La xantina oxidasa ( XO , a veces ' XAO ' ) es una forma de xantina oxidorreductasa, un tipo de enzima que genera especies reactivas de oxígeno . [2] Estas enzimas catalizan la oxidación de hipoxantina a xantina y pueden catalizar aún más la oxidación de xantina a ácido úrico . Estas enzimas desempeñan un papel importante en el catabolismo de las purinas en algunas especies, incluidos los humanos. [3]
La xantina oxidasa se define como una actividad enzimática (EC 1.17.3.2). [4] La misma proteína, que en humanos tiene el símbolo genético XDH aprobado por HGNC , también puede tener actividad xantina deshidrogenasa (EC 1.17.1.4). [5] La mayor parte de la proteína en el hígado existe en una forma con actividad xantina deshidrogenasa, pero puede convertirse en xantina oxidasa mediante oxidación reversible de sulfhidrilo o mediante modificación proteolítica irreversible. [6] [7]
Las siguientes reacciones químicas son catalizadas por la xantina oxidasa:
Debido a que la XO es una enzima productora de superóxido, con una especificidad generalmente baja, [9] puede combinarse con otros compuestos y enzimas y crear oxidantes reactivos, además de oxidar otros sustratos.
Originalmente se pensó que la xantina oxidasa bovina (de la leche) tenía un sitio de unión para reducir el citocromo c , pero se ha descubierto que el mecanismo para reducir esta proteína es a través del subproducto anión superóxido de XO, con inhibición competitiva por la anhidrasa carbónica . [10]
Otra reacción catalizada por la xantina oxidasa es la descomposición de S -nitrosotioles (RSNO), una clase de especies reactivas de nitrógeno, en óxido nítrico (NO), que reacciona con un anión superóxido para formar peroxinitrito en condiciones aeróbicas. [11]
También se ha descubierto que XO produce el fuerte anión radical carbonato oxidante de un electrón a partir de la oxidación con acetaldehído en presencia de catalasa y bicarbonato. Se sugirió que el radical carbonato probablemente se produjo en uno de los centros redox de la enzima con un intermedio peroximonocarbonato. [9]
A continuación se muestra un diagrama que destaca las vías catalizadas por la xantina oxidasa.
Se sugiere que la xantina oxidorreductasa, junto con otras enzimas, participa en la conversión de nitrato en nitrito en tejidos de mamíferos. [12]
La proteína es grande, tiene un peso molecular de 270 kDa y tiene dos moléculas de flavina (unidas como FAD), 2 átomos de molibdeno y 8 átomos de hierro unidos por unidad enzimática. Los átomos de molibdeno están contenidos como cofactores de molibdopterina y son los sitios activos de la enzima. Los átomos de hierro son parte de grupos de hierro-azufre de ferredoxina [2Fe-2S] y participan en reacciones de transferencia de electrones.
El sitio activo de XO está compuesto por una unidad de molibdopterina con el átomo de molibdeno también coordinado por oxígeno terminal ( oxo ), átomos de azufre y un hidróxido terminal . En la reacción con xantina para formar ácido úrico, el grupo S=Mo VI O-H se ioniza y el MoVI-O resultante ataca al carbono concomitante con la transferencia de H - a Mo=S. El centro HS-Mo IV -OC resultante sufre luego oxidación 2e con hidrólisis del grupo MoVI-OC, devolviendo S = Mo VI -OH, junto con xantina. [3] Al igual que otras oxidorreductasas conocidas que contienen molibdeno, el átomo de oxígeno introducido en el sustrato por la XO se origina en agua en lugar de dioxígeno (O 2 ).
La xantina oxidasa es una enzima productora de superóxido que se encuentra normalmente en el suero y los pulmones, y su actividad aumenta durante la infección por influenza A. [13]
Durante el daño hepático grave, la xantina oxidasa se libera en la sangre, por lo que un análisis de sangre para detectar XO es una forma de determinar si se ha producido daño hepático . [14]
Debido a que la xantina oxidasa es una vía metabólica para la formación de ácido úrico , el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol se utiliza en el tratamiento de la gota . Dado que la xantina oxidasa participa en el metabolismo de la 6-mercaptopurina , se debe tener precaución antes de administrar alopurinol y 6-mercaptopurina, o su profármaco azatioprina , en conjunto.
La xantinuria es un trastorno genético poco común en el que la falta de xantina oxidasa conduce a una alta concentración de xantina en la sangre y puede causar problemas de salud como insuficiencia renal . No existe un tratamiento específico, los médicos aconsejan a las personas afectadas que eviten los alimentos con alto contenido de purinas y mantengan una ingesta elevada de líquidos. La xantinuria tipo I se ha atribuido directamente a mutaciones del gen XDH que media la actividad de la xantina oxidasa. La xantinuria tipo II puede deberse a una falla del mecanismo que inserta azufre en los sitios activos de la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa , una enzima relacionada con algunas actividades superpuestas (como la conversión de alopurinol en oxipurinol ). [15]
Se ha propuesto la inhibición de la xantina oxidasa como un mecanismo para mejorar la salud cardiovascular. [16] Un estudio encontró que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC ) tenían una disminución del estrés oxidativo, incluida la oxidación del glutatión y la peroxidación lipídica, cuando se inhibía la xantina oxidasa con alopurinol. [17] El estrés oxidativo puede ser causado por radicales libres hidroxilo y peróxido de hidrógeno, los cuales son subproductos de la actividad XO. [18]
Se ha investigado el aumento de la concentración de ácido úrico sérico como indicador de factores de salud cardiovascular y se ha utilizado para predecir fuertemente la mortalidad, el trasplante de corazón y más en pacientes. [16] Pero no está claro si esto podría ser una asociación directa o casual o un vínculo entre la concentración sérica de ácido úrico (y, por tanto, la actividad de la xantina oxidasa) y la salud cardiovascular. [19] Los estados de alto recambio celular y la ingestión de alcohol son algunos de los casos más destacados de altas concentraciones de ácido úrico en suero. [18]
Se ha descubierto que las especies reactivas de nitrógeno, como el peroxinitrito que puede formar la xantina oxidasa, reaccionan con el ADN, las proteínas y las células, causando daño celular o incluso toxicidad. Se ha descubierto que la señalización reactiva del nitrógeno, junto con especies reactivas de oxígeno, es una parte central de la función miocárdica y vascular, lo que explica por qué se está investigando la xantina oxidasa en busca de vínculos con la salud cardiovascular. [20]
Tanto la xantina oxidasa como la xantina oxidorreductasa también están presentes en el epitelio y el endotelio de la córnea y pueden estar implicadas en la lesión ocular oxidativa. [21]
Los inhibidores de XO incluyen alopurinol , [22] oxipurinol , [23] y ácido fítico . [24] También se ha descubierto que es inhibido por flavonoides , [25] incluidos los que se encuentran en las hojas de Bougainvillea spectabilis ( Nyctaginaceae ) (con una IC 50 de 7,23 μM), que se utilizan normalmente en la medicina popular . [26]
