stringtranslate.com

Antraciclina

Doxorrubicina como agente intercalante. Dos moléculas de doxorrubicina intercaladas en el ADN. [1]

Las antraciclinas son una clase de fármacos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que se extraen de la bacteria Streptomyces peucetius . [2] [3] [4] Estos compuestos se utilizan para tratar muchos tipos de cáncer, incluidas las leucemias , los linfomas , el cáncer de mama , de estómago , de útero , de ovario , de vejiga y de pulmón . La primera antraciclina descubierta fue la daunorrubicina (nombre comercial Daunomicina), que es producida de forma natural por Streptomyces peucetius , una especie de Actinomycetota . Clínicamente, las antraciclinas más importantes son la doxorrubicina , la daunorrubicina , la epirrubicina y la idarrubicina . [5]

Las antraciclinas se encuentran entre los tratamientos anticancerígenos más eficaces jamás desarrollados y son eficaces contra más tipos de cáncer que cualquier otra clase de agentes quimioterapéuticos. [5] [6] [7] Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad , lo que limita considerablemente su utilidad . También se ha demostrado que el uso de antraciclinas está significativamente asociado con neutropenia febril o grave del ciclo 1. [8] Otros efectos adversos incluyen vómitos.

Los fármacos actúan principalmente intercalándose con el ADN e interfiriendo en el metabolismo del ADN y la producción de ARN. La citotoxicidad se debe principalmente a la inhibición de la topoisomerasa II después de que la enzima induce una rotura en el ADN, impidiendo la religación de la rotura y provocando la muerte celular. La estructura básica de las antraciclinas es la de una molécula tetracíclica con una cadena principal de antraquinona conectada a una fracción de azúcar mediante un enlace glucosídico. Cuando es absorbida por una célula, la estructura de cuatro anillos se intercala entre los pares de bases del ADN mientras que el azúcar se asienta dentro del surco menor e interactúa con los pares de bases adyacentes.

Historia

La daunorrubicina es un fármaco pigmentado de rojo que se descubrió a principios de los años 1960. Fue aislado de una cepa de Streptomyces peucetius por A. Di Marco y colaboradores, que trabajaban para los Laboratorios de Investigación Farmitalia en Italia, quienes lo llamaron daunomicina. [9] Casi al mismo tiempo, Dubost y colaboradores en Francia también descubrieron el compuesto y lo llamaron rubidomicina. [10] La daunorrubicina se adoptó como el nombre internacional. [5] Inicialmente se observó que tenía actividad contra tumores murinos y luego en ensayos clínicos se descubrió que era activo contra leucemia y linfomas .

La doxorrubicina se aisló de una variante mutada de S. peucetius (var. caesius ). Se diferencia de la daunorrubicina solo por la adición de un grupo hidroxilo en la posición del carbono 14. Esta modificación cambia en gran medida la actividad del fármaco, lo que lo hace muy eficaz contra una amplia gama de tumores sólidos, leucemias y linfomas. Es el estándar por el que se juzgan las nuevas antraciclinas. [11] [12] [13] [14] [15]

Las primeras antraciclinas tuvieron tanto éxito que se han producido miles de análogos en un intento de encontrar compuestos con mejores aplicaciones terapéuticas. Solo la epirrubicina y la idarrubicina han sido adoptadas para su uso en todo el mundo. La epirrubicina tiene una actividad similar a la doxorrubicina, sin embargo, tiene efectos secundarios cardiotóxicos reducidos. [16] La idarrubicina es una variante liposoluble de la daunorrubicina y es biodisponible por vía oral. [5] [17]

Varios grupos de investigadores se centraron en el diseño de compuestos que conservasen el cromóforo aromático policíclico de las antraciclinas (lo que favorece la intercalación en el ADN) y sustituyesen el residuo de azúcar por cadenas laterales sencillas. Esto condujo a la identificación de la mitoxantrona, que se clasifica como un compuesto de antracenodiona y se utiliza en la clínica para el tratamiento de varios tipos de cáncer. [18] Se ha demostrado que los análogos de disacáridos conservan la actividad anticancerígena y se están investigando más a fondo con respecto a su mecanismo de acción. [19]

Aunque han pasado 50 años desde el descubrimiento de las antraciclinas, y a pesar de los recientes avances en el desarrollo de terapias dirigidas para los cánceres, alrededor del 32% de los pacientes con cáncer de mama, el 57%-70% de los pacientes ancianos con linfoma y el 50-60% de los pacientes con cáncer infantil son tratados con antraciclinas. [4] Algunos cánceres se benefician de los regímenes neoadyuvantes basados ​​en antraciclinas, y estos incluyen cánceres de mama triple negativos que no responden bien a terapias dirigidas debido a la falta de receptores disponibles que puedan ser atacados. [20] En comparación con los pacientes con cáncer de mama no triple negativo, los pacientes con cáncer de mama triple negativo han mostrado una mejor tasa de respuesta y una mayor tasa de respuesta patológica con el uso de antraciclinas, un indicador utilizado para predecir mejores resultados a largo plazo. [20]

Ensayos clínicos

Las antraciclinas siguen siendo unos de los agentes quimioterapéuticos más utilizados, pero su potencial está limitado por sus toxicidades que limitan la dosis. Actualmente, se están realizando muchos estudios en la búsqueda de antraciclinas con mejor eficacia antitumoral o con efectos secundarios reducidos utilizando diferentes sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanotecnología. [21] [22] [23] [24]

