El linfoma anaplásico de células grandes ( ALCL ) se refiere a un grupo de linfomas no Hodgkin en los que las células T aberrantes proliferan sin control. Considerado como una entidad única, el ALCL es el tipo más común de linfoma periférico [1] y representa aproximadamente el 10 % de todos los linfomas periféricos en niños. [2] Se estima que la incidencia de ALCL es de 0,25 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos de América. [3] Hay cuatro tipos distintos de linfomas anaplásicos de células grandes que, en el examen microscópico, comparten ciertas características histopatológicas clave y proteínas marcadoras tumorales . Sin embargo, los cuatro tipos tienen presentaciones clínicas, anomalías genéticas, pronósticos y/o tratamientos muy diferentes. [1]
ALCL se define basándose en el examen histopatológico microscópico de los tejidos involucrados que muestra la presencia de al menos algunas células pleomórficas que definen ALCL . Estas células "distintivas" tienen núcleos anormales en forma de riñón o de herradura , aparato de Golgi prominente y expresan la proteína marcadora tumoral CD30 en sus membranas superficiales . [4] En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) separó el ALCL en cuatro tipos: ALCL positivo para ALK (también denominado ALCL + ALCL), ALCL negativo para ALK (ALK − ALCL), ALCL cutáneo primario (pcALCL) y ALCL de mama. ALCL asociado a implantes (BIA-ALCL). La OMS definió BIA-ALCL como un tipo de ALCL de forma provisional, es decir, sujeto a redefinición si estudios futuros respaldan dicho cambio. [4] [5]
El ALCL ALK positivo y ALK negativo son linfomas sistémicos agresivos. Se diferencian en función de la expresión de una proteína ALK anormal producida por una recombinación somática en el gen ALK . ALK, es decir, quinasa del linfoma anaplásico , es un producto proteico del gen ALK ubicado en el cromosoma 2. En el ALCL positivo para ALK, una porción del gen ALK se ha fusionado con otro sitio en el mismo cromosoma o en uno diferente para formar un gen quimérico que consiste en parte del nuevo sitio y parte del gen ALK que codifica la actividad de ALK. [4] Este gen quimérico sobreproduce una proteína de fusión con actividad ALK excesiva. ALK es una tirosina quinasa que activa PI3K/AKT/mTOR , ERK activadas por Ras , proteínas STAT activadas por Janus quinasa y otras vías de señalización celular , así como la expresión de varios genes mediante mecanismos epigenéticos . Las activaciones de estas vías de señalización y genes pueden estimular el crecimiento, la proliferación, la supervivencia y/u otros comportamientos celulares que promueven la malignidad. [6] [7] El ALCL ALK negativo, aunque no involucra translocaciones de ALK , tiene, en un porcentaje variable de casos, varias translocaciones, reordenamientos y mutaciones que pueden contribuir a su desarrollo. [4]
pcALCL y BIA-ALCL son linfomas mucho menos agresivos que tienden a localizarse en uno o muy pocos sitios. pcALCL se presenta como pápulas o tumores cutáneos únicos o, con menos frecuencia, multifocales que generalmente se limitan a la dermis sin infiltrarse a los tejidos subcutáneos ni diseminarse a otros sitios. [1] Sus células neoplásicas pueden contener algunas translocaciones genéticas, incluidas, en casos muy raros, aquellas con el gen ALK que son similares a las del ALCL positivo para ALK. BIA-ALCL es causado y se desarrolla alrededor de un implante mamario . [4] Por lo general, se presenta muchos años después de la implantación quirúrgica como una deformación, un cambio de textura y/o dolor que emana en el área alrededor del seno implantado. En la mayoría de los casos, la enfermedad se localiza en la mama afectada. [8] BPI-ALCL se asocia con mutaciones ocasionales en uno o dos genes, pero no se ha informado que esté asociado con productos de translocaciones o reordenamientos genéticos. [4]
