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Sinefrina

La sinefrina , o más específicamente, p -sinefrina , es un alcaloide que se encuentra de forma natural en algunas plantas y animales, y también en productos farmacéuticos aprobados como su análogo m -sustituido conocido como neo-sinefrina. [1] La p -sinefrina (o anteriormente Sympatol y oxedrina [ BAN ]) y la m -sinefrina son conocidas por sus efectos adrenérgicos de acción más prolongada en comparación con la epinefrina y la norepinefrina . Esta sustancia está presente en concentraciones muy bajas en alimentos comunes como el jugo de naranja y otros productos de naranja ( especies de Citrus ), tanto de la variedad "dulce" como "amarga". Las preparaciones utilizadas en la medicina tradicional china ( MTC ), también conocidas como Zhi Shi (枳实), son las naranjas enteras inmaduras y secas de Citrus aurantium ( Fructus Aurantii Immaturus ). Extractos del mismo material o sinefrina purificada también se comercializan en los EE. UU., a veces en combinación con cafeína , como un suplemento dietético que promueve la pérdida de peso para consumo oral. Si bien las preparaciones tradicionales se han utilizado durante milenios como un componente de las fórmulas de la medicina tradicional china, la sinefrina en sí no es un fármaco de venta libre aprobado . Como producto farmacéutico, la m -sinefrina ( fenilefrina ) todavía se usa como simpaticomimético (es decir, por sus propiedades hipertensivas y vasoconstrictoras ), principalmente por inyección para el tratamiento de emergencias como el shock , y rara vez por vía oral para el tratamiento de problemas bronquiales asociados con el asma y la fiebre del heno . [a]

Existe una diferencia entre los estudios que consideran la sinefrina como una entidad química única (la sinefrina puede existir en forma de cualquiera de los dos estereoisómeros , d- y l-sinefrina, que son química y farmacológicamente distintos), y la sinefrina que se mezcla con otros fármacos y/o extractos botánicos en un "suplemento", así como la sinefrina que está presente como un solo componente químico en una mezcla natural de fitoquímicos como la cáscara o el fruto de una naranja amarga. No se debe asumir que las mezclas que contienen sinefrina como uno solo de sus componentes químicos (independientemente de si estos son de origen sintético o natural) produzcan exactamente los mismos efectos biológicos que la sinefrina sola. [2]

En apariencia física, la sinefrina es un sólido cristalino incoloro y soluble en agua. Su estructura molecular se basa en un esqueleto de fenetilamina y está relacionada con la de muchos otros fármacos y con los principales neurotransmisores , la epinefrina y la norepinefrina.

Fenómenos naturales

La sinefrina, aunque ya se conocía como un compuesto orgánico sintético , fue aislada por primera vez como un producto natural de las hojas de varios árboles de cítricos , y su presencia fue notada en diferentes jugos de cítricos , por Stewart y colaboradores a principios de la década de 1960. [3] [4] En 1970, Wheaton y Stewart publicaron un estudio sobre la distribución de la sinefrina entre las plantas superiores. [5] Posteriormente se detectó en especies de Evodia [6] y Zanthoxylum , [7] todas plantas de la familia Rutaceae.

También se han detectado niveles traza (0,003%) de sinefrina en las hojas secas de Pogostemon cablin ( pachulí , Lamiaceae). [8] También se encuentra en ciertas especies de cactus de los géneros Coryphantha y Dolichothele . [9]

Sin embargo, este compuesto se encuentra predominantemente en varias especies de cítricos , incluidas las variedades de naranja "amarga".