Mecanismo de acción

Localización de la doxorrubicina en los núcleos . Localización de la doxorrubicina (rojo) en los núcleos de las células MCF-7 cc10 . La fluorescencia verde representa el lisosoma . [25]

Las antraciclinas han sido ampliamente estudiadas por sus interacciones con componentes celulares y su impacto en los procesos celulares. Esto incluye estudios en células cultivadas y en sistemas animales completos. Se han documentado una gran cantidad de interacciones fármaco-célula en la literatura científica y estas varían con respecto a las propiedades de las células diana, la dosis del fármaco y los intermediarios farmacológicos producidos. Dado que se pueden observar mecanismos de acción artificiales, [26] los siguientes mecanismos que ocurren en concentraciones de fármaco clínicamente relevantes son los más importantes.

Intercalación de ADN

Las antraciclinas son fácilmente absorbidas por las células y localizadas en el núcleo . La fracción cromófora de las antraciclinas tiene una función intercalante y se inserta entre el par de bases adyacentes del ADN. [26] La función intercalante inhibe la síntesis de ADN y ARN en células con alta capacidad de replicación, bloqueando posteriormente los procesos de transcripción y replicación. [26]

Veneno de la topoisomerasa II

Este es, con diferencia, el mecanismo más aceptado para explicar la acción de las antraciclinas, ya que la toxicidad mediada por la topoisomerasa II es evidente en concentraciones de fármacos clínicamente relevantes. [19] [26] La topoisomerasa II es una enzima que crea roturas temporales de ADN de doble cadena (dsADN) y las vuelve a sellar después de controlar la torsión de las superenrollaciones del ADN . Las antraciclinas intercaladas en el ADN forman un complejo ternario estable antraciclina-ADN-topoisomerasa II, "envenenando" así la enzima e impidiendo la religación de las roturas de ADN de doble cadena. [27] Este daño del ADN mediado por la topoisomerasa II promueve posteriormente la detención del crecimiento y recluta la maquinaria de reparación del ADN. Cuando el proceso de reparación falla, las lesiones inician la muerte celular programada . [6]

Especies reactivas de oxígeno

La fracción quinona de las antraciclinas puede experimentar reacciones redox para generar especies reactivas de oxígeno (ROS) excesivas en presencia de enzimas oxidorreductoras como la citocromo P450 reductasa , la NADH deshidrogenasa y la xantina oxidasa . La conversión de quinona en semiquinona produce radicales libres que reaccionan activamente con el oxígeno para generar superóxidos , radicales hidroxilo y peróxidos. [28] [29] Además, la disponibilidad de hierro celular cataliza las reacciones redox y genera aún más ROS. [28] [29] El exceso de ROS que no se puede desintoxicar da como resultado estrés oxidativo, daño al ADN y peroxidación lipídica , lo que desencadena la apoptosis. [28] [29]

Formación de aductos de ADN

Las antraciclinas también pueden formar aductos con el ADN mediante un enlace covalente simple a través de un enlace aminal desde el amino 3' de la daunosamina al amino exocíclico de la guanina. [30] El suministro de formaldehído extracelular mediante profármacos liberadores de formaldehído puede promover la formación de aductos covalentes de ADN. Se ha demostrado que dichos aductos bloquean los factores de transcripción específicos de GpC e inducen respuestas apoptóticas. [30] [31]

Implicaciones clínicas

Los resultados de un metanálisis reciente proporcionan evidencia de que las pacientes con cáncer de mama que presentan duplicación del centrómero 17 o aberraciones en TOP2A , el gen que codifica la topoisomerasa-IIα, se benefician de la quimioterapia adyuvante que incorpora antraciclinas. [32] Esto no incluye subgrupos de pacientes que presentan amplificación de HER2. Las observaciones de este estudio también permiten identificar pacientes en los que las antraciclinas podrían omitirse de forma segura de las estrategias de tratamiento. [32]

Efectos secundarios

La administración de antraciclinas suele ir acompañada de reacciones adversas que limitan su uso en la práctica clínica. Dos de las principales toxicidades limitantes de la dosis de las antraciclinas son la mielosupresión y la cardiotoxicidad . Afortunadamente, la introducción de citocinas terapéuticas permite el tratamiento de la mielosupresión. [29] [21] Por tanto, la lesión cardíaca sigue siendo el principal inconveniente de los agentes anticancerígenos basados ​​en antraciclinas. La cardiotoxicidad en pacientes y ratones se puede mitigar mediante la circulación de hemopexina . [33]

La cardiotoxicidad mediada por antraciclinas depende de la dosis y es acumulativa; el daño al corazón se produce con la primera dosis y luego se acumula con cada ciclo de antraciclina. Se han descrito cuatro tipos de cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas.

