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Mercaptopurina

Mercaptopurina ( 6-MP ), vendida bajo la marca Purinethol, entre otras, es un medicamento utilizado para el cáncer y las enfermedades autoinmunes . [1] Específicamente se utiliza para tratar la leucemia linfocítica aguda (LLA), la leucemia promielocítica aguda (APL), la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [1] [2] Para la leucemia linfocítica aguda generalmente se usa con metotrexato . [1] Se toma por vía oral. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , toxicidad hepática , vómitos y pérdida de apetito. [1] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de cáncer y pancreatitis en el futuro . [1] Aquellos con una deficiencia genética en tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [1] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [1] La mercaptopurina pertenece a la familia de medicamentos de tiopurina y antimetabolitos . [3] [2]

La mercaptopurina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1953. [1] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]

Usos médicos

Se utiliza para tratar la leucemia linfocítica aguda , la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [5]

Efectos secundarios

Algunas de las reacciones adversas de tomar mercaptopurina pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, dolor estomacal/abdominal, debilidad, erupción cutánea , oscurecimiento de la piel y caída del cabello. Las reacciones adversas graves incluyen llagas en la boca, fiebre , dolor de garganta , fácil aparición de moretones o sangrado, manchas rojas en la piel, coloración amarillenta de los ojos o la piel, orina oscura y dolor o dificultad para orinar. Otros efectos secundarios más graves incluyen heces negras o alquitranadas ( melena ), heces con sangre y orina con sangre . El tratamiento se interrumpe hasta en un 30% de los pacientes debido a estos efectos, pero la monitorización terapéutica de los metabolitos biológicamente activos, es decir, los nucleótidos de tiopurina, puede ayudar a optimizar la eficacia y la seguridad. Clínicamente, la mayoría de los hospitales recurren a LC-MS (cromatografía líquida - espectrometría de masas) de intercambio, pero el enfoque recientemente desarrollado de cromatografía porosa basada en carbono grafítico separada con espectrometría de masas parece superior con respecto a la atención al paciente en este sentido. [6]

Los síntomas de una reacción alérgica a la mercaptopurina incluyen erupción cutánea , picazón , hinchazón , mareos , dificultad para respirar e inflamación del páncreas .

En algunos casos, la mercaptopurina puede suprimir la producción de células sanguíneas , tanto de glóbulos blancos como de glóbulos rojos . Puede ser tóxico para la médula ósea . Los recuentos sanguíneos trimestrales son necesarios para las personas que toman mercaptopurina. Las personas deben dejar de tomar el medicamento al menos temporalmente mientras consideran un tratamiento alternativo si hay una caída anormalmente grande e inexplicable en el recuento de glóbulos blancos o cualquier otro recuento sanguíneo.

La toxicidad de la mercaptopurina puede estar relacionada con polimorfismos genéticos en la tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) , la nudix hidrolasa 15 (NUDT15) , [7] [8] y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPA). Las personas con variantes alélicas específicas requerirán ajustes de dosis, especialmente aquellas con genotipos variantes homocigotos. En la práctica clínica se deben tener en cuenta las grandes diferencias de TPMT y NUDT15 entre etnias en términos de frecuencia de alelos variantes. [9] Las personas caucásicas con una variante alélica del gen ITPA experimentan tasas más altas de neuropenia febril que las personas de otros grupos étnicos, debido a las diferencias en las frecuencias alélicas entre las etnias. [10]

Precauciones

La mercaptopurina puede reducir la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Quienes lo tomen deben obtener permiso de un médico para recibir inmunizaciones y vacunas . También se recomienda que, mientras esté tomando el medicamento, se evite a aquellos que hayan recibido recientemente la vacuna oral contra la polio .

