamente Activa).

Mecanismo de acción

AZT en forma oral, inyectable y supositorio

AZT es un análogo de la timidina . AZT actúa inhibiendo selectivamente la transcriptasa inversa del VIH , la enzima que el virus utiliza para hacer una copia de ADN de su ARN . La transcripción inversa es necesaria para la producción del ADN bicatenario del VIH, que posteriormente se integraría en el material genético de la célula infectada (donde se denomina provirus ). [40] [41] [42]

Las enzimas celulares convierten el AZT en la forma eficaz de 5'-trifosfato. Los estudios han demostrado que el factor específico del efecto inhibidor es la terminación de las cadenas de ADN que se forman en el VIH. [43]

En dosis muy altas, la forma trifosfato de AZT también puede inhibir la ADN polimerasa utilizada por las células humanas para realizar la división celular , pero independientemente de la dosis, el AZT tiene una afinidad aproximadamente 100 veces mayor por la transcriptasa inversa del VIH. [44] Se ha sugerido que la selectividad se debe a la capacidad de la célula para reparar rápidamente su propia cadena de ADN si es interrumpida por AZT durante su formación, mientras que el virus VIH carece de esa capacidad. [45] Así, el AZT inhibe la replicación del VIH sin afectar la función de las células no infectadas. [40] En dosis suficientemente altas, AZT comienza a inhibir la ADN polimerasa celular utilizada por las mitocondrias para replicarse, lo que explica sus efectos potencialmente tóxicos pero reversibles en los músculos cardíacos y esqueléticos , causando miositis . [46] [47] [48] [49] [50]

Química

Un cristal de AZT, visto bajo luz polarizada.

El AZT enantiopuro cristaliza en el grupo espacial monoclínico P2 1 . El principal motivo de enlace intermolecular es un anillo dimérico unido por hidrógeno formado a partir de dos interacciones NH ... O. [51] [52]

Historia

Investigación inicial sobre el cáncer.

En la década de 1960, la teoría de que la mayoría de los cánceres eran causados ​​por retrovirus ambientales obtuvo apoyo clínico y financiación. Recientemente se supo, gracias al trabajo de los premios Nobel Howard Temin y David Baltimore , [53] que casi todos los cánceres aviares eran causados ​​por retrovirus de aves, pero aún no se habían encontrado los retrovirus humanos correspondientes.

En paralelo, se había demostrado que otros compuestos que bloqueaban con éxito la síntesis de ácidos nucleicos eran agentes antibacterianos, antivirales y anticancerígenos; el principal trabajo se estaba realizando en el laboratorio de los premios Nobel George H. Hitchings y Gertrude Elion , lo que llevó a la Desarrollo del agente antitumoral 6-mercaptopurina . [54]

Richard E. Beltz sintetizó AZT por primera vez en 1961, pero no publicó su investigación. [55] [56] Jerome Horwitz del Instituto del Cáncer Barbara Ann Karmanos y la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne sintetizaron AZT en 1964 gracias a una subvención de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU . [57] [58] [59] El desarrollo se archivó después de que demostró ser biológicamente inerte en ratones. [57] [60] En 1974, Wolfram Ostertag del Instituto Max Planck de Medicina Experimental en Göttingen , Alemania, informó que el AZT se dirigía específicamente al virus Friend (cepa del virus de la leucemia murina ). [61]

Este informe atrajo poco interés por parte de otros investigadores ya que el virus de la leucemia de Friend es un retrovirus y, en ese momento, no se conocían enfermedades humanas causadas por retrovirus. [62]

Investigación sobre el VIH/SIDA

En 1983, investigadores del Instituto Pasteur de París identificaron el retrovirus ahora conocido como Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. [63] [64] Poco después, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) iniciaron un programa para desarrollar terapias para el VIH/SIDA. [65] Utilizando una línea de células T CD4 + que habían creado, desarrollaron un ensayo para detectar medicamentos por su capacidad para proteger a las células T CD4 + de ser destruidas por el VIH. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un fármaco, los investigadores del NCI buscaron activamente colaboraciones con compañías farmacéuticas que tuvieran acceso a bibliotecas de compuestos con posible actividad antiviral. [40] Este ensayo podría probar simultáneamente tanto el efecto anti-VIH de los compuestos como su toxicidad contra las células T infectadas.

En junio de 1984, el virólogo de Burroughs-Wellcome, Marty St. Clair, puso en marcha un programa para descubrir fármacos con potencial para inhibir la replicación del VIH. Burroughs-Wellcome tenía experiencia en análogos de nucleósidos y enfermedades virales, dirigida por investigadores como George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman y otros. Sus esfuerzos de investigación se centraron en parte en la enzima viral transcriptasa inversa . La transcriptasa inversa es una enzima que los retrovirus, incluido el VIH, utilizan para replicarse. Las pruebas secundarias se realizaron en células de ratón infectadas con los retrovirus virus Friend o virus del sarcoma de Harvey, ya que el grupo Wellcome no contaba con un ensayo antiviral de VIH interno viable en ese momento, y se creía que estos otros retrovirus representaban sustitutos razonables. El AZT demostró ser un inhibidor notablemente potente tanto del virus Friend como del virus del sarcoma de Harvey, y una búsqueda en los registros de la compañía mostró que había demostrado una baja toxicidad cuando se probó su actividad antibacteriana en ratas muchos años antes. Basado en parte en estos resultados, el AZT fue seleccionado por la química de nucleósidos Janet Rideout como uno de los 11 compuestos para enviar al NCI para su prueba en el ensayo antiviral del VIH de esa organización. [62]

