La terapia de reemplazo enzimático ( ERT ) es un tratamiento médico que reemplaza una enzima deficiente o ausente en el cuerpo. [1] Por lo general, esto se realiza administrando al paciente una infusión intravenosa (IV) de una solución que contiene la enzima. [1]
La ERT está disponible para algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal: enfermedad de Gaucher , enfermedad de Fabry , MPS I , MPS II (síndrome de Hunter) , MPS VI y enfermedad de Pompe . [1] La ERT no corrige el defecto genético subyacente, pero aumenta la concentración de la enzima que le falta al paciente. [1] La ERT también se ha utilizado para tratar a pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) resultante de una deficiencia de adenosina deaminasa ( ADA-SCID ). [2]
Otras opciones de tratamiento para pacientes con deficiencias de enzimas o proteínas incluyen la terapia de reducción de sustrato , la terapia genética y el trasplante de células madre derivadas de la médula ósea.[1] [3] [4]
La ERT fue desarrollada en 1964 por Christian de Duve y Roscoe Brady . [1] [5] El trabajo líder sobre este tema fue realizado en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Alberta por Mark J. Poznansky y Damyanti Bhardwaj, donde se desarrolló un modelo para la terapia enzimática utilizando ratas. [6] La ERT no se utilizó en la práctica clínica hasta 1991, después de que la FDA diera la aprobación de medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher con Alglucerasa . [1] Las ERT se fabricaron inicialmente aislando la enzima terapéutica de la placenta humana. [1] La FDA ha aprobado ERT que se derivan de otras células humanas, células animales (es decir, células de ovario de hámster chino o células CHO) y células vegetales. [1]
Las enfermedades de almacenamiento lisosomal son un grupo de enfermedades y una aplicación principal de la ERT. Los lisosomas son orgánulos celulares que son responsables del metabolismo de muchas macromoléculas y proteínas diferentes. [7] Utilizan enzimas para descomponer las macromoléculas , que se reciclan o eliminan. [7] A partir de 2012, hay 50 enfermedades de almacenamiento lisosomal, y aún se están descubriendo más. [8] [7] Estos trastornos surgen debido a mutaciones genéticas que impiden la producción de ciertas enzimas utilizadas en los lisosomas. [7] La enzima faltante a menudo conduce a una acumulación del sustrato dentro del cuerpo. Esto puede resultar en una variedad de síntomas, muchos de los cuales son graves y pueden afectar el esqueleto, el cerebro, la piel, el corazón y el sistema nervioso central. [8] Se ha demostrado que aumentar la concentración de la enzima faltante dentro del cuerpo mejora los procesos metabólicos celulares normales del cuerpo y reduce la concentración de sustrato en el cuerpo. [2]
La terapia de reemplazo hormonal (ERT) también ha tenido éxito en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave causada por una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID). [9] Se trata de una enfermedad infantil mortal que requiere una intervención médica temprana. [9] Cuando la enzima adenosina desaminasa es deficiente en el cuerpo, el resultado es una acumulación tóxica de metabolitos que perjudican el desarrollo y la función de los linfocitos . [9] Muchos niños con deficiencia de ADA y SCID han sido tratados con la enzima adenosina desaminasa conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA). Esta es una forma de terapia de reemplazo hormonal que ha dado como resultado vidas más saludables y prolongadas para los pacientes con ADA-SCID. [9]
La TRE se administra mediante infusión intravenosa. [1] [9] [10] Por lo general, las infusiones se realizan cada semana o cada dos semanas. [1] Para algunos tipos de TRE, estas infusiones pueden ocurrir con una frecuencia tan poco frecuente como cada cuatro semanas. [1]
La TRE no es una cura para las enfermedades de depósito lisosomal y requiere infusiones intravenosas de la enzima terapéutica durante toda la vida. [10] Este procedimiento es caro; en los Estados Unidos, puede costar más de $200,000 al año. [10] La distribución de la enzima terapéutica en el cuerpo ( biodistribución ) después de estas infusiones intravenosas no es uniforme. [10] La enzima está menos disponible para ciertas áreas del cuerpo, como los huesos, los pulmones y el cerebro. Por esta razón, muchos síntomas de las enfermedades de depósito lisosomal no se tratan con TRE, especialmente los síntomas neurológicos. [10] Además, la eficacia de la TRE a menudo se reduce debido a una respuesta inmunitaria no deseada contra la enzima, que impide la función metabólica. [10]
La terapia de reducción de sustrato es otro método para tratar las enfermedades de almacenamiento lisosomal. [10] En este tratamiento, se inhibe la formación de compuestos acumulados en el cuerpo de un paciente con una enfermedad de almacenamiento lisosomal. [10] Los compuestos acumulados son responsables de los síntomas de estos trastornos y se forman a través de una vía biológica de varios pasos. [10] La terapia de reducción de sustrato utiliza una molécula pequeña para interrumpir esta vía de varios pasos e inhibir la biosíntesis de estos compuestos. [10] Este tipo de tratamiento se toma por vía oral. [10] No induce una respuesta inmunitaria no deseada y se podría utilizar un solo tipo de molécula pequeña para tratar muchas enfermedades de almacenamiento lisosomal. [10] La terapia de reducción de sustrato está aprobada por la FDA y hay al menos un tratamiento disponible en el mercado. [10]
La terapia génica tiene como objetivo reemplazar una proteína faltante en el cuerpo mediante el uso de vectores , generalmente vectores virales . [11] En la terapia génica, se inserta un gen que codifica una determinada proteína en un vector. [11] Luego, el vector que contiene el gen terapéutico se inyecta en el paciente. [11] Una vez dentro del cuerpo, el vector introduce el gen terapéutico en las células huésped, y la proteína codificada por el gen recién insertado es luego producida por las propias células del cuerpo. [11] Este tipo de terapia puede corregir la proteína/enzima faltante en pacientes con enfermedades de almacenamiento lisosomal. [1]
El trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) es otro tratamiento para las enfermedades de almacenamiento lisosomal. [12] Las CMH se derivan de la médula ósea. [13] Estas células tienen la capacidad de madurar y convertirse en los muchos tipos de células que componen la sangre, incluidos los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos. [13] Los pacientes con deficiencias enzimáticas a menudo se someten a trasplantes de CMH en los que se inyectan CMH de un donante sano. Este tratamiento introduce CMH que producen regularmente la enzima deficiente, ya que tienen una función metabólica normal. [12] Este tratamiento se utiliza a menudo para tratar el sistema nervioso central de pacientes con algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal. [12]