EnAgrios

Se informó que los extractos de frutos verdes de cultivares asiáticos de Citrus aurantium (comúnmente conocido como naranja "amarga"), recolectados en China, contenían niveles de sinefrina de aproximadamente 0,1 a 0,3 %, o ~1 a 3 mg/g; [10] El análisis de frutos secos de C. aurantium cultivados en Italia mostró una concentración de sinefrina de ~1 mg/g, y la cáscara contenía más de tres veces más que la pulpa. [11]

Se encontró que las naranjas dulces de las variedades Tarocco, Naveline y Navel, compradas en el mercado italiano, contenían ~13–34 μg/g (que corresponden a 13–34 mg/kg) de sinefrina (con concentraciones aproximadamente iguales en el jugo y la pulpa separada); a partir de estos resultados, se calculó que comer una naranja Tarocco "promedio" resultaría en el consumo de ~6 mg de sinefrina. [12]

Un análisis de 32 "mermeladas" de naranja diferentes, originarias principalmente de los EE. UU. y el Reino Unido, pero que incluían muestras de Francia, Italia, España o Líbano, mostró niveles de sinefrina que oscilaban entre 0,05 mg/g y 0,0009 mg/g [b] en aquellas mermeladas hechas de naranjas amargas, y niveles de 0,05 mg/g y 0,006 mg/g [c] de sinefrina en mermeladas hechas de naranjas dulces. [13]

Se ha encontrado sinefrina en mermelada hecha de Citrus unshiu (mandarina Satsuma) [14] obtenida en Japón, en una concentración de ~0,12 mg/g (o alrededor de 2,4 mg/porción de 20 g). [15] La mayoría de las mermeladas de naranja elaboradas en los EE. UU. se producen utilizando naranjas "dulces" ( C. sinensis ), mientras que las naranjas "amargas" o de Sevilla ( C. aurantium ) se utilizan para hacer las mermeladas más tradicionales y amargas en el Reino Unido. [16]

Se encontró que una muestra de jugo comercial de C. unshiu japonés contenía ~0,36 mg/g de sinefrina (o aproximadamente 360 ​​mg/L), [15] mientras que en los productos de jugo obtenidos de una variedad de mandarina Satsuma cultivada en California, los niveles de sinefrina oscilaban entre 55 y 160 mg/L. [17]

Se encontró que los jugos de naranjas "dulces" comprados en los mercados brasileños contenían entre 10 y 22 mg/L de sinefrina; los refrescos de naranja comerciales obtenidos en el mercado brasileño tenían un contenido promedio de sinefrina de ~1 mg/L. [18] Los jugos de naranja comerciales italianos contenían entre 13 y 32 mg/L de sinefrina [12]

En un estudio de más de 50 jugos de frutas cítricas, ya sea preparados comercialmente o exprimidos a mano a partir de fruta fresca, obtenidos en el mercado estadounidense, Avula y sus colaboradores encontraron niveles de sinefrina que oscilaban entre ~4 y 60 mg/L; [d] no se detectó sinefrina en jugos de pomelo, lima o limón. [13]

Uckoo y sus colaboradores informaron sobre un análisis de los niveles de sinefrina en una variedad de frutas cítricas diferentes, realizado en jugos extraídos de frutas frescas peladas, con los siguientes resultados: naranja dulce Marrs ( C. sinensis Tan.): ~85 mg/L; mandarina Nova ( C. reticulata Tan.): ~78 mg/L; clementina ( C. clementina Tan.): ~115 mg/L; limón Meyer ( C. limon Tan.) ~3 mg/kg; tangelo Ugli ( C. reticulata × C. paradisi ) ~47 mg/kg. No se detectó sinefrina en: pomelo Rio Red ( C. paradisi Macf.); pomelo de pulpa roja ( C. grandis Tan.); o tangelo Wekiwa ( C. reticulata × C. paradisi ). [14] [19]

En la literatura de investigación se pueden encontrar numerosos análisis comparables adicionales del contenido de sinefrina de los frutos cítricos y productos derivados de ellos.

