La lipofuscinosis ceroide neuronal es el nombre general de una familia de al menos ocho enfermedades neurodegenerativas de almacenamiento lisosomal genéticamente separadas que resultan de la acumulación excesiva de lipopigmentos ( lipofuscina ) en los tejidos del cuerpo. [1] Estos lipopigmentos están compuestos de grasas y proteínas . Su nombre proviene de la palabra "lipo-", que es una variación de lípido , y del término "pigmento", utilizado porque las sustancias adquieren un color amarillo verdoso cuando se observan bajo un microscopio de luz ultravioleta. Estos materiales de lipofuscina se acumulan en las células neuronales y en muchos órganos, incluidos el hígado , el bazo , el miocardio y los riñones.
La caracterización clásica del grupo de trastornos neurodegenerativos de almacenamiento lisosomal llamados lipofuscinosis ceroideas neuronales (NCL) es a través de la pérdida progresiva y permanente de la capacidad motora y psicológica con una acumulación intracelular severa de lipofuscinas, [2] [3] con los Estados Unidos y las poblaciones del norte de Europa tienen una frecuencia ligeramente mayor con una incidencia de uno en 10.000. [4] Cuatro diagnósticos clásicos han recibido la mayor atención por parte de los investigadores y el campo médico, diferenciados entre sí por la edad de aparición de los síntomas, la duración, las manifestaciones tempranas como ceguera o convulsiones, y las formas que adopta la acumulación de lipofuscina. [2]
En la variante infantil temprana de NCL (también llamada INCL o Santavuori-Haltia), los probandos parecen normales al nacer, pero la pérdida visual temprana que conduce a ceguera retiniana completa a la edad de 2 años es el primer indicador de la enfermedad; a los 3 años se alcanza el estado vegetativo y a los 4 años los encefalogramas isoeléctricos confirman la muerte cerebral. La variante infantil tardía suele manifestarse entre los 2 y 4 años de edad con convulsiones y deterioro de la visión. La edad máxima antes de la muerte para la variante infantil tardía es de 10 a 12 años. [5] [6] [7] [8] La NCL juvenil (JNCL, enfermedad de Batten o Spielmeyer-Vogt), con una prevalencia de uno en 100.000, suele surgir entre los 4 y 10 años de edad; Los primeros síntomas incluyen una pérdida considerable de la visión debido a la distrofia de la retina, seguida de convulsiones, degeneración psicológica y, finalmente, la muerte entre los 20 y los 30 años. [9] La variante adulta de NCL (ANCL o enfermedad de Kuf ) se comprende menos y generalmente manifiesta síntomas más leves; sin embargo, aunque los síntomas suelen aparecer alrededor de los 30 años de edad, la muerte suele producirse 10 años después. [1]
Todas las mutaciones que se han asociado con esta enfermedad se han relacionado con genes implicados en el metabolismo de las sinapsis neuronales, más comúnmente con la reutilización de proteínas de las vesículas. [ cita necesaria ]
Las NCL infantiles son generalmente trastornos autosómicos recesivos ; es decir, ocurren sólo cuando un niño hereda dos copias del gen defectuoso, una de cada padre. Cuando ambos padres son portadores de un gen defectuoso , cada uno de sus hijos enfrenta una probabilidad entre cuatro de desarrollar NCL. Al mismo tiempo, cada niño también enfrenta una probabilidad entre dos de heredar solo una copia del gen defectuoso. Las personas que tienen un solo gen defectuoso se conocen como portadores, lo que significa que no desarrollan la enfermedad, pero pueden transmitir el gen a sus propios hijos. Las mutaciones identificadas con mayor frecuencia se encuentran en el gen CLN3 , que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.1). Actualmente se desconoce la función normal del gen, pero da como resultado una proteína transmembrana. [ cita necesaria ]
La NCL en adultos puede heredarse como un trastorno autosómico recesivo (Kufs) o, con menos frecuencia, como un trastorno autosómico dominante (de Parry). En la herencia autosómica dominante , todas las personas que heredan una única copia del gen de la enfermedad desarrollan la enfermedad. Como resultado, todos los portadores del gen quedan afectados. [ cita necesaria ]
Muchas autoridades se refieren colectivamente a las NCL como enfermedad de Batten. [10]
Debido a que la pérdida de la visión suele ser un signo temprano, la primera sospecha de NCL se puede realizar durante un examen de la vista. Un oculista puede detectar una pérdida de células dentro del ojo que se produce en las tres formas infantiles de NCL. Sin embargo, debido a que dicha pérdida de células ocurre en otras enfermedades oculares, el trastorno no puede diagnosticarse únicamente con este signo. A menudo, un oftalmólogo u otro médico que sospecha NCL puede derivar al niño a un neurólogo, un médico que se especializa en enfermedades del cerebro y del sistema nervioso. Para diagnosticar NCL, el neurólogo necesita el historial médico del paciente y la información de varias pruebas de laboratorio. [ cita necesaria ]
Las pruebas de diagnóstico utilizadas para las NCL incluyen:
La clasificación más antigua de NCL dividía la afección en cuatro tipos (CLN1, CLN2, CLN3 y CLN4) según la edad de aparición, mientras que las clasificaciones más nuevas la dividen por el gen asociado. [11] [12]
CLN4 (a diferencia de CLN1, CLN2 y CLN3) no se ha asignado a un gen específico.