En la clínica, se establece una dosis acumulativa máxima recomendada para las antraciclinas para prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva . [35] Como ejemplo, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva es del 4,7%, 26% y 48% respectivamente cuando los pacientes recibieron doxorrubicina a 400 mg/m 2 , 550 mg/m 2 y 700 mg/m 2 . [4] Por lo tanto, la exposición acumulada de por vida a la doxorrubicina se limita a 400-450 mg/m 2 para reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva a menos del 5%, aunque existe variación en términos de tolerancia a la doxorrubicina entre individuos. [35] Los factores de riesgo que influyen en la extensión de la lesión cardíaca causada por las antraciclinas incluyen variabilidad genética, edad (grupos de edad baja o alta), tratamientos previos con fármacos cardiotóxicos y antecedentes de enfermedades cardíacas. [29] Los niños corren un riesgo particular debido a la actividad de las antraciclinas que puede comprometer el desarrollo del corazón inmaduro. [35]

La lesión cardíaca que se produce en respuesta a las dosis iniciales de antraciclina se puede detectar por un aumento en el nivel de troponina inmediatamente después de la administración. [35] La biopsia también permite la detección temprana de la lesión cardíaca mediante la evaluación de los cambios en la ultraestructura del corazón. [35] Recibir dosis acumuladas de antraciclina causa disfunción del ventrículo izquierdo y con la dosis continua se alcanza un cierto umbral que se puede detectar clínicamente mediante técnicas no invasivas como la ecocardiografía 2D y la obtención de imágenes de frecuencia de deformación . Los avances en el desarrollo de técnicas de obtención de imágenes y biomarcadores más sensibles permiten la detección temprana de la cardiotoxicidad y permiten una intervención cardioprotectora para prevenir la cardiotoxicidad mediada por antraciclina. [35]

La susceptibilidad predominante del corazón a las antraciclinas se debe en parte a una localización mitocondrial preferencial de las antraciclinas. Esto se atribuye a la interacción de alta afinidad entre las antraciclinas y la cardiolipina, un fosfolípido presente en la membrana mitocondrial del corazón, ya que el tejido cardíaco contiene una cantidad relativamente alta de mitocondrias por célula. [29] El tejido cardíaco también tiene una defensa deteriorada contra el estrés oxidativo, mostrando un bajo nivel de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa para desintoxicar las ROS mediadas por antraciclinas. [29]

Los mecanismos que explican el daño cardíaco inducido por antraciclinas son complejos y están interrelacionados. Primero se reconoció que estaba relacionado con el estrés oxidativo inducido por antraciclinas. [29] Ha surgido una explicación más reciente, en la que la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas se debe a la intoxicación por topoisomerasa IIb de antraciclina, lo que conduce a un estrés oxidativo posterior. [36]

Para reducir el impacto de la lesión cardíaca en respuesta a las antraciclinas, se han explorado algunas estrategias cardioprotectoras. Se han desarrollado y utilizado formulaciones liposomales de antraciclinas (que se analizan a continuación) para reducir el daño cardíaco. [37] Otros análogos de antraciclina nuevos, como la epirrubicina y la idarrubicina, también ofrecen opciones para reducir los eventos cardíacos adversos; estos análogos no han demostrado una actividad anticancerígena superior a los compuestos originales. [6] [35] Un método alternativo de administración de fármacos que implica una infusión continua durante 72 h en comparación con la administración en bolo proporciona cierta protección y se puede utilizar cuando se prevén dosis acumulativas altas. [35]

Cuando se administran antraciclinas por vía intravenosa, puede producirse una extravasación accidental en los lugares de inyección. Se estima que la incidencia de extravasación varía entre el 0,1% y el 6%. [38] La extravasación causa complicaciones graves en los tejidos circundantes con síntomas de necrosis tisular y ulceración de la piel. [38] El dexrazoxano se utiliza principalmente para tratar la postextravasación de antraciclinas actuando como un inhibidor de la topoisomerasa II, así como un agente quelante para reducir el estrés oxidativo causado por las antraciclinas. [38] El dexrazoxano también se ha utilizado con éxito como un compuesto cardioprotector en combinación con doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico que han sido tratados con más de 300 mg/m2 de doxorrubicina, así como en pacientes que se prevé que tengan un efecto beneficioso de altas dosis acumuladas de doxorrubicina. [39] [37]

No existen pruebas de alta calidad que confirmen si los tratamientos cardioprotectores son efectivos. [40] Los estudios sobre la naturaleza cardioprotectora del dexrazoxano proporcionan evidencia de que puede prevenir el daño cardíaco sin interferir con los efectos antitumorales del tratamiento con antraciclinas. Los pacientes que recibieron dexrazoxano junto con su tratamiento con antraciclinas tuvieron un riesgo reducido de insuficiencia cardíaca en comparación con los tratados con antraciclinas sin dexrazoxano. Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre la supervivencia.

En un estudio piloto se ha utilizado la doxorrubicina radiomarcada como agente para la obtención de imágenes de lesiones de cáncer de mama. Este radioquímico, 99m Tc-doxorrubicina, se localiza en lesiones tumorales mamarias en pacientes femeninas y es un radiofármaco potencial para la obtención de imágenes de tumores de mama. [41]

En algunos casos, las antraciclinas pueden resultar ineficaces debido al desarrollo de resistencia a los fármacos . Puede ser una resistencia primaria (respuesta insensible a la terapia inicial) o una resistencia adquirida (presente después de demostrar una respuesta completa o parcial al tratamiento). [42] La resistencia a las antraciclinas implica muchos factores, pero a menudo está relacionada con la sobreexpresión de la proteína de eflujo de fármacos transmembrana P-glicoproteína (P-gp) o la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MRP1 ), que elimina las antraciclinas de las células cancerosas. [43] [42] Se ha centrado un gran esfuerzo de investigación en el diseño de inhibidores contra MRP1 para volver a sensibilizar a las células resistentes a las antraciclinas, pero muchos de estos fármacos han fracasado durante los ensayos clínicos. [43]