En humanos y otros animales

Se han encontrado niveles bajos de sinefrina en la orina humana normal, [20] [21] así como en otros tejidos de mamíferos. [22] [23] Para reducir la probabilidad de que la sinefrina detectada en la orina tuviera un origen dietético, los sujetos examinados por Ibrahim y sus colaboradores se abstuvieron del consumo de cualquier producto cítrico durante las 48 horas anteriores a proporcionar las muestras de orina. [20]

Un estudio de 2006 sobre la sinefrina en plaquetas sanguíneas humanas realizado por D'Andrea y sus colaboradores mostró niveles elevados en plaquetas de pacientes que sufrían migraña asociada al aura (0,72 ng/10 8 plaquetas, en comparación con 0,33 ng/10 8 plaquetas en sujetos de control). [24] Anteriormente, el mismo grupo de investigación había informado de un nivel normal de sinefrina en el plasma sanguíneo humano de 0,90 a 13,69 ng/ml. [25]

Estereoisómeros

Dado que la sinefrina existe como cualquiera de los dos enantiómeros (ver la sección de Química a continuación para una discusión más detallada), que no producen efectos biológicos idénticos (ver la sección de Farmacología a continuación), algunos investigadores han examinado la composición estereoisomérica de la sinefrina extraída de fuentes naturales. Aunque parece claro que la sinefrina se encuentra en aquellas especies de Citrus que se han estudiado predominantemente como el l-isómero, [15] [26] se han detectado niveles bajos de d-sinefrina en jugo y mermelada hechos de C. unshiu , [15] y se han reportado niveles bajos (0,002%) en fruta fresca de C. aurantium . [26] Hay indicios de que algo de d-sinefrina puede formarse por la racemización de l-sinefrina como resultado del procesamiento de fruta fresca, aunque este asunto no se ha aclarado por completo. [27] [28] Sin embargo, independientemente de la situación en las especies de Citrus , Ranieri y McLaughlin informaron el aislamiento de sinefrina racémica (es decir, una mezcla de cantidades iguales de estereoisómeros d y l) de un cactus del género Dolichothele , en condiciones que sería poco probable que causaran una cantidad significativa de racemización. [29]

Biosíntesis

Se cree que la biosíntesis de sinefrina en especies de Citrus sigue la vía: tirosina → tiramina → N -metiltiramina → sinefrina, involucrando las enzimas tirosina descarboxilasa en el primer paso, tiramina N -metiltransferasa en el segundo y N -metil-tiramina-β-hidroxilasa en el tercero. [30] [31] Esta vía difiere de la que se cree que ocurre en animales, involucrando octopamina : tiramina → octopamina → sinefrina, donde la conversión de tiramina a octopamina está mediada por dopamina-β-hidroxilasa , y la conversión de octopamina a sinefrina por feniletanolamina N -metiltransferasa . [25] [30]


Presencia en suplementos nutricionales/dietéticos

Algunos suplementos dietéticos, que se venden con el objetivo de promover la pérdida de peso o proporcionar energía, contienen sinefrina como uno de sus componentes. Por lo general, la sinefrina está presente como un componente natural de Citrus aurantium ("naranja amarga"), ligada a la matriz de la planta, pero también podría ser de origen sintético o un fitoquímico purificado (es decir, extraído de una fuente vegetal y purificado hasta lograr homogeneidad química). [16] [35] [36] El rango de concentración encontrado por Santana y sus colaboradores en cinco suplementos diferentes comprados en los EE. UU. fue de aproximadamente 5 a 14 mg/g. [35]