Las mutaciones sin sentido y con cambio de marco en el gen CLN1 (ubicado en 1p32 [15] [16] [17] ) siempre inducen INCL clásica, mientras que algunas mutaciones sin sentido se han asociado con ANCL además de las formas infantil y juvenil. La mutación generalmente resulta en una forma deficiente de una enzima lisosomal llamada palmitoil proteína tioesterasa 1 (PPT1). [18]
El PPT1 de tipo salvaje es un polipéptido de 306 aminoácidos al que normalmente se dirige el transporte a los lisosomas mediante la vía mediada por el receptor de manosa 6-fosfato (M6P). [5] [18] Aquí, la proteína parece funcionar en la eliminación de residuos de palmitato mediante la escisión de enlaces tioéster en proteínas s-aciladas (o palmitoiladas), fomentando su degradación. [5] [6] Sin embargo, los polipéptidos defectuosos no pueden salir del retículo endoplásmico (RE), muy probablemente debido a un plegamiento incorrecto ; Análisis adicionales de esta vía podrían servir para categorizar INCL entre las deficiencias de enzimas lisosomales. El gen PPT humano muestra un 91% de similitud con el PPT bovino y un 85% de similitud con el PPT de rata ; Estos datos indican que el gen PPT está altamente conservado y probablemente desempeña un papel vital en el metabolismo celular. [5] Además, se ha demostrado que la acumulación de PPT1 defectuoso en el RE causa una mayor liberación de Ca2+. Este evento de alteración de la homeostasis conduce a un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y la posterior activación de la caspasa-9 , lo que eventualmente conduce a una acumulación de poli(ADP-ribosa) polimerasa hendida y no hendida y eventualmente apoptosis . [6]
El gen CLN2 codifica una proteína de 46 kDa llamada tripeptidil peptidasa I lisosomal ( TPP1 ), que escinde los tripéptidos de los grupos amina terminales de proteínas parcialmente desplegadas. [7] [19] Las mutaciones de este gen generalmente resultan en un fenotipo LINCL. [20]
El 27 de abril de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó la cerliponasa alfa (Brineura) como el primer tratamiento específico para la NCL. Es una terapia de reemplazo enzimático fabricada mediante tecnología de ADN recombinante . El ingrediente activo de Brineura, cerliponasa alfa , está destinado a retardar la pérdida de la capacidad para caminar en pacientes pediátricos sintomáticos de 3 años de edad y mayores con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de TPP1. Brineura se administra en el líquido cefalorraquídeo mediante infusión a través de un reservorio implantado quirúrgicamente y un catéter en la cabeza (dispositivo de acceso intraventricular). [21]
Se ha demostrado que todas las mutaciones que dan lugar a la variante juvenil de NCL ocurren en el gen CLN3 en 16p12; [16] de las mutaciones que se sabe que causan JNCL, el 85 % resulta de una deleción de 1,02 kb, con una pérdida de los aminoácidos 154 a 438, mientras que el 15 % restante parece ser el resultado de mutaciones puntuales o de cambio de marco . [9] El gen CLN3 de tipo salvaje codifica una proteína sin función conocida, [3] pero los estudios del ortólogo CLN3 de la levadura , cuyo producto se llama battenina (por sus aparentes conexiones con la enfermedad de Batten, o JNCL), han sugirió que la proteína puede desempeñar un papel en la homeostasis del pH lisosomal . Además, estudios recientes también han implicado el papel de la proteína en la deficiencia de catepsina D ; la sobreexpresión de la proteína defectuosa parece tener efectos significativos sobre el procesamiento de la catepsina D, con implicaciones que sugieren que se produciría una acumulación de la subunidad C de la ATP sintasa. [22] Solo recientemente, estudios en pacientes humanos han demostrado una deficiencia de aspartil proteinasa catepsina D lisosomal. [ cita necesaria ]
Entre el 1,3 y el 10% de los casos son de la forma adulta. La edad de inicio es variable (6 a 62 años). Se han descrito dos subtipos clínicos principales: epilepsia mioclónica progresiva (tipo A) y demencia con alteraciones motoras, como signos cerebelosos, extrapiramidales y discinesia (tipo B). A diferencia de otras NCL, la degeneración de la retina está ausente. Patológicamente, la lipofuscina ceroide se acumula principalmente en las neuronas y contiene la subunidad C de la ATP sintasa mitocondrial . [ cita necesaria ]
Se ha demostrado que dos familias independientes tienen mutaciones en el gen DNAJC5 : una con una mutación transvertida y la otra con una mutación por deleción. [23] Las mutaciones ocurren en un dominio de cadena de cisteína , que es necesario para la fijación/dirección de la membrana, la palmitoilación y la oligomerización de la proteína codificada de la proteína de cadena de cisteína alfa (CSPα). Las mutaciones disminuyen drásticamente la afinidad de CSPα por la membrana. Un segundo informe también ha localizado esta enfermedad en este gen. [24]