El ALCL ALK positivo ocurre principalmente, pero no exclusivamente, en niños y adultos jóvenes y es ligeramente más común en hombres. La mayoría de las personas presentan enfermedad en estadio III o IV (es decir, avanzada). Evidencian síntomas sistémicos incluyendo síntomas B como fiebre , sudores nocturnos y pérdida de peso en el 75% de los casos; agrandamiento de los ganglios linfáticos (90%), incluidos los del mediastino (36%); y lesiones linfomatosas en la piel (26%), hueso (14%), tejidos blandos (15%), pulmón (12%) y/o hígado (8%). Las células tumorales se encuentran en la médula ósea hasta en un 40% de los casos cuando se realiza un análisis inmunohistoquímico . Muy raramente se produce una afectación del sistema nervioso central o una circulación de células malignas en la sangre similar a la leucemia . [9] La mayoría de los pacientes, incluido hasta el 90% de los niños pequeños y adolescentes, tienen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la proteína de fusión ALK expresada por sus células tumorales. [10]
El ALCL positivo para ALK se diagnostica mediante exámenes histológicos e inmunológicos de los tejidos afectados, normalmente los ganglios linfáticos. Estos tejidos tienen infiltrados similares a linfomas que tienen números variables de células "distintivas" de ALCL, es decir, células con núcleos en forma de riñón o de herradura que expresan fuertemente CD30 según se detecta mediante inmunohistoquímica y una proteína de fusión ALK según se detecta mediante hibridación fluorescente in situ . [11] Estas células están dispersas por los infiltrados. La OMS clasifica estos infiltrados en cinco patrones: un patrón común que consiste en células grandes de forma variable con núcleos grandes que típicamente contienen múltiples nucléolos (60 a 70% de los casos); un patrón de células pequeñas que consiste en células neoplásicas de tamaño pequeño a mediano con citoplasma claro y células "distintivas" que se concentran alrededor de los vasos sanguíneos pequeños (5 a 10% de los casos); un patrón linfohistiocítico formado por pequeñas células neoplásicas junto con abundantes histiocitos (10% de los casos); un patrón tipo Hodgkin en el que la arquitectura se asemeja al patrón de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin (3% de los casos); y un patrón compuesto que consta de dos o más de los patrones recién descritos (15% de los casos). [9] La detección de autoanticuerpos circulantes contra ALK respalda el diagnóstico. [10] Las personas con niveles bajos de estos autoanticuerpos tienen un mayor riesgo de recaer después del tratamiento. [9]
En 80 a 85% de los casos, la ALK detectada en ALCL positivo para ALK es una proteína de fusión NPM1-ALK. Se produce mediante una fusión del gen NPM1 , que produce la nucleofosmina 1 , ubicada en el brazo largo o "q" del cromosoma 5 en la posición 35 (anotado como 5q35) [12] con el gen ALK ubicado en el brazo corto o "p". brazo del cromosoma 2 en la posición 23 (anotado como 2p23) [13] para formar un gen quimérico anotado como (2;5)(p23;q35). [14] En el 13 % de los casos , ALK se fusiona con el gen TPM3 o en <1 % de los casos con cada uno de los siguientes genes: TFG , ATIC , CLTC , TPM4 , MSN , RNF213 (también denominado ALO17 ), [15] MYH9 , o TRAF1 . [4] Se considera que todas estas proteínas de fusión actúan como NPMI-ALK al poseer una alta actividad de ALK que promueve el desarrollo y la progresión del ALCL positivo a ALK mediante la activación de las vías de señalización celular citadas en la Introducción. El 15% de las personas con ALCL positivo para ALK también tienen mutaciones puntuales en el gen NOTCH1 . [4] Si bien se cree que la mayoría de estas anomalías son perjudiciales, no todas lo son. Por ejemplo, los reordenamientos del gen DUSP22 se asocian con resultados favorables en ALCL ALK positivo (así como ALK negativo). [9]
Una terapia de inducción recomendada para el ALCL positivo para ALK en personas con lesiones que contienen más del 10 por ciento de células CD30 positivas consiste en brentuximab vedotina (un fármaco que consiste en un anticuerpo anti-CD30 unido a un agente de destrucción celular, monometil auristatina E ); dos fármacos de quimioterapia , ciclofosfamida y antraciclina doxorrubicina ; y el corticosteroide , prednisona . Este régimen proporcionó una tasa de supervivencia libre de progresión de 48,2 meses en un estudio y tasas de supervivencia general de 70 a 90% a cinco años en otros estudios. Para personas mayores de 60 años y personas médicamente no aptas de cualquier edad, se utiliza el régimen CHOP estándar (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y el agente quimioterapéutico vincristina ). Para personas más jóvenes y médicamente aptas, el agente quimioterapéutico etopósido se agrega