Formulaciones clínicas basadas en liposomas

Los liposomas son vesículas de fosfolípidos de forma esférica que pueden formarse con una o más bicapas lipídicas con fosfolípidos o colesteroles. [45] La capacidad de los liposomas para encapsular compuestos farmacológicos tanto hidrofóbicos como hidrofílicos permitió que los liposomas fueran sistemas de administración de fármacos (DDS) eficientes para administrar una variedad de fármacos en estos nanotransportadores. [45]

Se han desarrollado formulaciones liposomales de antraciclinas para mantener o incluso mejorar la eficacia terapéutica de las antraciclinas y, al mismo tiempo, reducir sus toxicidades limitantes para los tejidos sanos, en particular la cardiotoxicidad. Actualmente, hay dos formulaciones liposomales de doxorrubicina disponibles en las clínicas.

Doxil/Caelyx es el primer DDS liposomal aprobado por la FDA, y se utilizó inicialmente para tratar el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en 1995 y ahora se utiliza para tratar el cáncer de ovario recurrente , el cáncer de mama metastásico con mayor riesgo cardíaco y el mieloma múltiple. [46] [21] [47] La ​​doxorrubicina está encapsulada en un nanotransportador conocido como Stealth o liposomas estabilizados estéricamente, que consisten en liposomas unilamelares recubiertos con polietilenglicol (PEG) polímero hidrófilo que está unido covalentemente a los fosfolípidos del liposoma. [48] El recubrimiento de PEG sirve como barrera contra la opsonización , la eliminación rápida mientras que el fármaco se retiene de forma estable dentro de los nanotransportadores a través de un gradiente químico de sulfato de amonio. [37] [49] Una ventaja importante de utilizar nanotransportadores como sistema de administración de fármacos es la capacidad de los nanotransportadores de utilizar la vasculatura permeable de los tumores y su drenaje linfático deteriorado a través del efecto EPR. [50]

La concentración plasmática máxima de doxorrubicina libre después de la administración de Doxil es sustancialmente menor en comparación con la doxorrubicina convencional, lo que explica su bajo perfil de cardiotoxicidad. [37] Sin embargo, Doxil puede causar eritrodisestesia palmoplantar (EPP, síndrome de manos y pies) debido a su acumulación en la piel. Doxil tiene una dosis máxima tolerable (MTD) más baja a 50 mg/m2 cada 4 semanas en comparación con la doxorrubicina libre a 60 mg/m2 cada 3 semanas. [37] A pesar de esto, la dosis máxima acumulada de Doxil sigue siendo mayor en comparación con la doxorrubicina debido a sus características cardioprotectoras. [48]

Myocet es otro complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas no pegilados aprobado para su uso en combinación con ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama metastásico como tratamiento de primera línea en Europa y Canadá. La doxorrubicina se carga en los liposomas justo antes de la administración a los pacientes con una dosis única máxima de 75 mg/m2 cada 3 semanas. [48] Myocet tiene una eficacia similar a la doxorrubicina convencional, al tiempo que reduce significativamente la toxicidad cardíaca. [51] [52] [53]

Interacciones adversas con medicamentos

Las interacciones farmacológicas con las antraciclinas pueden ser complejas y pueden deberse al efecto, los efectos secundarios o el metabolismo de la antraciclina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450 u otras oxidasas pueden reducir la depuración de las antraciclinas, prolongando su vida media circulante , lo que puede aumentar la cardiotoxicidad y otros efectos secundarios. [57] Como actúan como antibióticos, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de los tratamientos con cultivos vivos, como la terapia con Bacillus Calmette-Guerin para el cáncer de vejiga. [58] Como actúan como mielosupresores, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de las vacunas al inhibir el sistema inmunológico. [59]

Varias interacciones son de particular importancia clínica. Aunque el dexrazoxano puede utilizarse para mitigar la cardiotoxicidad o el daño por extravasación de las antraciclinas, también puede reducir su eficacia y la recomendación es no iniciar el tratamiento con dexrazoxano tras el tratamiento inicial con antraciclinas. [60] El trastuzumab (un anticuerpo HER2 utilizado para tratar el cáncer de mama) puede aumentar la cardiotoxicidad de las antraciclinas [61] [62] aunque la interacción puede minimizarse implementando un intervalo de tiempo entre la administración de antraciclina y trastuzumab . [63] Los taxanos (excepto docetaxel) pueden disminuir el metabolismo de las antraciclinas, aumentando las concentraciones séricas de antraciclinas. [64] La recomendación es tratar primero con antraciclinas si se requiere un tratamiento combinado con taxanos. [58]

Véase también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2019) (informes de los revisores): Alison Cheong; Sean McGrath; Suzanne Cutts (6 de diciembre de 2018). "Antraciclinas" (PDF) . WikiJournal of Medicine . 5 (1): 1. doi : 10.15347/WJM/2018.001 . ISSN  2002-4436. Wikidata  Q60638523.