Actualmente, ningún tratamiento ampliamente aceptado puede curar, ralentizar o detener los síntomas en la gran mayoría de los pacientes con NCL, pero las convulsiones pueden controlarse o reducirse con el uso de fármacos antiepilépticos. Además, las terapias física, del habla y ocupacional pueden ayudar a los pacientes afectados a conservar su funcionamiento durante el mayor tiempo posible. [ cita necesaria ] Se están investigando varios tratamientos experimentales. [ cita necesaria ]
En 2001, se informó que un fármaco utilizado para tratar la cistinosis , una enfermedad genética rara que puede causar insuficiencia renal si no se trata, era útil para tratar la forma infantil de NCL. Los resultados preliminares informan que el fármaco ha eliminado completamente el material almacenado de los glóbulos blancos de los primeros seis pacientes, además de ralentizar la rápida neurodegeneración del NCL infantil. Actualmente, se están realizando dos ensayos de fármacos para la NCL infantil, y en ambos se utiliza Cystagon. [ cita necesaria ]
En junio de 2004 se inició un ensayo de terapia génica utilizando un vector de virus adenoasociado llamado AAV2CUhCLN2 en un intento de tratar las manifestaciones de la NCL infantil tardía. [25] El ensayo fue realizado por Weill Medical College de la Universidad de Cornell [25] y patrocinado por la Nathan's Battle Foundation. [26] En mayo de 2008, la terapia génica administrada a los receptores supuestamente era "segura y, en promedio, ralentizó significativamente la progresión de la enfermedad durante el período de seguimiento de 18 meses" [27] y "sugiere que dosis más altas y un mejor sistema de entrega puede proporcionar mayores beneficios". [28]
Un segundo ensayo de terapia génica para la NCL infantil tardía utilizando un virus adenoasociado derivado del macaco rhesus (una especie de mono del Viejo Mundo ) llamado AAVrh.10 comenzó en agosto de 2010 y una vez más lo está llevando a cabo la Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell. [28] Los modelos animales de NCL infantil tardía mostraron que el sistema de administración de AAVrh.10 "era mucho más efectivo, brindaba una mejor difusión del producto genético y mejoraba enormemente la supervivencia". [28]
Un tercer ensayo de terapia génica, que utiliza el mismo sistema de administración de AAVrh.10, comenzó en 2011 y se ha ampliado para incluir a pacientes con NCL infantil tardía con deterioro de moderado a grave o genotipos poco comunes, y utiliza un método de administración novedoso que reduce el tiempo de anestesia general en un 50 %. para minimizar los posibles efectos secundarios adversos. [29]
Se ha sugerido que un analgésico disponible en varios países europeos, la flupirtina , posiblemente ralentice el progreso de la NCL, [30] particularmente en las formas juvenil e infantil tardía. Sin embargo, ningún juicio ha sido apoyado oficialmente en este lugar. Actualmente, el medicamento está disponible para las familias de NCL en Alemania, en el Centro Médico de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte , o en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto . [ cita necesaria ]
El 20 de octubre de 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó un ensayo clínico de fase I de células madre neurales para tratar la enfermedad de Batten infantil y tardía. La aprobación posterior de una junta de revisión independiente también aprobó la terapia con células madre a principios de marzo de 2006. Este tratamiento será el primer trasplante de células madre fetales realizado en humanos. La terapia está siendo desarrollada por Stem Cells Inc y se estima que tiene seis pacientes. El tratamiento se iba a realizar en Oregón. [31]
La NCL juvenil se incluyó recientemente en el sitio web federal de ensayos clínicos para probar la eficacia de los trasplantes de médula ósea o de células madre para esta afección. Se ha intentado un trasplante de médula ósea en la forma infantil tardía de NCL con resultados decepcionantes; Si bien el trasplante puede haber retardado la aparición de la enfermedad, el niño finalmente desarrolló la enfermedad y murió en 1998. [ cita necesaria ]
Los ensayos que prueban la eficacia de los trasplantes de médula ósea para la NCL infantil en Finlandia también han sido decepcionantes, y sólo se ha informado de una ligera desaceleración de la enfermedad. [32]