al régimen CHOP (CHOP más etopósido se denomina régimen "CHOEP"). Para pacientes con lesiones que contienen <10% de células neoplásicas CD30 positivas, no se utiliza brentuximab vedotin, que se dirige a estas células. Más bien, los pacientes son tratados con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas. Los pacientes >60 años o menos médicamente aptos reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, mientras que los pacientes ≤60 años reciben CHOP más etopósido o uno de otros regímenes de quimioterapia intensiva. Los regímenes de quimioterapia intensiva dan tasas de supervivencia global a 5 años del 70 al 93%. La función de la radioterapia para el ALCL positivo para ALK no está clara, pero se ha utilizado en pacientes que no pueden tolerar o no logran respuestas completas a los regímenes farmacológicos y en pacientes con infiltrados tumorales que ponen en peligro los órganos o la vida. Tampoco está claro el papel del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo o menos preferiblemente alogénico (trasplante utilizando la propia médula ósea del individuo, es decir, autóloga, o la de un donante, es decir, alogénico) después de lograr una remisión completa después de la terapia de inducción. Las personas con enfermedad recidivante o refractaria son tratadas con brentuximab vedotin si no recibieron el medicamento previamente o no lo habían recibido en los 6 meses anteriores. Un pequeño estudio informó tasas de respuesta general, tasas de respuesta completa y tasas de supervivencia libre de enfermedad a 24 meses del 63 %, 45 % y 54 %, respectivamente, con este régimen. Aquellos que logran una respuesta completa a este medicamento y pueden tolerarlo reciben tratamiento con un trasplante de médula ósea. Finalmente, los pacientes que fracasan o recaen en estos tratamientos reciben terapia de rescate.regímenes que se han utilizado para neoplasias malignas de células B agresivas recidivantes o refractarias, como GDP (es decir, gemcitabina , dexametasona y cisplatino ), DHAP e ICE . [dieciséis]
Los fármacos que inhiben la actividad de ALK, como crizotinib y alectinib, han logrado establecer remisiones completas y parciales en un número limitado de pacientes con ALCL avanzado y refractario ALK positivo. [17] [18] [19] [20] Estos y otros medicamentos se encuentran en ensayos clínicos para determinar su seguridad y eficacia en el tratamiento del ALCL positivo para ALK. [21] (Consulte también los ensayos clínicos que utilizan inhibidores de ALK en ALCL positivo para ALK y los ensayos clínicos que utilizan inhibidores de ALK en cánceres positivos para ALK ).
A diferencia del ALCL positivo para ALK, el ALCL negativo para ALK tiende a ocurrir en adultos mayores (edad promedio en el momento del diagnóstico: 55 a 60 años) y se presenta principalmente con afectación de los ganglios linfáticos; sólo el 20% de los pacientes con ALK-ALCL presentan enfermedad extraganglionar en sitios como la piel, los huesos y los tejidos blandos. No obstante, la mayoría de los individuos (~67%) presentan enfermedad en estadio avanzado de grado III o IV en la que se producen infiltrados neoplásicos en múltiples localizaciones de ganglios linfáticos y/o sitios extraganglionares. [9] Los autoanticuerpos ALK no se encuentran en este tipo de ALCL. El pronóstico del ALCL ALK negativo a menudo se cita como peor que el del ALCL ALK positivo, pero esto puede reflejar la edad más avanzada y la etapa avanzada en la que se presenta la enfermedad ALK negativo: estudios que comparan ALK positivo de la misma edad y grado con ALK positivo. Los pacientes con ALCL ALK negativo muestran pocas diferencias en el pronóstico. [10]
La histología del ALCL negativo para ALK, similar al ALCL positivo para ALK, consiste en células "distintivas" que expresan fuertemente CD30. Sin embargo, a diferencia del ALCL positivo para ALK, el ALC negativo para ALK no sigue patrones morfológicos diferentes. Las características histológicas de esta enfermedad pueden superponerse y ser difíciles de distinguir de otros linfomas de células T CD30 positivas o de la forma de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin . Los casos en los que el ALCL negativo para ALK no se distingue de estos últimos linfomas se diagnostican mejor como linfoma periférico de células T no especificado