  1. ^ Frederick CA, Williams LD, Ughetto G, van der Marel GA, van Boom JH, Rich A, Wang AH (marzo de 1990). "Comparación estructural de complejos de ADN y fármacos anticancerígenos: adriamicina y daunomicina". Bioquímica . 29 (10): 2538–49. doi :10.1021/bi00462a016. PMID  2334681.
  2. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB, Kruidering-Hall M (2010). "Capítulo 54: Quimioterapia contra el cáncer: antibióticos antraciclínicos". Examen de farmacología y revisión por la junta . Nueva York: McGraw-Hill Medical.
  3. ^ Fujiwara A, Hoshino T, Westley J (1985). "Antibióticos de antraciclina". Critical Reviews in Biotechnology . 3 (2): 133–157. doi :10.3109/07388558509150782.
  4. ^ abc McGowan JV, Chung R, Maulik A, Piotrowska I, Walker JM, Yellon DM (febrero de 2017). "Quimioterapia con antraciclinas y cardiotoxicidad". Medicamentos y terapia cardiovascular . 31 (1): 63–75. doi :10.1007/s10557-016-6711-0. PMC 5346598 . PMID  28185035. 
  5. ^ abcd Weiss RB (diciembre de 1992). "Las antraciclinas: ¿encontraremos alguna vez una doxorrubicina mejor?". Seminarios en Oncología . 19 (6): 670–86. PMID  1462166.
  6. ^ abc Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L (junio de 2004). "Antraciclinas: avances moleculares y desarrollos farmacológicos en la actividad antitumoral y cardiotoxicidad". Pharmacological Reviews . 56 (2): 185–229. doi :10.1124/pr.56.2.6. PMID  15169927. S2CID  13138853.
  7. ^ Peng X, Chen B, Lim CC, Sawyer DB (junio de 2005). "La cardiotoxicología de los quimioterapéuticos de antraciclina: traducción del mecanismo molecular a la medicina preventiva". Intervenciones moleculares . 5 (3): 163–71. doi :10.1124/mi.5.3.6. PMID  15994456.
  8. ^ Lyman GH, Kuderer NM, Crawford J, Wolff DA, Culakova E, Poniewierski MS, Dale DC (mayo de 2011). "Predicción del riesgo individual de complicaciones neutropénicas en pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer". Cancer . 117 (9): 1917–27. doi :10.1002/cncr.25691. PMC 3640637 . PMID  21509769. 
  9. ^ Dimarco A, Gaetani M, Orezzi P, Scarpinato BM, Silvestrini R, Soldati M, Dasdia T, Valentini L (febrero de 1964). "'Daunomicina', un nuevo antibiótico del grupo de la rodomicina". Nature . 201 (4920): 706–7. Bibcode :1964Natur.201..706D. doi :10.1038/201706a0. PMID  14142092. S2CID  4292271.
  10. ^ Dubost M, Ganter P, Maral R, Ninet L, Pinnert S, Preudhomme J, Werner GH (septiembre de 1964). "Rubidomicina: un nuevo antibiótico con propiedades citostáticas". Cancer Chemotherapy Reports . 41 : 35–6. PMID  14213139.
  11. ^ Arcamone F, Cassinelli G, Fantini G, Grein A, Orezzi P, Pol C, Spalla C (noviembre de 1969). "Adriamicina, 14-hidroxidaunomicina, un nuevo antibiótico antitumoral de S. peucetius var. caesius". Biotecnología y bioingeniería . 11 (6): 1101–10. doi :10.1002/bit.260110607. PMID  5365804. S2CID  21897153.
  12. ^ Blum RH, Carter SK (febrero de 1974). "Adriamicina. Un nuevo fármaco anticanceroso con actividad clínica significativa". Anales de Medicina Interna . 80 (2): 249–59. doi :10.7326/0003-4819-80-2-249. PMID  4590654.
  13. ^ Tratamiento del cáncer en el hombre: quimioterapia, terapia biológica, hipertermia y medidas de apoyo . Minev, Boris R. Dordrecht: Springer. 2011. ISBN 9789048197040.OCLC 704395391  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: otros ( enlace )
  14. ^ El cáncer de DeVita, Hellman y Rosenberg: principios y práctica de la oncología . DeVita, Vincent T., Jr., 1935-, Lawrence, Theodore S., Rosenberg, Steven A. (8.ª ed.). Filadelfia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. 2008. ISBN 9780781772075.OCLC 192027662  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: otros ( enlace )
  15. ^ Takemura G, Fujiwara H (marzo de 2007). "Miocardiopatía inducida por doxorrubicina: desde los mecanismos cardiotóxicos hasta el tratamiento". Progress in Cardiovascular Diseases . 49 (5): 330–52. doi :10.1016/j.pcad.2006.10.002. PMID  17329180.
  16. ^ Arcamone F, Penco S, Vigevani A (1975). "Adriamicina (NSC 123127): nuevos desarrollos químicos y análogos". Cancer Chemotherapy Reports . 6 : 123–129.
  17. ^ Arcamone F, Bernardi L, Giardino P, Patelli B, Di Marco A, Casazza AM, Pratesi G, Reggiani P (julio de 1976). "Síntesis y actividad antitumoral de la 4-desmetoxidaunorrubicina, la 4-desmetoxi-7,9-diepidaunorrubicina y sus anómeros beta". Cancer Treatment Reports . 60 (7): 829–34. PMID  1009518.
  18. ^ Evison BJ, Sleebs BE, Watson KG, Phillips DR, Cutts SM (marzo de 2016). "Mitoxantrona, más que otro veneno de la topoisomerasa II". Medicinal Research Reviews . 36 (2): 248–99. doi :10.1002/med.21364. PMID  26286294. S2CID  8973790.