Anteriormente, este medicamento no se recomendaba durante el embarazo y la evidencia preliminar indicó que las mujeres embarazadas que tomaban el medicamento (o la azatioprina relacionada ) mostraban una incidencia siete veces mayor de anomalías fetales, así como un aumento de 20 veces en los abortos espontáneos. [11] También hubo informes anecdóticos que vinculaban la mercaptopurina con el aborto espontáneo, lo que llevó a que la FDA de EE. UU. clasificara tanto a la AZA como a la mercaptopurina como medicamentos de categoría D. Sin embargo, Davis et al. 1999 encontró que la mercaptopurina, en comparación con el metotrexato , era ineficaz como agente abortivo único ; todas las mujeres en el grupo de mercaptopurina del estudio tuvieron actividad cardíaca fetal en el seguimiento (dos semanas después) y se les realizó un aborto por succión . [12] Sin embargo, un estudio más reciente y más amplio, realizado por Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France (CESAME) indicó una tasa general de malformaciones congénitas no significativamente mayor que la de la población general en Francia. [13] La Organización Europea de Enfermedad de Crohn y Colitis (ECCO) concluyó en un documento de consenso en 2010 que, si bien la AZA y la mercaptopurina tienen una calificación D de la FDA, nuevas investigaciones tanto en animales como en humanos indican que "las tiopurinas son seguras y bien toleradas durante el embarazo". " [14]

La mercaptopurina provoca cambios en los cromosomas en animales y humanos, aunque un estudio realizado en 1990 [15] encontró que "si bien no se puede descartar el potencial cancerígeno del 6-MP, sólo puede ser muy débil o marginal". Otro estudio realizado en 1999 [16] observó un mayor riesgo de desarrollar leucemia cuando se tomaban grandes dosis de 6-MP con otros fármacos citotóxicos .

Interacciones con la drogas

El alopurinol inhibe la xantina oxidasa , la enzima que descompone la mercaptopurina. Quienes toman alopurinol (a menudo utilizado para prevenir la gota) corren el riesgo de sufrir toxicidad por mercaptopurina. Se debe reducir la dosis o suspender el alopurinol. Varios estudios publicados han demostrado que el uso de alopurinol en combinación con dosis bajas de 6-MP ayuda a reducir los niveles de 6-MP, que son tóxicos para el tejido hepático, al tiempo que aumenta los niveles terapéuticos de 6-MP para algunas afecciones inflamatorias.

Mecanismos de acción

Información oficial del prospecto del purinetol: [17]

El ribonucleótido 6-MP inhibe la síntesis y el metabolismo de los nucleótidos de purina al inhibir una enzima llamada fosforribosilpirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransferasa). Dado que esta enzima es el factor limitante de la velocidad de síntesis de purinas, [20] esto altera la síntesis y función del ARN y el ADN . [ cita necesaria ] La mercaptopurina interfiere con la interconversión de nucleótidos y la síntesis de glicoproteínas.

Farmacogenética

La enzima tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) es responsable, en parte, de la inactivación de la 6-mercaptopurina. TPMT cataliza la metilación de 6-mercaptopurina en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina; esta metilación evita que la mercaptopurina se convierta aún más en metabolitos activos y citotóxicos de nucleótidos de tioguanina (TGN). [21] [22] [23] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden provocar una disminución o ausencia de la actividad de la enzima TPMT, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener mayores niveles de metabolitos de TGN y un mayor riesgo. de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando recibe mercaptopurina. [24] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que alrededor del 0,25% de las personas son homocigotas para estas variantes. [24] [25] Sin embargo, un análisis de la actividad de TPMT en los glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar a las personas con actividad de TPMT reducida, lo que permite ajustar la dosis de mercaptopurina o evitar el medicamento por completo. [24] [26] La etiqueta del medicamento aprobado por la FDA para la mercaptopurina recomienda realizar pruebas de actividad de TPMT para identificar a las personas con riesgo de mielotoxicidad . [27] [28] Las pruebas de actividad de TPMT son un ejemplo de cómo la farmacogenética se traduce en la atención clínica de rutina. [29]

Historia

El 6-MP fue descubierto por los científicos ganadores del Premio Nobel Gertrude B. Elion y George H. Hitchings en Burroughs Wellcome en Tuckahoe, Nueva York , [30] y fue desarrollado clínicamente en colaboración con investigadores del Memorial Hospital (ahora Memorial Sloan Kettering Cancer Center). En nueva york). [31] La colaboración fue iniciada por Cornelius P. Rhoads , quien había dirigido programas de armas químicas para el ejército de los EE. UU. y había estado involucrado en el trabajo que condujo al descubrimiento de que las mostazas nitrogenadas podrían usarse potencialmente como medicamentos contra el cáncer, y se había convertido en el director del Memorial en 1948. [31]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos