Ganó varios premios locales de jóvenes talentos, y a los catorce años ya se había dado a conocer en los escenarios como baby vamp (niña vestida y maquillada como una vampiresa) con el sobrenombre La Petite Daffy.
Mae West tuvo varias parejas a lo largo de su vida, pero se casó una sola vez.
Pero apenas vivieron juntos y ella encubrió durante años su estado civil, que saltó a la prensa en 1927.
Su siguiente proyecto teatral fue The Drag, alusivo al tipo de homosexualidad conocido como drag/travestí/reinona.
Anunció su montaje en Nueva York con actores travestís, pero una asociación local (sociedad para la supresión del vicio) logró impedirlo.
En el guion ella tenía un papel secundario y el protagonista era George Raft, pero Mae logró que le dejasen reescribir sus diálogos y con ellos eclipsó al resto del reparto, de tal modo que Raft contó asombrado: «Ella nos robó las escenas; todo menos las cámaras».
En paralelo a su filmes West hizo sketches para radio, que igualmente generaron polémicas por su atrevimiento y frases con doble sentido.
Este montaje teatral fue financiado por Mike Todd, futuro marido de Elizabeth Taylor, y alcanzó tal éxito que sumó 190 funciones.
Con motivo de un espectáculo suyo en 1949, el diario The New York Times afirmó: «Mae West es una institución americana.
En las décadas de 1950 y 1960, se le ofrecieron papeles protagonistas en filmes que alcanzaron el éxito; Billy Wilder le ofreció ser Norma Desmond en Sunset Boulevard pero West consideró que un personaje decadente y fracasado no encajaba con ella, pues a pesar de su edad se sentía todavía una comediante con tirón popular como Charles Chaplin.
También rechazó ser coprotagonista del filme musical Pal Joey (1957), donde iba a participar Marlon Brando (finalmente los protagonistas serían Frank Sinatra y Rita Hayworth) y declinó trabajar en Roustabout (1964) con Elvis Presley; su papel lo hizo Barbara Stanwyck.
Incluso Federico Fellini la tuvo en mente para Julieta de los espíritus y Satyricon, pero no logró que aceptase.
Ya años antes West había montado un vistoso espectáculo en Las Vegas, con un exuberante vestuario; fiel a su estilo, se rodeaba en el escenario de ocho culturistas casi desnudos.
Hay una alusión a Mae West en un famoso cuadro de Frida Kahlo: Allá cuelga mi vestido o New York (1933).
Diego Rivera elogió a Mae como una maravilla y lamentó haberla visto solo en la pantalla, no en persona.
En 1959 había publicado un atrevido libro de memorias, Goodness Had Nothing to Do With It, que se reimprimió actualizado en 1970.