En febrero de 1985, los científicos del NCI descubrieron que el AZT tenía una potente eficacia in vitro. [40] [57] Varios meses después, se inició un ensayo clínico de fase 1 de AZT en el NCI y la Universidad de Duke. [41] [46] [66] Al realizar este ensayo de fase I, se basaron en la experiencia de un ensayo anterior con suramina, otro fármaco que había demostrado una actividad anti-VIH eficaz en el laboratorio. Este ensayo inicial de AZT demostró que el fármaco podía administrarse de forma segura a pacientes con VIH, que aumentaba sus recuentos de CD4 , restablecía la inmunidad de las células T medida mediante pruebas cutáneas y que mostraba pruebas sólidas de eficacia clínica, como la inducción del aumento de peso. en pacientes con SIDA. También demostró que niveles de AZT que funcionaban in vitro podían inyectarse en pacientes en forma de suero y supositorio, y que el fármaco penetraba profundamente sólo en los cerebros infectados.

Patente presentada y aprobación de la FDA

Posteriormente, Burroughs-Wellcome realizó un defectuoso ensayo aleatorizado , doble ciego y controlado con placebo sobre AZT, que sugirió que el AZT prolonga de forma segura la vida de las personas con VIH. Sin embargo, rápidamente se descubrió su enmascaramiento y varios más en el grupo que recibía el medicamento fallecieron más tarde. [67] [68] Burroughs-Wellcome solicitó una patente para AZT en 1985. El Comité Asesor Antiinfeccioso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó diez a uno para recomendar la aprobación de AZT. [69] La FDA aprobó el medicamento (a través del entonces nuevo sistema de aprobación acelerada de la FDA ) para su uso contra el VIH, el SIDA y el complejo relacionado con el SIDA (ARC, un término médico ahora obsoleto para las enfermedades previas al SIDA) el 20 de marzo de 1987. [70] El tiempo transcurrido entre la primera demostración de que el AZT era activo contra el VIH en el laboratorio y su aprobación fue de 25 meses .

Posteriormente, el AZT fue aprobado por unanimidad para bebés y niños en 1990. [71] Inicialmente, el AZT se administró en dosis significativamente más altas que las actuales, típicamente 400 mg cada cuatro horas, día y noche, en comparación con la dosis moderna de 300 mg dos veces al día. [72] La escasez de alternativas para el tratamiento del VIH/SIDA en ese momento afirmaba sin ambigüedades la relación riesgo/beneficio para la salud, con una inevitable muerte lenta, desfigurante y dolorosa a causa del VIH que superaba los efectos secundarios del fármaco de anemia y malestar transitorios.

sociedad y Cultura

Hasta 1991, el 80% de los 420 millones de dólares asignados al Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA del Instituto Nacional de Salud se destinaron a estudios de AZT. Aparte de dos quimioterapias diseñadas de manera similar, ddI y ddC, desde la aprobación del medicamento hasta 1993, no se aprobó ningún otro fármaco contra el SIDA, lo que generó críticas de que la preocupación de la investigación por el AZT y sus parientes cercanos, y el desvío masivo de fondos hacia ellos, había retrasó el desarrollo de fármacos más eficaces. [8]

En 1991, el grupo de defensa Public Citizen presentó una demanda alegando que las patentes no eran válidas. Posteriormente, Barr Laboratories y Novopharm Ltd. también impugnaron la patente, en parte basándose en la afirmación de que los científicos del NCI Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan deberían haber sido nombrados inventores, y esas dos empresas solicitaron a la FDA vender AZT como un medicamento genérico. En respuesta, Burroughs Wellcome Co. presentó una demanda contra las dos empresas. La Corte de Apelaciones del Circuito Federal de Estados Unidos falló en 1992 a favor de Burroughs Wellcome, dictaminando que aunque nunca lo habían probado contra el VIH, habían concebido que funcionara antes de enviarlo a los científicos del NCI. Esta demanda fue apelada ante la Corte Suprema de Estados Unidos, pero en 1996 se negaron a revisarla formalmente. [73] El caso, Burroughs Wellcome Co. contra Barr Laboratories , fue un hito en la legislación estadounidense sobre invención. [74]

En 2002, la AIDS Healthcare Foundation presentó otra demanda impugnando la patente , que también presentó un caso antimonopolio contra GSK . [75] El caso de patente fue desestimado en 2003 y AHF presentó un nuevo caso impugnando la patente. [75]

Las patentes de GSK sobre el AZT expiraron en 2005 y, en septiembre de 2005, la FDA aprobó tres versiones genéricas . [76]

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