  19. ^ ab Marinello J, Delcuratolo M, Capranico G (noviembre de 2018). "Antraciclinas como venenos de la topoisomerasa II: de los primeros estudios a las nuevas perspectivas". Revista internacional de ciencias moleculares . 19 (11): 3480. doi : 10.3390/ijms19113480 . PMC 6275052 . PMID  30404148. 
  20. ^ ab Wahba HA, El-Hadaad HA (junio de 2015). "Enfoques actuales en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo". Cancer Biology & Medicine . 12 (2): 106–16. doi :10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0030 (inactivo 2024-04-24). PMC 4493381 . PMID  26175926. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )
  21. ^ abcd Cagel M, Grotz E, Bernabeu E, Moretton MA, Chiappetta DA (febrero de 2017). "Doxorubicina: reseñas nanotecnológicas desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente". Drug Discovery Today . 22 (2): 270–281. doi :10.1016/j.drudis.2016.11.005. hdl : 11336/47838 . PMID  27890669.
  22. ^ Poon RT, Borys N (febrero de 2009). "Doxorrubicina liposomal termosensible liso: un nuevo enfoque para mejorar la eficacia de la ablación térmica del cáncer de hígado". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 10 (2): 333–43. doi :10.1517/14656560802677874. PMID  19236203. S2CID  73112213.
  23. ^ Mukai H, Kogawa T, Matsubara N, Naito Y, Sasaki M, Hosono A (junio de 2017). "Un primer estudio en humanos de fase 1 de micelas poliméricas conjugadas con epirubicina (K-912/NC-6300) en pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes". Investigational New Drugs . 35 (3): 307–314. doi :10.1007/s10637-016-0422-z. PMID  28054329. S2CID  596267.
  24. ^ Nishiyama N, Matsumura Y, Kataoka K (julio de 2016). "Desarrollo de micelas poliméricas para atacar cánceres intratables". Cancer Science . 107 (7): 867–74. doi :10.1111/cas.12960. PMC 4946707 . PMID  27116635. 
  25. ^ Guo B, Tam A, Santi SA, Parissenti AM (septiembre de 2016). "El papel de la autofagia y el secuestro lisosomal de fármacos en la resistencia adquirida a la doxorrubicina en células MCF-7". BMC Cancer . 16 (1): 762. doi : 10.1186/s12885-016-2790-3 . PMC 5043608 . PMID  27687594. 
  26. ^ abcd Gewirtz DA (abril de 1999). "Una evaluación crítica de los mecanismos de acción propuestos para los efectos antitumorales de los antibióticos antraciclínicos adriamicina y daunorrubicina". Farmacología bioquímica . 57 (7): 727–41. doi :10.1016/S0006-2952(98)00307-4. PMID  10075079.
  27. ^ Binaschi M, Bigioni M, Cipollone A, Rossi C, Goso C, Maggi CA, Capranico G, Animati F (agosto de 2001). "Antraciclinas: nuevos desarrollos seleccionados". Química Medicinal Actual. Agentes anticancerígenos . 1 (2): 113–30. doi :10.2174/1568011013354723. PMID  12678762.
  28. ^ abc Angsutararux P, Luanpitpong S, Issaragrisil S (2015). "Cardiotoxicidad inducida por quimioterapia: descripción general de los roles del estrés oxidativo". Medicina oxidativa y longevidad celular . 2015 : 795602. doi : 10.1155/2015/795602 . PMC 4602327. PMID  26491536 . 
  29. ^ abcdefghi Simůnek T, Stérba M, Popelová O, Adamcová M, Hrdina R, Gersl V (enero de 2009). "Cardiotoxicidad inducida por antraciclina: descripción general de los estudios que examinan los roles del estrés oxidativo y el hierro celular libre". Pharmacological Reports . 61 (1): 154–71. doi :10.1016/S1734-1140(09)70018-0. PMID  19307704. S2CID  4728513.
  30. ^ ab Cutts SM, Rephaeli A, Nudelman A, Ugarenko M, Phillips DR (2015). "Ventajas terapéuticas potenciales de la doxorrubicina cuando se activa con formaldehído para funcionar como un agente formador de aductos de ADN". Temas actuales en química medicinal . 15 (14): 1409–22. doi :10.2174/1568026615666150413154512. PMID  25866273.
  31. ^ Cutts SM, Nudelman A, Rephaeli A, Phillips DR (febrero de 2005). "El poder y el potencial de los aductos de doxorrubicina y ADN". IUBMB Life . 57 (2): 73–81. doi :10.1080/15216540500079093. PMID  16036566. S2CID  6784020.
  32. ^ ab Bartlett JM, McConkey CC, Munro AF, Desmedt C, Dunn JA, Larsimont DP, et al. (mayo de 2015). "Predicción del beneficio de la antraciclina: TOP2A y CEP17, no solo sino también". Journal of Clinical Oncology . 33 (15): 1680–7. doi : 10.1200/JCO.2013.54.7869 . PMID  25897160.
  33. ^ Jing Liu; Sarah Lane (23 de diciembre de 2022). "La hemopexina circulante modula la toxicidad cardíaca de las antraciclinas en pacientes y en ratones". Science Advances . 8 (51): eadc9245. Bibcode :2022SciA....8C9245L. doi :10.1126/sciadv.adc9245. PMC 9788780 . PMID  36563141. (Investigación realizada en pacientes afectadas por cáncer de mama ).