A finales de 2007, el Dr. David Pearce et al. informaron que Cellcept , un medicamento inmunosupresor comúnmente utilizado en trasplantes de médula ósea, puede ser útil para frenar el progreso de la NCL juvenil. [33]
El 27 de abril de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó la cerliponasa alfa como el primer tratamiento específico para la NCL. [21]
La incidencia puede variar mucho de un tipo a otro y de un país a otro. [34]
En Alemania, un estudio informó una incidencia de 1,28 por 100.000. [35]
Un estudio realizado en Italia informó una incidencia de 0,56 por 100.000. [36]
Un estudio realizado en Noruega informó una incidencia de 3,9 por 100.000 entre 1978 y 1999, con una tasa más baja en décadas anteriores. [37]
Los primeros casos probables de esta afección fueron informados en 1826 en una revista médica noruega por el Dr. Christian Stengel, [38] [39] [40] [41] quien describió a 4 hermanos afectados en una pequeña comunidad minera en Noruega. Aunque no se realizaron estudios patológicos en estos niños, las descripciones clínicas son tan sucintas que el diagnóstico del tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) está plenamente justificado. [ cita necesaria ]
Observaciones más fundamentales fueron reportadas por FE Batten en 1903, [42] y por Heinrich Vogt en 1905, [43] quienes realizaron extensos estudios clínico-patológicos en varias familias. Retrospectivamente, estos artículos revelan que los autores agruparon diferentes tipos del síndrome. Además, Batten, al menos durante algún tiempo, insistió en que la afección que describía era claramente diferente de la enfermedad de Tay-Sachs , el prototipo de un trastorno lisosomal neuronal ahora identificado como gangliosidosis GM2 tipo A. Casi al mismo tiempo, Walther Spielmeyer informó detalladamente estudios sobre tres hermanos, [44] que tienen el tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil), lo que le llevó a la muy firme afirmación de que esta enfermedad no está relacionada con la enfermedad de Tay-Sachs . Sin embargo, posteriormente los estudios patomorfológicos de Károly Schaffer hicieron cambiar de opinión a estos autores hasta el punto de reclasificar sus respectivas observaciones como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs, lo que provocó una confusión que duró unos 50 años. [ cita necesaria ]
En 1913-14, Max Bielschowsky delineó la forma infantil tardía de NCL. [45] Sin embargo, todavía se pensaba que todas las formas pertenecían al grupo de "idiotes amauróticos familiares", del cual Tay-Sachs era el prototipo.
En 1931, Torsten Sjögren , psiquiatra y genetista sueco, presentó 115 casos con una amplia documentación clínica y genética y llegó a la conclusión de que la enfermedad ahora denominada tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) está genéticamente separada de la Tay-Sachs. [46]
Partiendo de las cuidadosas observaciones morfológicas de Spielmeyer, Hurst, Sjovall y Ericsson, Zeman y Alpert hicieron un esfuerzo decidido por documentar la naturaleza pigmentaria previamente sugerida de los depósitos neuronales en ciertos tipos de trastornos por almacenamiento. [47] Simultáneamente, Terry y Korey [48] y Svennerholm [49] demostraron una ultraestructura y bioquímica específicas para la enfermedad de Tay-Sachs, y estos desarrollos llevaron a la identificación distinta y también a la separación de las NCL de la enfermedad de Tay-Sachs por Zeman y Donahue. En ese momento, se propuso que la forma infantil tardía (Jansky-Bielschowsky), la juvenil (Spielmeyer-Vogt) y la adulta (Kufs) eran bastante diferentes de la enfermedad de Tay-Sachs con respecto a la patología química y la ultraestructura, y también diferente de otras formas de esfingolipidosis . [ cita necesaria ]
Posteriormente, Santavuori y Haltia demostraron que existe una forma infantil de NCL, [50] que Zeman y Dyken habían incluido con el tipo de Jansky Bielschowsky. [ cita necesaria ]
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda ) actualización 2013Existen más de ocho variantes de NCL y se encuentran en 1 de cada 12.500 personas en todo el mundo.
La NCL infantil tardía (LINCL o Jansky-Bielschowsky), por otro lado, se presenta inicialmente como convulsiones tónico-clónicas o mioclónicas generalizadas que comienzan alrededor de los 2 a 3 años de edad; A esto le sigue una depresión del desarrollo cognitivo que incluye aprendizaje lento, retrasos en el habla y, eventualmente, demencia que conduce a la muerte, generalmente entre los 14 y los 36 años de edad.
transversión
de G a C y una
transición
de C a T
, que terminan prematuramente
la traducción
en el aminoácido 208 de 563 (7). La deficiencia de esta
proteasa
lisosomal , entonces, da como resultado un aumento
del almacenamiento
de la subunidad C.