Uso farmacéutico

La sinefrina, como fármaco sintético, apareció por primera vez en Europa a finales de la década de 1920, bajo el nombre de Sympatol . Uno de los primeros artículos que describen sus propiedades farmacológicas y toxicológicas fue escrito por Lasch, quien la obtuvo de la empresa vienesa Syngala. [37] En 1930, Sympatol se consideraba un producto de Boehringer, [38] mientras que una de las primeras patentes de EE. UU. que describía su preparación y uso fue asignada a Frederick Stearns & Co. en 1933. [39] A pesar de la fecha de esta patente, en 1930 se estaban llevando a cabo investigaciones clínicas y farmacológicas sobre la sinefrina obtenida de Frederick Stearns & Co en EE. UU. [40] [41] En 1931, Hartung informó que en 1930 el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense había aceptado la sinefrina para su inclusión en su lista de "Remedios nuevos y no oficiales" como agente para el tratamiento, por administración oral o parenteral, "de ataques de fiebre del heno, asma, tos, espasmos de asma y tos ferina". [42] [43] Sin embargo, la sinefrina fue eliminada de la lista del consejo en 1934, y su aparente re-publicidad como un nuevo fármaco por la compañía Stearns diez años más tarde provocó un comentario mordaz de los editores del Journal of the American Medical Association. [44] La tercera edición (1965) de la Farmacología en Medicina de Drill afirmó, con reservas, que la sinefrina estaba "publicitada como un antihistamínico para ser utilizado en el tratamiento del resfriado común...", bajo el nombre comercial de "Tartrato de Sinefrina", e indicó que la dosis era de 100 mg, administrada por vía intramuscular o subcutánea. [45] Publicado en 1966, el Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry describió la sinefrina (en forma de tartrato racémico) como un agente simpaticomimético que era "menos eficaz que la epinefrina", y que se había utilizado para el tratamiento de la hipotensión crónica , el colapso debido al shock y otras afecciones que provocaban hipotensión . [46] En un libro de texto posterior (1972), la sinefrina se describió como un fármaco, vendido en Europa, que se administraba en situaciones que implicaban shock, como el shock quirúrgico o bacteriémico y el shock relacionado con la anestesia espinal . La dosis recomendada aquí fue de 25 a 50 mg, por administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. [47]

No se menciona la sinefrina en ediciones de Pharmacology in Medicine de Drill posteriores a la 3.ª, ni tampoco hay ninguna referencia a la sinefrina en el Physicians' Desk Reference de 2012 , ni en el actual "Libro Naranja" de la FDA .

Una fuente de referencia actual describe la sinefrina como un vasoconstrictor que se ha administrado a pacientes hipotensos, por vía oral o por inyección, en dosis de 20 a 100 mg. [48]

Un sitio web de una empresa de medios de comunicación de atención médica, al que se accedió en febrero de 2013, se refiere a la oxedrina como indicada para estados hipotensores , en dosis orales de 100 a 150 mg tres veces al día , y como un " descongestionante conjuntival " para aplicar tópicamente como una solución al 0,5%. [49] Sin embargo, no se proporcionan referencias de respaldo.

Nombres

Ha habido cierta confusión sobre los efectos biológicos de la sinefrina debido a la similitud de este nombre sin prefijo con los nombres m-sinefrina , metasinefrina y neosinefrina , todos los cuales se refieren a un fármaco relacionado y a una amina natural más comúnmente conocida como fenilefrina . Aunque existen similitudes químicas y farmacológicas entre la sinefrina y la fenilefrina, son, no obstante, sustancias diferentes. La confusión se ve agravada por el hecho de que la sinefrina se ha comercializado como fármaco con numerosos nombres diferentes, incluidos Sympatol , Sympathol , Synthenate y oxedrine , mientras que la fenilefrina también se ha denominado m-Sympatol . La sinefrina de la que trata este artículo a veces se denomina p-sinefrina para distinguirla de sus isómeros posicionales, m -sinefrina y o -sinefrina. Se puede encontrar una lista completa de nombres alternativos para la sinefrina en la entrada de ChemSpider (consulte Chembox, a la derecha). Existe confusión sobre las distinciones entre p - y m -sinefrina. [50] Sin embargo, un examen de las referencias citadas en apoyo de esta afirmación muestra que toda la evidencia de la presencia de m -sinefrina en C. aurantium deriva de un informe de Penzak y colaboradores, [51] cuyo Resumen afirma que se encontró m -sinefrina en C. aurantium , mientras que una lectura atenta del texto del artículo en sí revela que los autores (aunque aparentemente no están seguros de qué regioisómero de sinefrina habían encontrado en la planta los investigadores anteriores) eran conscientes de que su técnica analítica no podía distinguir entre m - y p -sinefrina, y no afirmaron que la m -sinefrina estuviera presente. Por lo tanto, el Resumen difiere de los hallazgos experimentales dados en el texto completo del artículo, pero este error se ha propagado a través de publicaciones posteriores. Incluso el nombre " p -sinefrina" no es inequívoco, ya que no especifica la estereoquímica. Los únicos nombres completamente inequívocos para la sinefrina son: ( R )-(−)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero l); ( S )-(+)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el enantiómero d); y ( R , S)-4-[1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (para el racemato o d,l-sinefrina) (ver la sección Química).