de otra manera (PTL, NOS). La histología del ALCL negativo para ALK también puede superponerse con tumores de linaje que no es de células T, como varios carcinomas . El diagnóstico diferencial de casos ambiguos puede facilitarse examinando las células tumorales para detectar la expresión de ciertas proteínas marcadoras. Por ejemplo, la expresión de CD56 , MUC1 (también denominada EMA para el antígeno de membrana epitelial) y clusterina y la fuerte expresión uniforme de CD30 respaldan el diagnóstico de ALCL negativo para ALK sobre PTL, NOS, mientras que la expresión variable de CD30 y la expresión extensa de células T Las proteínas receptoras favorecen a PTCL-NOS sobre ALCL ALK-negativo. La detección de ciertas anomalías genéticas (consulte la siguiente sección) también puede ayudar a distinguir estas enfermedades. [4]
Las células tumorales ALCL negativas para ALK muestran productos elaborados por genes quiméricos: DUSP22 - IRF4 (muchos de los cuales están fusionados en un sitio particular y denominados DUSP22-FRA7H ) en el 30% de los casos; TP63 - TBL1XR1 en el 8% de los casos; y NFKB2 - ROS1 , NCOR2 -ROS1, NFKB2 - TYK2 o PABPC4 -TYK2 en casos raros. También presentan mutaciones en los genes JAK1 y/o STAT3 en un 18% de los casos; el gen MSC [22] en el 15% de los casos, y el gen NOTCH1 en el 15% de los casos. Alrededor del 24% de los casos tienen un gen ERBB4 truncado . [4] Los reordenamientos del gen DUSP22 se han asociado con resultados favorables en el ALCL negativo para ALK, mientras que los reordenamientos del gen TP63 a menudo se asocian con un peor pronóstico en varios tipos de cáncer. [9] Las células ALCL negativas para ALK sobreexpresan STAT3 hiperactivo en el 47% de los casos y JAK1 en muchos casos. Muchas de estas anomalías genéticas parecen contribuir al desarrollo de ALCL negativo para ALK. [9]
Los diversos tratamientos del ALCL negativo para ALK generalmente siguen los utilizados para el ALCL positivo para ALK. Sin embargo, los individuos ALK negativos se presentan con mayor frecuencia en una etapa avanzada de la enfermedad que requiere terapia intensiva. Los tratamientos agresivos descritos en la sección sobre ALCL positivo para ALK se utilizan con la excepción de los pacientes con indicadores clínicos y de tejido tumoral más favorables, definidos por tener una puntuación del Índice de Pronóstico Internacional superior a 2 (particularmente aquellos menores de 66 años) que obtener una remisión completa después de la terapia inicial se recomiendan para el trasplante de médula ósea de seguimiento. [16] El Proyecto Internacional de Células T informó sobre el tratamiento de 220 pacientes con ALCL negativo para ALK; 15 recibieron solo atención de apoyo, 168 fueron tratados con regímenes quimioterapéuticos que contienen antraciclina , 31 con regímenes quimioterapéuticos que contienen antraciclina más etopósido, 6 con otros regímenes; 16 con quimioterapia de dosis alta más trasplante autólogo de células madre de médula ósea y 4 con radioterapia sola. De los 205 pacientes que recibieron más que terapia de apoyo, las tasas de respuesta general y completa fueron del 77% y el 63%, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento de 52 meses, la mediana de los tiempos de supervivencia libre de progresión y general fueron de 41 meses y 55 meses, respectivamente; Las tasas de ausencia de progresión a 3 y 5 años fueron del 52% y el 43%, respectivamente; y las tasas de supervivencia general a 3 y 5 años fueron del 60% y 49%, respectivamente. Los tratamientos de quimioterapia que contenían antraciclina y etopósido se asociaron con tasas de supervivencia general superiores (a 3 y 5 años de 76% y 69%, respectivamente) en comparación con los regímenes de tratamiento de quimioterapia que contenían una antraciclina pero no etopósido (supervivencia general a 3 y 5 años). tasas del 56% y 44%, respectivamente). Las tasas de supervivencia libre de progresión con los dos últimos tipos de regímenes de tratamiento de quimioterapia no fueron apreciablemente diferentes. [23]
