NUDT15

La hidrolasa Nudix 15 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NUDT15 . ^[5]

Función

El gen NUDT15 codifica una enzima que pertenece a la superfamilia de las hidrolasas Nudix . Los miembros de esta superfamilia catalizan la hidrólisis de los difosfatos de nucleósidos , incluidos sustratos como el 8-oxo-dGTP, que son el resultado del daño oxidativo y pueden inducir un apareamiento incorrecto de bases durante la replicación del ADN , lo que provoca transversiones . La enzima codificada es un regulador negativo de la activación y toxicidad de las tiopurinas . Las mutaciones en este gen dan lugar a un metabolismo deficiente de las tiopurinas y se asocian con la leucopenia temprana inducida por tiopurinas . Se han identificado múltiples pseudogenes de este gen.

Las variantes de la línea germinal NUDT15 (por ejemplo, un SNP sin sentido: rs116855232, que induce R139C) se han relacionado con el uso clínico de tiopurinas (por ejemplo, mercaptopurina ) en la leucemia linfoblástica aguda ^{[6] [7]} , así como en las enfermedades inflamatorias del intestino para evitar la leucopenia inducida por tiopurina. ^{[8] [9]} Estas variantes también muestran especificidad étnica (por ejemplo, el alelo variante de rs116855232 es alto en asiáticos orientales e hispanos, pero bajo en caucásicos y africanos). También se han identificado variantes funcionales raras en este gen relacionadas con la mielotoxicidad inducida por tiopurina , ^[10] lo que sugiere que se debe realizar una prueba de detección de todo el gen para determinar la dosis inicial de uso de tiopurina.

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136159 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000033405 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Entrez Gene: Nudix hidrolasa 15".
6. Moriyama T, Nishii R, Pérez-Andreu V, Yang W, Klussmann FA, Zhao X, et al. (Abril de 2016). "Los polimorfismos NUDT15 alteran el metabolismo de las tiopurinas y la toxicidad hematopoyética". Genética de la Naturaleza . 48 (4): 367–73. doi :10.1038/ng.3508. PMC 5029084 . PMID  26878724. 
7. Yang JJ, Landier W, Yang W, Liu C, Hageman L, Cheng C, et al. (abril de 2015). "La variante hereditaria de NUDT15 es un determinante genético de la intolerancia a la mercaptopurina en niños con leucemia linfoblástica aguda". Journal of Clinical Oncology . 33 (11): 1235–42. doi :10.1200/JCO.2014.59.4671. PMC 4375304 . PMID  25624441. 
8. Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y, et al. (septiembre de 2014). "Una variante sin sentido común en NUDT15 confiere susceptibilidad a la leucopenia inducida por tiopurina". Nature Genetics . 46 (9): 1017–20. doi :10.1038/ng.3060. PMC 4999337 . PMID  25108385. 
9. Yin D, Xia X, Zhang J, Zhang S, Liao F, Zhang G, et al. (febrero de 2017). "Impacto de los polimorfismos de NUDT15 en la mielotoxicidad inducida por tiopurinas y la dosis de tolerancia a las tiopurinas". Oncotarget . 8 (8): 13575–13585. doi :10.18632/oncotarget.14594. PMC 5355121 . PMID  28088792. 
10. Moriyama T, Yang YL, Nishii R, Ariffin H, Liu C, Lin TN, et al. (septiembre de 2017). "Nuevas variantes en NUDT15 e intolerancia a la tiopurina en niños con leucemia linfoblástica aguda de ascendencia diversa". Blood . 130 (10): 1209–1212. doi :10.1182/blood-2017-05-782383. PMC 5606007 . PMID  28659275. 

Lectura adicional

• Yu Y, Cai JP, Tu B, Wu L, Zhao Y, Liu X, et al. (julio de 2009). "El antígeno nuclear de la célula en proliferación se protege de la degradación mediante la formación de un complejo con MutT Homolog2". The Journal of Biological Chemistry . 284 (29): 19310–20. doi : 10.1074/jbc.M109.015289 . PMC  2740556 . PMID  19419956.
• Hori M, Satou K, Harashima H, Kamiya H (mayo de 2010). "Supresión de la mutagénesis por 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina 5'-trifosfato (7,8-dihidro-8-oxo-2'-desoxiguanosina 5'-trifosfato) por MTH1, MTH2 y NUDT5 humanos". Biología y medicina de radicales libres . 48 (9): 1197–201. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.002. hdl : 2115/43020 . PMID  20144704.
• Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y, et al. (septiembre de 2014). "Una variante sin sentido común en NUDT15 confiere susceptibilidad a la leucopenia inducida por tiopurina". Nature Genetics . 46 (9): 1017–20. doi :10.1038/ng.3060. PMC  4999337 . PMID  25108385.
• Yang JJ, Landier W, Yang W, Liu C, Hageman L, Cheng C, et al. (abril de 2015). "La variante hereditaria de NUDT15 es un determinante genético de la intolerancia a la mercaptopurina en niños con leucemia linfoblástica aguda". Journal of Clinical Oncology . 33 (11): 1235–42. doi :10.1200/JCO.2014.59.4671. PMC  4375304 . PMID  25624441.
• Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, Urayama KY, Nakadate H, Kondoh K, et al. (octubre de 2015). "Susceptibilidad a la toxicidad de 6-MP conferida por una variante NUDT15 en niños japoneses con leucemia linfoblástica aguda". Revista británica de hematología . 171 (1): 109-15. doi : 10.1111/bjh.13518 . PMID  26033531.
• Kakuta Y, Naito T, Onodera M, Kuroha M, Kimura T, Shiga H, et al. (junio de 2016). "NUDT15 R139C provoca pérdida de cabello grave temprana inducida por tiopurina y leucopenia en pacientes japoneses con EII". The Pharmacogenomics Journal . 16 (3): 280–5. doi : 10.1038/tpj.2015.43 . PMID  26076924.
• Carter M, Jemth AS, Hagenkort A, Page BD, Gustafsson R, Griese JJ, et al. (agosto de 2015). "La estructura cristalina y las actividades bioquímicas y celulares demuestran funciones separadas de MTH1 y MTH2". Nature Communications . 6 : 7871. Bibcode :2015NatCo...6.7871C. doi :10.1038/ncomms8871. PMC  4532830 . PMID  26238318.
• Chiengthong K, Ittiwut C, Muensri S, Sophonphan J, Sosothikul D, Seksan P, et al. (enero de 2016). "NUDT15 c.415C>T aumenta el riesgo de mielosupresión inducida por 6-mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento en niños con leucemia linfoblástica aguda". Haematologica . 101 (1): e24-6. doi :10.3324/haematol.2015.134775. PMC  4697903 . PMID  26405151.
• Liang DC, Yang CP, Liu HC, Jaing TH, Chen SH, Hung IJ, et al. (noviembre de 2016). "Polimorfismo del gen NUDT15 relacionado con la intolerancia a la mercaptopurina en niños chinos de Taiwán con leucemia linfoblástica aguda". The Pharmacogenomics Journal . 16 (6): 536–539. doi :10.1038/tpj.2015.75. PMID  26503813. S2CID  13955512.

Enlaces externos

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9NV35 (Nucleotide triphosphate diphosphatase NUDT15) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .