Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La tripeptidil-peptidasa 1 , también conocida como proteasa lisosomal insensible a la pepstatina , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TPP1 , también conocido como CLN2 . [5] [6] TPP1 no debe confundirse con la proteína refugio TPP1 que protege los telómeros y está codificada por el gen ACD . [7] Las mutaciones en el gen TPP1 conducen a la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía . [8]
Estructura
Gene
El gen humano TPP1 codifica un miembro de la familia sedolisina de enzimas serina proteasas . El gen humano tiene 13 exones y se ubica en la banda cromosómica 11p15. [6] También se conoce como CLN2 , debido a la relación con la enfermedad.
Proteína
El TPP1 humano tiene un tamaño de 61 kDa y está compuesto por 563 aminoácidos . Se genera una isoforma de 34,5 kDa y 320 aminoácidos mediante corte y empalme alternativo y falta un fragmento peptídico de 1-243 aminoácidos. [9] TPP1 contiene una estructura globular con un pliegue similar a subtilisina , una tríada catalítica Ser 475- Glu 272- Asp 360. También contiene un sitio de unión de Ca 2+ coordinado octaédricamente que son rasgos característicos de la familia de peptidasas sedolisina S53. A diferencia de otras peptidasas S53, tiene restricciones estéricas en el bolsillo del sustrato P4, lo que podría contribuir a su escisión preferencial de tripéptidos del extremo N no sustituido de las proteínas. Dos conformaciones alternativas del catalítico Asp276 están asociadas con el estado de activación de TPP1. [10]
Función
La alta expresión de TPP1 se encuentra en la médula ósea , la placenta , el pulmón, la pineal y los linfocitos . La proteasa funciona en el lisosoma para escindir los tripéptidos N-terminales de los sustratos y tiene una actividad endopeptidasa más débil. [10] Se sintetiza como una enzima catalíticamente inactiva que se activa y se autoproteoliza tras la acidificación.
Importancia clínica
Las lipofuscinosis ceroideas neuronales (NCL) son un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios con fenotipos patológicos que presentan lipopigmentos autofluorescentes en las neuronas y otros tipos de células. Se ha descubierto que las mutaciones bialélicas del gen TPP1 dan como resultado uno de estos trastornos, llamado lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía , también conocida como CLN tipo 2 o enfermedad de Jansky-Bielschowsky . [11] Las mutaciones del gen se asocian con la incapacidad de degradar neuropéptidos específicos y una subunidad de la ATP sintasa en el lisosoma y la acumulación de pigmentos fluorescentes. [12] La enfermedad causa neurodegeneración de inicio en la niñez que resulta en epilepsia, trastornos del movimiento y pérdida progresiva de habilidades motoras y cognitivas. [13] [14] Además, causa degeneración de la retina, lo que resulta en una pérdida progresiva de la visión. La terapia de reemplazo enzimático con cerliponasa alfa puede alterar el curso de la enfermedad y su uso está autorizado en varios países. [15]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000166340 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000030894 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Liu CG, Sleat DE, Donnelly RJ, Lobel P (junio de 1998). "Organización estructural y secuencia de CLN2, el gen defectuoso en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Genómica . 50 (2): 206–12. doi :10.1006/geno.1998.5328. PMID 9653647.
- ^ ab "Entrez Gene: TPP1 tripeptidil peptidasa I".
- ^ "ACD ACD, subunidad del complejo de refugio y factor de reclutamiento de telomerasa [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2017 .
- ^ Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (noviembre de 2002). "[Deficiencia de tripepidil peptidasa 1 en lipofuscinosis ceroide neuronal. Una nueva mutación]". Voprosy Meditsinskoi Khimii . 48 (6): 594–8. PMID 12698559.
- ^ "Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN".
- ^ ab Pal A, Kraetzner R, Gruene T, Grapp M, Schreiber K, Grønborg M, Urlaub H, Becker S, Asif AR, Gärtner J, Sheldrick GM, Steinfeld R (febrero de 2009). "La estructura de la tripeptidil-peptidasa I proporciona información sobre las bases moleculares de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". La Revista de Química Biológica . 284 (6): 3976–84. doi : 10.1074/jbc.M806947200 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-D8E3-A . PMID 19038966.
- ^ Williams, Ruth E.; Topo, Sara E. (10 de julio de 2012). "Nueva nomenclatura y esquema de clasificación de las lipofuscinosis ceroideas neuronales". Neurología . 79 (2): 183-191. doi :10.1212/WNL.0b013e31825f0547. ISSN 0028-3878.
- ^ Gardiner RM (2000). "La base genética molecular de las lipofuscinosis ceroideas neuronales". Ciencias Neurológicas . 21 (3 suplementos): T15–9. doi :10.1007/s100720070035. PMID 11073223. S2CID 9550598.
- ^ Worgall, S.; Kekatpure, MV; Heier, L.; Balón, D.; Dique, JP; Shungu, D.; Mao, X.; Kosofsky, B.; Kaplitt, MG; Souweidane, MM; Sondhi, D.; Hackett, NR; Hollmann, C.; Cristal, RG (7 de agosto de 2007). "Deterioro neurológico en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". Neurología . 69 (6): 521–535. doi :10.1212/01.wnl.0000267885.47092.40. ISSN 0028-3878.
- ^
- ^ Schulz, Ángela; Ajayi, Temitayo; Specchio, Nicola; de Los Reyes, Emily; Gissen, Pablo; Balón, Douglas; Dique, Jonathan P.; Cahan, brezo; Slasor, Peter; Jacoby, David; Kohlschütter, Alfried (17 de mayo de 2018). "Estudio de cerliponasa alfa intraventricular para la enfermedad CLN2". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 378 (20): 1898-1907. doi :10.1056/NEJMoa1712649. ISSN 0028-4793.
Lectura adicional
- Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). "Base molecular de las lipofuscinosis ceroides neuronales: mutaciones en CLN1, CLN2, CLN3 y CLN5". Mutación humana . 14 (3): 199–215. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<199::AID-HUMU3>3.0.CO;2-A . PMID 10477428.
- Dawson G, Cho S (abril de 2000). "Enfermedad de Batten: pistas sobre el catabolismo de proteínas neuronales en los lisosomas". Revista de investigación en neurociencia . 60 (2): 133–40. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000415)60:2<133::AID-JNR1>3.0.CO;2-3. PMID 10740217. S2CID 28786470.
- Hofmann SL, Atashband A, Cho SK, Das AK, Gupta P, Lu JY (agosto de 2002). "Lipofuscinosis ceroideas neuronales causadas por defectos en enzimas lisosomales solubles (CLN1 y CLN2)". Medicina Molecular Actual . 2 (5): 423–37. doi :10.2174/1566524023362294. PMID 12125808.
- Maruyama K , Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Page AE, Fuller K, Chambers TJ, Warburton MJ (noviembre de 1993). "Purificación y caracterización de una tripeptidil peptidasa I de osteoclastomas humanos: evidencia de su papel en la resorción ósea". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 306 (2): 354–9. doi :10.1006/abbi.1993.1523. PMID 8215436.
- Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (septiembre de 1997). "Asociación de mutaciones en una proteína lisosomal con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Ciencia . 277 (5333): 1802–5. doi : 10.1126/ciencia.277.5333.1802. PMID 9295267.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Rawlings ND, Barrett AJ (enero de 1999). "La tripeptidil-peptidasa I es aparentemente la proteína CLN2 ausente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1429 (2): 496–500. doi :10.1016/S0167-4838(98)00238-6. PMID 9989235.
- Vines DJ, Warburton MJ (enero de 1999). "Los fibroblastos de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica son deficientes en tripeptidil peptidasa I lisosomal". Cartas FEBS . 443 (2): 131–5. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01683-4 . PMID 9989590. S2CID 41696666.
- Sleat DE, Gin RM, Sohar I, Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (junio de 1999). "Análisis mutacional de la proteasa defectuosa en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica, un trastorno de almacenamiento lisosomal neurodegenerativo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 64 (6): 1511–23. doi :10.1086/302427. PMC 1377895 . PMID 10330339.
- Junaid MA, Wu G, Pullarkat RK (enero de 2000). "Purificación y caracterización de la proteinasa insensible a pepstatina lisosomal de cerebro bovino, el producto genético deficiente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía humana". Revista de neuroquímica . 74 (1): 287–94. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0740287.x . PMID 10617131. S2CID 25342240.
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Oda K, Kominami E (febrero de 2000). "Caracterización de la actividad endopeptidasa de la proteína tripeptidil peptidasa-I / CLN2 que es deficiente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 268 (3): 904–8. doi :10.1006/bbrc.2000.2207. PMID 10679303.
- Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (marzo de 1998). "Localización cromosómica de dos genes subyacentes a la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". Neurogenética . 1 (3): 217–22. doi :10.1007/s100480050032. PMID 10737126. S2CID 23303630.
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Kominami E (septiembre de 2000). "La tripeptidil peptidasa I, el producto del gen de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía, inicia la degradación lisosomal de la subunidad c de la ATP sintasa". Revista de Bioquímica . 128 (3): 509–16. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022781. PMID 10965052.
- Lin L, Sohar I, Lackland H, Lobel P (enero de 2001). "La proteína CLN2 humana / tripeptidil-peptidasa I es una serina proteasa que se autoactiva a pH ácido". La Revista de Química Biológica . 276 (3): 2249–55. doi : 10.1074/jbc.M008562200 . PMID 11054422.
- Lam CW, Poon PM, Tong SF, Ko CH (marzo de 2001). "Dos nuevas mutaciones del gen CLN2 en un paciente chino con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Revista Estadounidense de Genética Médica . 99 (2): 161–3. doi :10.1002/1096-8628(2001)9999:9999<::AID-AJMG1145>3.0.CO;2-Z. PMID 11241479.
- Zhong N, Moroziewicz DN, Ju W, Jurkiewicz A, Johnston L, Wisniewski KE, Brown WT (2001). "Heterogeneidad de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". Genética en Medicina . 2 (6): 312–8. doi : 10.1097/00125817-200011000-00002 . PMID 11339651.
Enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S53.003
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre ceroide-lipofuscinosis neuronales
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14773 (Tripeptidil-peptidasa 1) en el PDBe-KB .