pcALCL es el segundo linfoma más común [16] en la categoría de linfomas cutáneos de células T [24] que incluye papulosis linfomatoide , varios linfomas cutáneos de células T CD30 positivos, [9] y micosis fungoide . [16] La edad promedio en el momento del diagnóstico de pcALC es 61 años. La enfermedad tiene predominio masculino y parece ser más común en poblaciones caucásicas. [3] Las personas con pcALCL generalmente presentan masas rojizas que aparecen inicialmente en la piel o, con mucha menos frecuencia, en los ganglios linfáticos o en varios órganos. [9] Estas masas son nódulos o tumores que a menudo están ulcerados, tienen más de 2 cm de diámetro y se localizan en un solo sitio. Sin embargo, en el 20% de los casos ocurren en múltiples sitios. En aproximadamente el 10% de los casos seguidos durante muchos años, el pcALCL que se presenta como lesiones cutáneas progresa a sitios extracutáneos, principalmente a los ganglios linfáticos de drenaje regionales . [9] Sin embargo, durante estos mismos largos períodos, las lesiones de la enfermedad retroceden parcialmente en aproximadamente el 50% de los casos, pero luego recaen en aproximadamente el 40% de los casos. [3]
Las lesiones pcALCL exhiben células T malignas grandes o células nulas (es decir, células que carecen de muchas proteínas receptoras de células T ) con características celulares "distintivas" de anaplasia, pleomorfismo y núcleos con forma de riñón y caballo. [24] Estas lesiones a menudo se limitan a la dermis, pero pueden extenderse al tejido subcutáneo circundante y/o a la epidermis . En raras ocasiones, las lesiones, denominadas variantes pirogénicas, son ricas en neutrófilos polimorfonucleares . Las células neoplásicas expresan fuertemente CD30 (100% de los casos), CD2 (78%), CD4 (54-90% de los casos), proteínas marcadoras de citotoxicidad y varias otras proteínas marcadoras que ayudan a distinguirlo de otros ALCL, células T cutáneas. linfomas y cánceres. Si bien estas células suelen ser ALK negativas, en casos raros expresan proteínas de fusión que contienen ALK. Estos últimos casos tienen un curso relativamente benigno en comparación con el ALCL positivo para ALK y se tratan como variantes de pcALCL en lugar de ALCL positivo para ALK. [24]
De manera similar al ALCL negativo para ALK, el pcALCL tiene reordenamientos cromosómicos en sus genes DUSP22 (20 a 30 % de los casos) y TP63 (5 % de los casos) y una mutación en el gen MSC (es decir, musculina ) (6 % de los casos). [9] Entre 1993 y 2019, el registro holandés tuvo 6 (es decir, 2%) de 319 casos de pcALCL que expresaban ALK. Tres de estos casos se debieron al gen quimérico NPM1-ALK que predomina en el ALCL positivo para ALK, mientras que los tres restantes se debieron a los genes quiméricos TRAF1 -ALK, ATIC [25] -ALK o TPM3 -ALK. Los 6 pacientes compartían exactamente el mismo punto de interrupción en ALK en el exón 20 del gen ALK . [24]
La mayoría de los individuos pcALCL presentan lesiones aisladas que se tratan eficazmente con escisión quirúrgica radical y/o radioterapia; este enfoque se considera una terapia de primera línea para la enfermedad localizada. [24] Sin embargo, las personas con enfermedad extensa y/o afectación de múltiples tejidos responden mal al tratamiento de primera línea. Estos, al igual que los individuos que recaen después de la terapia de primera línea, necesitan tratamiento adicional. En un estudio de 65 pacientes con pcALCL, el 95 % de los tratados con escisión quirúrgica lograron una remisión completa, pero el 41 % de ellos recayeron dentro de los 22 meses, mientras que el 64 % de los pacientes tratados con cirugía más radioterapia desarrollaron enfermedad recurrente dentro de los 55 meses. [3] En otro estudio de 135 pacientes con esta enfermedad, el 39 % tuvo recaídas limitadas a la piel, el 15 % desarrolló enfermedad extracutánea y el 9 % finalmente murió a causa de pcALCL. [24] Las personas con enfermedad refractaria, recurrente y/o extensa han sido tratadas de manera más agresiva. En diversos estudios, 10 de 13 de estos pacientes respondieron en 4 semanas al tratamiento con el agente quimioterapéutico metotrexato ; [3] 10 de 16 pacientes obtuvieron remisiones completas de sus lesiones cutáneas cuando fueron tratados con el anticuerpo monoclonal anti-CD30, brentuximab verdotin, y 48 de 53 pacientes tratados con el régimen quimioterapéutico agresivo CHOP tuvieron respuestas completas. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes desarrollaron enfermedad recurrente dentro de los cuatro meses. Como se recomienda actualmente, brentuximab vedotin se usa inicialmente para tratar enfermedades sistémicas generalizadas; se utiliza un único fármaco quimioterapéutico en lugar de una quimioterapia combinada agresiva con CHOP o regímenes similares para tratar a los pacientes que no responden al brentuximab verdotin; se utilizan regímenes de quimioterapia agresivos para tratar enfermedades ganglionares y/o viscerales generalizadas y enfermedades que fracasaron con otros regímenes; y, aunque hay pocos datos que respalden esto, emplear el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con múltiples recaídas que han progresado con la terapia sistémica. Las recurrencias, independientemente del tipo de tratamiento, son comunes. pcALCL tiene una tasa de supervivencia sin fallas estimada a cinco años del 55 por ciento. No obstante, la enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a 10 años del 90%. [26] Por lo general, la afectación de las piernas presagia un peor pronóstico: tiene una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a cinco años del 76 por ciento en comparación con el 96 por ciento de la enfermedad en otras ubicaciones. La afectación de los ganglios locales por sí sola en pacientes con lesiones cutáneas no parece presagiar un pronóstico adverso. [24]
BIA-ALCL es una complicación de los implantes mamarios rellenos de silicona y solución salina que se desarrolla entre 9 años [27] y 10 [1] años ( mediana de tiempos) después de la implantación quirúrgica. Descrito por primera vez en 1997, [28] se estima que la prevalencia de BIA-ACLC en personas con implantes que tienen una superficie texturizada es de 1 en 30.000, mientras que el riesgo es 70 veces menor en personas que tienen un implante de superficie lisa o no tener ningún implante (es decir, en pacientes que tienen otro tipo de ALCL). Estas relaciones sugieren fuertemente que BIA-ACLC se desarrolla principalmente, si no exclusivamente, en pacientes con implantes texturizados. Sin embargo, en todos los casos, muchos investigadores sospechan que BIA-ALCL es una complicación de los implantes mamarios poco reconocida, mal diagnosticada y poco informada. [27] Dos tercios de las personas con BIA-ALCL presentan hinchazón, malestar y/o (raramente) dolor en el seno afectado. Esto se debe al desarrollo de una masa tumoral y/o hinchazón causada por un derrame (es decir, líquido) que se acumula entre la superficie del implante mamario y la cápsula fibrosa que ha crecido a su alrededor. El líquido del derrame generalmente contiene glóbulos blancos , células tumorales y altos niveles de proteínas. [27] Además o además de la hinchazón mamaria, los pacientes presentan una masa mamaria en el 30% de los casos, ganglios linfáticos agrandados en la axila o alrededor de los huesos de la clavícula del tórax en el 20% de los casos, y/o en un pequeño porcentaje de En algunos casos lesiones en tejidos más distantes. En raras ocasiones, los pacientes han presentado erupción cutánea o picazón en o alrededor de la mama afectada. Utilizando el sistema de estadificación de Ann Arbor , el 83% de los pacientes presentan enfermedad localizada en etapa 1, mientras que el 10, 0 y 7% restante de los pacientes presentan lo que normalmente se considera enfermedades más agresivas en etapa II, III o IV, respectivamente. [27] Por lo tanto, alrededor del 17% de las personas presentan una enfermedad más agresiva que se ha extendido desde el sitio original del implante mamario a los ganglios linfáticos cercanos, a áreas fuera de la cápsula o a tejidos más distales. [4]
En la mayoría de las personas con BIA-ALCL, la mama afectada tiene una cápsula engrosada alrededor del implante y un derrame de líquido entre la cápsula y el implante. Las células neoplásicas se ubican y generalmente se limitan a la cápsula y al derrame. El examen histológico de las cápsulas muestra células anaplásicas grandes, pero las células con todas las características del "marca" del ALCL a menudo son difíciles de detectar. Además de estas células neoplásicas, las lesiones de la cápsula contienen, a veces en un gran exceso que dificulta el diagnóstico, una variedad de células no malignas como pequeños linfocitos , histiocitos y granulocitos (los granulocitos son en su mayoría eosinófilos ). La histología de las masas palpables muestra un cuadro patológico diferente: las masas tumorales tienen