Química

Propiedades

En términos de estructura molecular, la sinefrina tiene un esqueleto de fenetilamina , con un grupo hidroxi fenólico , un grupo hidroxi alcohólico y un grupo amino N -metilado . Alternativamente, la sinefrina podría describirse como una feniletanolamina con un sustituyente N -metilo y p -hidroxi. El grupo amino confiere propiedades básicas a la molécula, mientras que el grupo fenólico –OH es débilmente ácido: los pKa aparentes (ver el artículo original para la discusión) para la sinefrina protonada son 9,55 (H fenólico) y 9,79 (H amonio). [52]

Las sales comunes de la sinefrina racémica son su clorhidrato , C 9 H 13 NO 2 .HCl, pf 150–152°, [53] el oxalato (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , pf 221–222 °C, [3] y el tartrato (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 4 H 6 O 6 , pf 188–190 °C. [46] [54]

La presencia del grupo hidroxi en el C bencílico de la molécula de sinefrina crea un centro quiral , por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros , d- y l-sinefrina, o como la mezcla racémica , d,l-sinefrina. El isómero d dextrógiro corresponde a la configuración ( S ) , y el isómero l levógiro a la configuración ( R ) . [55]

La sinefrina racémica se ha resuelto utilizando 3-bromo-canfor-8-sulfonato de amonio. [11] [55] Los enantiómeros no se caracterizaron como sus bases libres, sino que se convirtieron en sales de clorhidrato, con las siguientes propiedades: [55]

( S )-(+)-C 9 H 13 NO 2 .HCl: pf 178 °C; [α] = +42,0°, c 0,1 (H 2 O); ( R )-(−)-C 9 H 13 NO 2 .HCl: pf 176 °C; [α] = −39,0°, c 0,2 (H 2 O)

La (−)-sinefrina, como base libre aislada de una fuente de cítricos , tiene un punto de fusión de 162 a 164 °C (con descomposición). [3] [4] [ enlace roto ]

Se ha determinado la estructura de rayos X de la sinefrina. [55]

Síntesis

En 1940, Priestley y Moness analizaron las primeras y aparentemente ineficientes síntesis de sinefrina. [56] Estos químicos optimizaron una ruta que comenzaba con la O -benzoilación del cloruro de p -hidroxi-fenacilo, seguida de la reacción del cloruro O -protegido resultante con N -metil-bencilamina para dar una amino-cetona. Luego, este intermedio se hidrolizaba con HCl/alcohol para dar la p -hidroxi-aminocetona y, a continuación, el producto se reducía catalíticamente para dar sinefrina (racémica).

Una síntesis posterior, debida a Bergmann y Sulzbacher, comenzó con la O -bencilación de p -hidroxi-benzaldehído, seguida de una reacción de Reformatskii del aldehído protegido con bromoacetato de etilo/Zn para dar el éster β-hidroxi esperado. Este intermedio se convirtió en la acilhidrazida correspondiente con hidrazina, luego la acilhidrazida reaccionó con HNO 2 , produciendo finalmente la p -benciloxi-feniloxazolidona. Esta fue N -metilada usando sulfato de dimetilo , luego hidrolizada y O -desbencilada calentando con HCl, para dar sinefrina racémica. [57]

Relaciones estructurales

En la literatura (tanto de la comunidad científica como de profesionales) se ha hecho mucha referencia al parentesco estructural de la sinefrina con la efedrina o con la fenilefrina , a menudo con la implicación de que las similitudes percibidas en la estructura deberían dar lugar a similitudes en las propiedades farmacológicas. Sin embargo, desde una perspectiva química, la sinefrina también está relacionada con una gran cantidad de otros fármacos cuyas estructuras se basan en el esqueleto de fenetilamina, y aunque algunas propiedades son comunes, otras no lo son, lo que hace que las comparaciones y generalizaciones sin reservas sean inapropiadas.

Así, la sustitución del grupo N - metilo en la sinefrina por un átomo de hidrógeno da octopamina ; la sustitución del grupo β- hidroxi en la sinefrina por un átomo de H da N -metiltiramina ; la sustitución del grupo fenólico 4-OH de la sinefrina por un –H da halostaquina .

Si el grupo fenólico 4-OH de la sinefrina se desplaza a la posición meta o 3 del anillo de benceno, resulta el compuesto conocido como fenilefrina (o m -sinefrina, o "neo-sinefrina"); si el mismo grupo se desplaza a la posición orto o 2 del anillo, resulta o -sinefrina.

La adición de otro grupo fenólico –OH a la posición 3 del anillo de benceno produce el neurotransmisor epinefrina ; la adición de un grupo metilo a la posición α en la cadena lateral de la sinefrina produce oxilofrina (metilsinefrina). Son posibles cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros) para esta sustancia.

La extensión del sustituyente N -metilo de la sinefrina por una unidad de metileno a un N - etilo da el fármaco experimental hipotensor "Sterling #573"/"Aethyl-Sympatol". [58] [59]

Todas las relaciones estructurales anteriores implican un cambio en una posición de la molécula de sinefrina, y son posibles muchos otros cambios similares, muchos de los cuales han sido explorados. Sin embargo, la estructura de la efedrina difiere de la de la sinefrina en dos posiciones diferentes: la efedrina no tiene sustituyente en el anillo de fenilo, donde la sinefrina tiene un grupo 4-OH, y la efedrina tiene un grupo metilo en la posición α- respecto al N en la cadena lateral, donde la sinefrina tiene solo un átomo de H. Además, la "sinefrina" existe como cualquiera de dos enantiómeros, mientras que la "efedrina" existe como uno de cuatro enantiómeros diferentes; existen, además, mezclas racémicas de estos enantiómeros.

Las principales diferencias de los isómeros de sinefrina en comparación con las efedrinas , por ejemplo , son las sustituciones hidroxi en el anillo de benceno. Las sinefrinas son fármacos simpaticomiméticos directos, mientras que las efedrinas son simpaticomiméticos tanto directos como indirectos. Una de las principales razones de estos efectos diferenciales es la polaridad obviamente aumentada de las feniletilaminas sustituidas con hidroxi, lo que las hace menos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, como se ilustra en los ejemplos de la tiramina y los análogos de la anfetamina. [60]

Farmacología

Sinopsis

Los estudios farmacológicos clásicos en animales y tejidos animales aislados mostraron que las principales acciones de la sinefrina administrada por vía parenteral incluían elevar la presión arterial, dilatar la pupila y contraer los vasos sanguíneos periféricos.

Ahora hay amplia evidencia (¿qué evidencia?) de que la sinefrina produce la mayoría de sus efectos biológicos al actuar como agonista (es decir, estimulando) en los receptores adrenérgicos, con una marcada preferencia por el subtipo α 1 sobre el α 2. Sin embargo, la potencia de la sinefrina en estos receptores es relativamente baja (es decir, se requieren concentraciones relativamente grandes del fármaco para activarlos). La potencia de la sinefrina en los receptores adrenérgicos de la clase β (independientemente del subtipo) es mucho menor que en los receptores α. Hay alguna evidencia de que la sinefrina también tiene una actividad débil en los receptores 5-HT y que interactúa con TAAR1 (receptor 1 asociado a trazas de aminas).

Al igual que prácticamente todas las demás feniletanolaminas simples (β-hidroxi-fenetilaminas), el enantiómero ( R )-(−)-, o l-, de la sinefrina es más potente que el enantiómero ( S )-(+)-, o d-, en la mayoría de las preparaciones estudiadas, pero no en todas. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado con una mezcla racémica de los dos enantiómeros.

Dado que los detalles relativos a variables tales como especies de prueba, fuente del receptor, vía de administración, concentración del fármaco y composición estereoquímica son importantes pero a menudo incompletos en otras revisiones y resúmenes de publicaciones de investigación, muchos de ellos se proporcionan en la revisión más técnica a continuación, con el fin de respaldar lo más completamente posible las declaraciones generales realizadas en esta sinopsis.

Investigación farmacológica

Los estudios farmacológicos sobre la sinefrina se remontan a finales de la década de 1920, cuando se observó que la sinefrina inyectada elevaba la presión arterial, contraía los vasos sanguíneos periféricos, dilataba las pupilas, estimulaba el útero y relajaba los intestinos en animales de experimentación. [37] [61] [62] Representativo de este trabajo temprano es el artículo de Tainter y Seidenfeld, quienes fueron los primeros investigadores en comparar sistemáticamente los diferentes efectos de los dos enantiómeros de la sinefrina, d- y l-sinefrina, así como del racemato, d,l-sinefrina, en varios ensayos con animales. [41] En experimentos con gatos anestesiados, Tainter y Seidenfeld confirmaron informes anteriores del aumento de la presión arterial producido por dosis intravenosas de sinefrina, mostrando que las dosis presoras medianas para los isómeros fueron: l-sinefrina: 0,5 mg/kg; d,l-sinefrina: 1,0 mg/kg; y d-sinefrina: 2-20 mg/kg. Estos efectos duraron 2-3 minutos, alcanzando su pico aproximadamente 30 segundos después de la administración. La l-sinefrina fue, por lo tanto, el enantiómero más potente, con aproximadamente 1/60x la potencia del presor estándar l-epinefrina en el mismo ensayo. Un estudio posterior, realizado por Lands y Grant, mostró que una dosis de ~0,6 mg/kg de sinefrina racémica, administrada por vía intravenosa a perros anestesiados, produjo un aumento de la presión arterial de 34 mmHg que duró 5-10 minutos, y estimó que esta actividad presora fue aproximadamente 1/300x la de la epinefrina. [63]

Utilizando gatos y perros, Tainter y Seidenfeld observaron que ni la d- ni la l-sinefrina causaban cambios en el tono de los bronquios normales , in situ , incluso en dosis "máximas". Además, la marcada broncoconstricción producida por las inyecciones de histamina no fue revertida ni por la l-sinefrina ni por la d,l-sinefrina. [41]

En experimentos con arteria carótida aislada de oveja , la d-, l- y d,l-sinefrina mostraron alguna actividad vasoconstrictora : la l-sinefrina fue la más potente, produciendo fuertes contracciones a una concentración de 1:10000. [e] La d-sinefrina fue aproximadamente la mitad de potente que el isómero l, pero la d,l-sinefrina (que se habría esperado que tuviera una potencia de la mitad de la de la l-sinefrina incluso si el isómero d fuera completamente inactivo) no produjo contracciones significativas e irregulares hasta que se alcanzó una concentración de 1:2500 [f] , lo que implica una interacción inhibitoria entre los dos enantiómeros. [41]

Se obtuvieron resultados cualitativamente similares en una preparación de oreja de conejo: 25 mg de l-sinefrina produjeron una vasoconstricción significativa (50%), mientras que la misma concentración de d-sinefrina no provocó prácticamente ninguna respuesta. Por el contrario, la d,l-sinefrina no produjo ninguna constricción hasta 25 mg, pero 25 – 50 mg provocaron una relajación de los vasos sanguíneos, lo que nuevamente sugirió que el isómero d podría estar inhibiendo la acción del isómero l. [41]

Los experimentos en tiras de duodeno de conejo mostraron que la l-sinefrina causó una reducción modesta en las contracciones a una concentración de 1:17000, [g] pero que los efectos de las formas d- y d,l- fueron mucho más débiles. [41]

Se descubrió que la sinefrina racémica, administrada por vía intramuscular o por instilación, reducía significativamente la inflamación causada por la instilación de aceite de mostaza en los ojos de los conejos. [41]

Se informó que la inyección subcutánea de sinefrina racémica en conejos causó un gran aumento del azúcar en sangre . [43]

En experimentos con gatos anestesiados, Papp y Szekeres descubrieron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) elevaba los umbrales de fibrilación auricular y ventricular , una indicación de propiedades antiarrítmicas . [64]

