Los virus de la leucemia murina ( MLV o MuLV ) son retrovirus llamados así por su capacidad para causar cáncer en huéspedes murinos (ratones). Algunos MLV pueden infectar a otros vertebrados . Los MLV incluyen virus tanto exógenos como endógenos . Los MLV replicantes tienen un genoma de ARN monocatenario (ssRNA) de sentido positivo que se replica a través de un intermediario de ADN mediante el proceso de transcripción inversa .
Los virus de la leucemia murina son retrovirus del grupo/tipo VI que pertenecen al género gammaretroviral de la familia Retroviridae . Las partículas virales de los MLV en replicación tienen una morfología de tipo C determinada por microscopía electrónica . [ cita necesaria ]
Los MLV incluyen virus tanto exógenos como endógenos. Las formas exógenas se transmiten como nuevas infecciones de un huésped a otro . Los MLV de Moloney, Rauscher, Abelson y Friend , llamados así en honor a sus descubridores, se utilizan en la investigación del cáncer. [ cita necesaria ]
Los MLV endógenos se integran en la línea germinal del huésped y se transmiten de una generación a la siguiente. Stoye y Coffin los han clasificado en cuatro categorías según la especificidad del huésped, determinada por la secuencia genómica de la región de su envoltura. [1] Los MLV ecotrópicos (del gr. eco , "Home") son capaces de infectar células de ratón en cultivo. Los MLV no ecotrópicos pueden ser xenotrópicos (de xenos , "extraños", que infectan a especies que no son ratones), politrópicos o politrópicos modificados (que infectan a una variedad de huéspedes, incluidos los ratones). Entre estos últimos MLV se encuentran los virus anfotrópicos (del gr. amphos, "ambos") que pueden infectar tanto células de ratón como células de otras especies animales. Levy introdujo inicialmente estos términos y descripciones para la clasificación biológica MLV. [2] Diferentes cepas de ratones pueden tener diferentes números de retrovirus endógenos, y pueden surgir nuevos virus como resultado de la recombinación de secuencias endógenas. [3] [4]
Al igual que los retrovirus tipo C , los virus de la leucemia murina que se replican producen un virión que contiene una nucleocápside esférica (el genoma viral en complejo con proteínas virales) rodeada por una bicapa lipídica derivada de la membrana de la célula huésped . La bicapa lipídica contiene proteínas virales y del huésped integradas repletas de moléculas de carbohidratos . La partícula viral tiene aproximadamente 90 nanómetros (nm) de diámetro. Las glicoproteínas virales se expresan en la membrana como trímero de un precursor Env, que se escinde en SU y TM mediante la furina del huésped o las proproteínas convertasas similares a la furina. Esta escisión es esencial para la incorporación de Env a las partículas virales. [5]
Se han secuenciado completamente los genomas de los virus de la leucemia murina exógenos y endógenos. El genoma viral es una molécula de ARN monocatenario de sentido positivo altamente plegada de alrededor de 8000 nucleótidos. De 5' a 3' (normalmente se muestra como "de izquierda" a "derecha"), el genoma contiene regiones gag , pol y env , que codifican proteínas estructurales, enzimas que incluyen la ADN polimerasa dependiente de ARN ( transcriptasa inversa ) y cubierta. proteínas , respectivamente. Además de estas tres poliproteínas: Gag, Pol y Env, comunes a todos los retrovirus, MLV también produce las proteínas p50/p60 emitidas a partir de un corte y empalme alternativo de su ARN genómico. [6] La molécula genómica contiene una estructura de tapa 5' metilada y una cola de poliadenosina en 3' . [ cita necesaria ]
El genoma incluye un elemento estructural de ARN conservado llamado señal de encapsidación central que dirige el empaquetado de ARN en el virión; [7] la estructura terciaria de este elemento se ha resuelto mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear . [8] [9]
La infección comienza cuando la glicoproteína de superficie (SU) de la parte exterior del virión infeccioso maduro se une al receptor de la superficie de la nueva célula huésped. Como resultado del apego, se producen cambios en Env. Estos cambios conducen a la liberación de la glicoproteína de superficie (SU) y al reordenamiento conformacional de la proteína transmembrana (TM). Como resultado, se produce la fusión de la membrana viral y la membrana plasmática. La fusión de las membranas conduce al depósito del contenido del virión en el citoplasma de la célula. Después de ingresar al citoplasma, la transcriptasa inversa copia el ARN viral en una sola molécula de ADNbc. Este ADN de alguna manera es transportado al núcleo, donde la proteína integrasa (IN) cataliza su inserción en el ADN cromosómico. El ADN viral integrado en el genoma del huésped se denomina "provirus". Es copiado y traducido por la maquinaria normal de la célula huésped. Las proteínas codificadas son transportadas a la membrana plasmática, donde se ensamblan en partículas de virus descendientes. Las partículas inmaduras se liberan de la célula con la ayuda de la maquinaria celular "ESCRT" y luego maduran a medida que la proteasa viral escinde las poliproteínas. La partícula no puede iniciar una nueva infección hasta que se produzca la maduración. [10]
Como ocurre con otros retrovirus, los MLV replican sus genomas con una fidelidad relativamente baja. Por tanto, se pueden encontrar secuencias virales divergentes en un solo organismo huésped. [11] Se cree que las transcriptasas inversas MLV tienen una fidelidad ligeramente mayor que la RT del VIH-1. [12]
El virus Friend (FV) es una cepa del virus de la leucemia murina. El virus Friend se ha utilizado tanto para inmunoterapia como para vacunas. Los experimentos han demostrado que es posible proteger contra la infección por el virus Friend con varios tipos de vacunas, incluidos virus atenuados, proteínas virales, péptidos y vectores vaccinia recombinantes que expresan el gen del virus Friend. En un estudio con ratones vacunados, fue posible identificar los epítopos inmunológicos necesarios para la protección contra el virus, determinando así los tipos de respuestas inmunológicas necesarias o requeridas para la protección contra él. La investigación descubrió epítopos protectores que estaban localizados en las proteínas gag y env de F-MuLV. Esto se logró utilizando virus vaccinia recombinantes que expresan los genes gag y env de FV.
Tabla 1. Comparación de vectores utilizados para la transferencia clínica de genes
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