áreas multinodulares que consisten en necrosis o tejido fibroso intercaladas con áreas que consisten en grandes células neoplásicas que tienen abundante citoplasma y núcleos de forma anormal dentro de un fondo celular fibrótico e inflamatorio crónico. Nuevamente, las células "distintivas" típicas que definen ALCL pueden ser difíciles de encontrar en estas masas. Los derrames muestran abundantes células grandes, no cohesivas, de apariencia uniforme, con núcleos de forma irregular, nucléolos prominentes y abundante citoplasma. [27] La histología y las características patológicas de los ganglios linfáticos y los tejidos enfermos fuera del implante mamario son indistinguibles de las observadas en el ALCL negativo para ALK. Las células neoplásicas en las cápsulas, derrames y tejidos expresan fuerte y uniformemente CD30, CD4 (75-84% de los casos), EMA (48-90%), CD43 (86-95%), CD45 (44-74%). , y en un porcentaje mucho menor de casos, varias otras proteínas marcadoras. Estas células no expresan ALK y, a menudo, carecen de las proteínas marcadoras de superficie características de las células T. La identificación del estado de estos marcadores ayuda a diagnosticar la enfermedad. [4]
No se han descrito translocaciones cromosómicas, genes quiméricos o proteínas de fusión en BIA-ALCL, aunque se ha descrito que las células neoplásicas en la enfermedad tienen variaciones en el número de copias de genes que implican ganancias en copias de genes en el brazo p del cromosoma 19 y pérdidas de copias de genes. en los brazos p del cromosoma 10 y 1. [9] Las células neoplásicas en BIA-ALCL muestran mutaciones del gen STAT3 en el 64% de los casos y se reportan mutaciones en los genes JAK1, JAK3, DNMT3A y TP53 . [4] A menudo se ha sugerido que el desarrollo de BIA-ALCL puede ser, al menos en parte, una respuesta del cáncer al implante inducida por células T e impulsada por la inflamación . [29]
Los regímenes de tratamiento para BIA-ALCL recomendados por 1) un panel multidisciplinario de revisión de expertos, 2) la Red Nacional Integral del Cáncer y 3) el Instituto Nacional del Cáncer de Francia (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) [30] son muy similares , de uso común y resumido aquí. La estadificación de BIA-ALCL se realiza para identificar pacientes con BIA-ALCL confinado al implante, la cápsula y el derrame de una enfermedad más diseminada. La estadificación emplea preferiblemente el sistema TMN diseñado para estadificar tumores sólidos . Esto se basa en datos históricos que sugieren que BIA-ALCL progresa localmente como tumores sólidos en lugar de tumores líquidos como otros linfomas. A los pacientes con BIA-ALCL se les extirpa quirúrgicamente el implante, la cápsula y las masas asociadas. Los pacientes con enfermedad localizada (p. ej., TMN en estadio 1A a 2A) que se extirpa completamente mediante la extracción del implante, la cápsula completa y cualquier masa (debe dejar márgenes de resección negativos ) no reciben más terapia. Aproximadamente el 85% de todos los pacientes con BIA-ALCL deberían calificar para recibir este régimen de tratamiento. Los pacientes con invasión irresecable de la pared torácica, afectación de los ganglios linfáticos regionales (es decir, TMN en estadios 2B a 4) o enfermedad residual después de la cirugía reciben un régimen de quimioterapia adyuvante agresivo como EPOCH , CHOP o CHOP más etopósido . [4] Alternativamente, el fármaco inmunoterapéutico brentuximab vedotin se puede utilizar como terapia inicial sola o en combinación con un régimen de quimioterapia para tratar la enfermedad diseminada. [29] Si bien se necesitan estudios más amplios, los informes de casos sugieren que brentuximab vedotin puede ser una monoterapia eficaz de primera línea, ya sea después de la escisión quirúrgica o como tratamiento primario para BIA-ALCL irresecable. [29] La radioterapia se ha utilizado en casos con invasión irresecable de la pared torácica (estadio NMN IIE). Aunque el número de casos evaluados es bajo, el 93% de los pacientes sin masa y el 72% con masa lograron la remisión completa; La mediana de supervivencia para la enfermedad que tenía una masa mamaria discreta fue de 12 años, pero fue superior a 12 años y no se alcanzó durante el período de estudio para las pacientes que no tenían una masa mamaria discreta. [30]