La tioguanina , también conocida como tioguanina o 6-tioguanina ( 6-TG ) o tabloide , es un medicamento que se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA) y la leucemia mieloide crónica (LMC). [2] No se recomienda su uso a largo plazo. [2] Se administra por vía oral . [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e inflamación de la boca . [2] [3] Se recomienda que se controlen las enzimas hepáticas semanalmente cuando se toma la medicación. [2] Las personas con una deficiencia genética en tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [3] Se recomienda evitar el embarazo cuando se toma la medicación. [2] La tioguanina pertenece a la familia de medicamentos antimetabolitos . [3] Es un análogo de purina de la guanina y actúa alterando el ADN y el ARN . [4]
La tioguanina se desarrolló entre 1949 y 1951. [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]
La principal preocupación que ha inhibido el uso de tioguanina ha sido la enfermedad venooclusiva (VOD) y su precursor histológico, la hiperplasia nodular regenerativa (NRH). La incidencia de NRH con tioguanina se ha informado entre el 33 y el 76%. [10] El riesgo de VOD resultante es grave y con frecuencia irreversible, por lo que este efecto secundario ha sido una preocupación importante. Sin embargo, la evidencia reciente utilizando un modelo animal para NRH/VOD inducida por tioguanina ha demostrado que, contrariamente a suposiciones anteriores, NRH/VOD es dependiente de la dosis y se ha demostrado el mecanismo para esto. [11] Esto se ha confirmado en ensayos humanos, donde la tioguanina ha demostrado ser segura pero eficaz para la enfermedad celíaca cuando se usa en dosis inferiores a las que se prescriben comúnmente. [12] Esto ha llevado a un resurgimiento del interés en la tioguanina debido a su mayor eficacia y acción más rápida en comparación con otras tiopurinas e inmunosupresores como el micofenilato. [13]
Los cánceres que no responden al tratamiento con mercaptopurina no responden a la tioguanina. Por otro lado, algunos casos de EII que son resistentes a la mercaptopurina (o a su profármaco, la azatioprina) pueden responder a la tioguanina.
La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de la inactivación directa de la tioguanina a su base metiltioguanina; esta metilación evita que la tioguanina se convierta más en metabolitos nucleótidos de tioguanina (TGN) citotóxicos y activos. [15] [16] [17] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden provocar una actividad enzimática TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener mayores niveles de metabolitos TGN y un mayor riesgo de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando reciben tioguanina. [15] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que aproximadamente el 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [15] [18] Sin embargo, un ensayo de la actividad de TPMT en los glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar a los pacientes con una actividad reducida de TPMT, lo que permite ajustar la dosis de tiopurina o evitar el fármaco por completo. [15] [19] La etiqueta del fármaco aprobada por la FDA para la tioguanina señala que los pacientes con deficiencia de TPMT pueden ser propensos a desarrollar mielosupresión y que los laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT. [20] De hecho, las pruebas de la actividad de TPMT son actualmente uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se está traduciendo en la atención clínica de rutina. [ 21 ]
Una dosis oral única de tioguanina tiene un metabolismo y absorción incompletos y una alta variabilidad interindividual. La biodisponibilidad de la tioguanina tiene un promedio del 30% (rango 14-46%). La concentración máxima en plasma después de una dosis oral única se alcanza después de 8 horas.
La tioguanina, al igual que otras tiopurinas, es citotóxica para los glóbulos blancos; como resultado, es inmunosupresora en dosis bajas y antileucémica/antineoplásica en dosis altas. La tioguanina se incorpora a las células de la médula ósea humana, pero al igual que otras tiopurinas, no se sabe que cruce la barrera hematoencefálica. La tioguanina no se puede demostrar en el líquido cefalorraquídeo , de manera similar al compuesto estrechamente relacionado 6-mercaptopurina, que tampoco puede penetrar en el cerebro.
La semivida plasmática de la tioguanina es corta, debido a su rápida absorción en el hígado y las células sanguíneas y a su conversión en 6-TGN. La semivida plasmática media es de 80 minutos, con un rango de 25 a 240 minutos. La tioguanina se excreta principalmente a través de los riñones en la orina, pero principalmente como metabolito, 2-amino-6-metiltiopurina. Sin embargo, los metabolitos intracelulares de tionucleótidos de la tioguanina (6-TGN) tienen semividas más largas y, por lo tanto, se pueden medir después de que la tioguanina se elimine del plasma.
La tioguanina se cataboliza (descompone) a través de dos vías. [22] Una vía es a través de la desaminación por la enzima guanina desaminasa a 6-tioxantina, que tiene una actividad antineoplásica mínima, luego por oxidación por la xantina oxidasa de la tioxantina a ácido tiúrico . Esta vía metabólica no depende de la eficacia de la xantina oxidasa, de modo que el inhibidor de la xantina oxidasa, el fármaco alopurinol, no bloquea la descomposición de la tioguanina, en contraste con su inhibición de la descomposición de la tiopurina relacionada 6-mercaptopurina. La segunda vía es la metilación de la tioguanina a 2-amino-6-metiltiopurina, que es mínimamente efectiva como antineoplásico y significativamente menos tóxica que la tioguanina. Esta vía también es independiente de la actividad enzimática de la xantina oxidasa.
La 6-tioguanina es un análogo tio de la base de purina natural guanina. La 6-tioguanina utiliza la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRTasa) para convertirse en 6-tioguanosina monofosfato (TGMP). Las altas concentraciones de TGMP pueden acumularse intracelularmente y obstaculizar la síntesis de nucleótidos de guanina a través de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa ( IMP deshidrogenasa ), lo que provoca mutaciones del ADN. [23]
El TGMP se convierte por fosforilación en difosfato de tioguanosina (TGDP) y trifosfato de tioguanosina (TGTP). Simultáneamente se forman análogos de desoxirribosilo, a través de la enzima ribonucleótido reductasa . El TGMP, TGDP y TGTP se denominan colectivamente nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Los 6-TGN son citotóxicos para las células por: (1) incorporación al ADN durante la fase de síntesis (fase S) de la célula; y (2) a través de la inhibición de la proteína de unión a GTP ( proteína G ) Rac1 , que regula la vía Rac/Vav. [24]
Es un polvo cristalino, de color amarillo pálido, inodoro.
Tioguanina ( INN , BAN , AAN ), o tioguanina ( USAN ).
La tioguanina se administra por vía oral (en forma de comprimidos – 'Lanvis').
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