  34. ^ Scully RE, Lipshultz SE (2007). "Cardiotoxicidad por antraciclinas en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil". Toxicología cardiovascular . 7 (2): 122–8. doi :10.1007/s12012-007-0006-4. PMID  17652816. S2CID  834412.
  35. ^ abcdefgh Ewer MS, Ewer SM (septiembre de 2015). "Cardiotoxicidad de los tratamientos contra el cáncer". Nature Reviews. Cardiología . 12 (9): 547–58. doi :10.1038/nrcardio.2015.65. PMID  25962976. S2CID  9317756.
  36. ^ Vejpongsa P, Yeh ET (enero de 2014). "Topoisomerasa 2β: un objetivo molecular prometedor para la prevención primaria de la cardiotoxicidad inducida por antraciclina". Farmacología clínica y terapéutica . 95 (1): 45–52. doi :10.1038/clpt.2013.201. PMID  24091715. S2CID  565837.
  37. ^ abcdefgh Gabizon A, Shmeeda H, Barenholz Y (2003). "Farmacocinética de la doxorrubicina liposomal pegilada: revisión de estudios en animales y humanos". Farmacocinética clínica . 42 (5): 419–36. doi :10.2165/00003088-200342050-00002. PMID  12739982. S2CID  29494837.
  38. ^ abc Jordan K, Behlendorf T, Mueller F, Schmoll HJ (abril de 2009). "Lesiones por extravasación de antraciclinas: tratamiento con dexrazoxano". Therapeutics and Clinical Risk Management . 5 (2): 361–6. doi : 10.2147/tcrm.s3694 . PMC 2697522 . PMID  19536310. 
  39. ^ Chou H, Lin H, Liu JM (13 de julio de 2015). "Una historia de las dos doxorrubicinas liposomales pegiladas". OncoTargets and Therapy . 8 : 1719–20. doi : 10.2147/OTT.S79089 . PMC 4508070 . PMID  26203262. 
  40. ^ van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC (junio de 2011). "Intervenciones cardioprotectoras para pacientes con cáncer que reciben antraciclinas". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2016 (6): CD003917. doi : 10.1002 /14651858.cd003917.pub4. PMC 6457676. PMID  21678342. 
  41. ^ Araujo FI, Proença FP, Ferreira CG, Ventilari SC, Rosado de Castro PH, Moreira RD, Fonseca LM, Souza SA, Gutfilen B (agosto de 2015). "Uso de gammagrafía con (99m)Tc-doxorrubicina en mujeres con cáncer de mama: un estudio piloto". The British Journal of Radiology . 88 (1052): 20150268. doi :10.1259/bjr.20150268. PMC 4651371 . PMID  26111270. 
  42. ^ ab Perez EA (marzo de 2009). "Impacto, mecanismos y nuevas estrategias de quimioterapia para superar la resistencia a las antraciclinas y taxanos en el cáncer de mama metastásico". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 114 (2): 195–201. doi :10.1007/s10549-008-0005-6. PMID  18443902. S2CID  7302079.
  43. ^ ab Arnason T, Harkness T (octubre de 2015). "Desarrollo, mantenimiento y reversión de la resistencia a múltiples fármacos: en la encrucijada de TFPI1, transportadores ABC y HIF1". Cánceres . 7 (4): 2063–82. doi : 10.3390/cancers7040877 . PMC 4695877 . PMID  26501324. 
  44. ^ Fan Y, Zhang Q (abril de 2013). "Desarrollo de formulaciones liposomales: del concepto a las investigaciones clínicas". Revista asiática de ciencias farmacéuticas . 8 (2): 81–87. doi : 10.1016/j.ajps.2013.07.010 .
  45. ^ ab Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, Wu SY, Sood AK, Hua S (1 de diciembre de 2015). "Avances y desafíos de la administración de fármacos asistida por liposomas". Frontiers in Pharmacology . 6 : 286. doi : 10.3389/fphar.2015.00286 . PMC 4664963 . PMID  26648870. 
  46. ^ Barenholz Y (junio de 2012). "Doxil®, el primer nanofármaco aprobado por la FDA: lecciones aprendidas". Journal of Controlled Release . 160 (2): 117–34. doi :10.1016/j.jconrel.2012.03.020. PMID  22484195.
  47. ^ Udhrain A, Skubitz KM, Northfelt DW (2007). "Doxorrubicina liposomal pegilada en el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA". Revista Internacional de Nanomedicina . 2 (3): 345–52. PMC 2676669 . PMID  18019833. 
  48. ^ abc Soloman R, Gabizon AA (febrero de 2008). "Farmacología clínica de las antraciclinas liposomales: enfoque en la doxorrubicina liposomal pegilada". Clinical Lymphoma & Myeloma . 8 (1): 21–32. doi :10.3816/CLM.2008.n.001. PMID  18501085.
  49. ^ Haran G, Cohen R, Bar LK, Barenholz Y (septiembre de 1993). "Los gradientes de sulfato de amonio transmembrana en liposomas producen un atrapamiento eficiente y estable de bases débiles anfipáticas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1151 (2): 201–15. doi :10.1016/0005-2736(93)90105-9. PMID  8373796.
  50. ^ Maeda H, Nakamura H, Fang J (enero de 2013). "El efecto EPR para la administración de fármacos macromoleculares a tumores sólidos: mejora de la captación tumoral, reducción de la toxicidad sistémica y obtención de imágenes tumorales in vivo". Advanced Drug Delivery Reviews . 65 (1): 71–9. doi :10.1016/j.addr.2012.10.002. PMID  23088862.
  51. ^ Batist G (2007). "Seguridad cardíaca de las antraciclinas liposomales". Toxicología cardiovascular . 7 (2): 72–4. CiteSeerX 10.1.1.529.9071 . doi :10.1007/s12012-007-0014-4. PMID  17652807. S2CID  2815965. 
  52. ^ Batist G, Barton J, Chaikin P, Swenson C, Welles L (diciembre de 2002). "Myocet (citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas): un nuevo enfoque en la terapia del cáncer de mama". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 3 (12): 1739–51. doi :10.1517/14656566.3.12.1739. PMID  12472371. S2CID  46242391.
  53. ^ Leonard RC, Williams S, Tulpule A, Levine AM, Oliveros S (agosto de 2009). "Mejora del índice terapéutico de la quimioterapia con antraciclinas: enfoque en la doxorrubicina liposomal (Myocet)". Breast . 18 (4): 218–24. doi : 10.1016/j.breast.2009.05.004 . PMID  19656681.
  54. ^ ab Swenson CE, Perkins WR, Roberts P, Janoff AS (junio de 2001). "Tecnología de liposomas y desarrollo de Myocet™ (citrato de doxorrubicina liposomal)". The Breast . 10 : 1–7. doi :10.1016/S0960-9776(01)80001-1.
  55. ^ Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W (marzo de 2017). "Formulaciones liposomales en uso clínico: una revisión actualizada". Farmacia . 9 (2): 12. doi : 10.3390/pharmaceutics9020012 . PMC 5489929 . PMID  28346375. 
  56. ^ Mross K, Niemann B, Massing U, Drevs J, Unger C, Bhamra R, Swenson CE (diciembre de 2004). "Farmacocinética de la doxorrubicina liposomal (TLC-D99; Myocet) en pacientes con tumores sólidos: un estudio abierto de dosis única". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 54 (6): 514–24. doi :10.1007/s00280-004-0825-y. PMID  15322827. S2CID  24630910.
  57. ^ Kivistö KT, Kroemer HK, Eichelbaum M (diciembre de 1995). "El papel de las enzimas del citocromo P450 humano en el metabolismo de los agentes anticancerígenos: implicaciones para las interacciones farmacológicas". British Journal of Clinical Pharmacology . 40 (6): 523–30. doi :10.1111/j.1365-2125.1995.tb05796.x. PMC 1365206 . PMID  8703657. 
  58. ^ ab "Información del producto: Adriamicina (doxorubicina clorhidrato) inyectable, USP. En (págs. 8)" (PDF) . Ohio: Bedford Laboratories. 2012.
  59. ^ Tacar O, Sriamornsak P, Dass CR (febrero de 2013). "Doxorubicina: una actualización sobre la acción molecular anticancerígena, la toxicidad y los nuevos sistemas de administración de fármacos". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 65 (2): 157–70. doi : 10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x . PMID  23278683. S2CID  34737360.
  60. ^ Lyu YL, Kerrigan JE, Lin CP, Azarova AM, Tsai YC, Ban Y, Liu LF (septiembre de 2007). "Roturas de doble cadena de ADN mediadas por la topoisomerasa IIbeta: implicaciones en la cardiotoxicidad de la doxorrubicina y prevención mediante dexrazoxano". Cancer Research . 67 (18): 8839–46. doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-1649. PMID  17875725.
  61. ^ Ewer MS, Ewer SM (septiembre de 2010). "La troponina I proporciona información sobre la cardiotoxicidad y la interacción antraciclina-trastuzumab". Journal of Clinical Oncology . 28 (25): 3901–4. doi : 10.1200/JCO.2010.30.6274 . PMID  20679626.
  62. ^ Rayson D, Richel D, Chia S, Jackisch C, van der Vegt S, Suter T (septiembre de 2008). "Regímenes de antraciclina-trastuzumab para el cáncer de mama con sobreexpresión de HER2/neu: experiencia actual y estrategias futuras". Anales de Oncología . 19 (9): 1530–9. doi : 10.1093/annonc/mdn292 . PMID  18480068.
  63. ^ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L (marzo de 2001). "Uso de quimioterapia más un anticuerpo monoclonal contra HER2 para el cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2". The New England Journal of Medicine . 344 (11): 783–92. doi : 10.1056/NEJM200103153441101 . PMID  11248153.
  64. ^ Gianni L, Viganò L, Locatelli A, Capri G, Giani A, Tarenzi E, Bonadonna G (mayo de 1997). "Caracterización farmacocinética humana y estudio in vitro de la interacción entre doxorrubicina y paclitaxel en pacientes con cáncer de mama". Journal of Clinical Oncology . 15 (5): 1906–15. doi :10.1200/JCO.1997.15.5.1906. PMID  9164201.

Notas

  1. ^ convertido a molaridad utilizando el peso molecular de la doxorrubicina a 543,52 g/mol
  2. ^ usando como ejemplo a un paciente con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA
  3. ^ tomando como ejemplo a una paciente con cáncer de mama metastásico (en combinación con ciclofosfamida)

Enlaces externos