La evidencia de que la sinefrina podría tener algunos efectos centrales proviene de la investigación de Song y colaboradores, quienes estudiaron los efectos de la sinefrina en modelos de ratón [h] de actividad antidepresiva. [65] Estos investigadores observaron que las dosis orales de 0,3 – 10 mg/kg de sinefrina racémica fueron efectivas para acortar la duración de la inmovilidad [i] producida en los ensayos, pero no causaron ningún cambio en la actividad motora espontánea en pruebas separadas. Esta inmovilidad característica podría ser contrarrestada por la administración previa de prazosina . [j] Experimentos posteriores utilizando los enanatiómeros individuales de la sinefrina revelaron que aunque el isómero d redujo significativamente la duración de la inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola, a una dosis oral de 3 mg/kg, el isómero l no tuvo efecto a la misma dosis. En ratones tratados previamente con reserpina , [k] una dosis oral de 0,3 mg/kg de d-sinefrina revirtió significativamente la hipotermia , mientras que la l-sinefrina requirió una dosis de 1 mg/kg para ser efectiva. Los experimentos con cortes de corteza cerebral tomados de cerebro de rata mostraron que la d-sinefrina inhibió la captación de [ 3H ]-norepinefrina con una CI50 = 5,8 μM; la l-sinefrina fue menos potente (CI50 = 13,5 μM). La d-sinefrina también inhibió competitivamente la unión de nisoxetina [l] a cortes corticales de cerebro de rata, con una Ki = 4,5 μM; la l-sinefrina fue menos potente (K i = 8,2 μM). Sin embargo , en experimentos sobre la liberación de [ 3H ]-norepinefrina a partir de cortes corticales de cerebro de rata, el isómero l de la sinefrina fue un potenciador más potente de la liberación (EC50 = 8,2 μM) que el isómero d (EC50 = 12,3 μM). Esta liberación potenciada por la l-sinefrina fue bloqueada por la nisoxetina. [66]

Burgen e Iversen, al examinar el efecto de una amplia gama de fármacos basados ​​en fenetilamina sobre la captación de [ 14 C]-norepinefrina en el corazón aislado de rata, observaron que la sinefrina racémica [m] era un inhibidor relativamente débil (IC 50 = 0,12 μM) de la captación. [67]

Otro estudio orientado a los receptores realizado por Wikberg reveló que la sinefrina ( estereoquímica no especificada) era un agonista más potente en los receptores α 1 de la aorta de cobaya (pD 2 = 4,81) que en los receptores α 2 del íleon (pD 2 = 4,48), con una relación de afinidad relativa de α 2 /α 1 = 0,10. Aunque indica claramente una selectividad de la sinefrina por los receptores α 1 , su potencia en esta subclase de receptores sigue siendo relativamente baja, en comparación con la de la fenilefrina (pD 2 en α 1 = 6,32). [68]

Brown y sus colaboradores examinaron los efectos de los enantiómeros individuales de la sinefrina sobre los receptores α 1 en la aorta de la rata y sobre los receptores α 2 en la vena safena del conejo . En la preparación de la aorta, la l-sinefrina dio un pD 2 = 5,38 (potencia relativa a la norepinefrina = 1/1000), mientras que la d-sinefrina tuvo un pD 2 = 3,50 (potencia relativa a la norepinefrina = 1/50000); en comparación, la l-fenilefrina tuvo un pD 2 = 7,50 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/6). No se produjo antagonismo de la noradrenalina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10 −6 M. En el ensayo de safena de conejo, el pD 2 de l-sinefrina fue 4,36 (potencia relativa a la noradrenalina ≃ 1/1700), y el de d-sinefrina fue < 3,00; en comparación, la l-fenilefrina tuvo un pD 2 = 5,45 (potencia relativa a la noradrenalina ≃ 1/140). No se produjo antagonismo de la noradrenalina con concentraciones de l-sinefrina de hasta 10 −5 M. [69]

Un estudio de los efectos de la sinefrina (estereoquímica no especificada) en tiras de aorta de cobayo y en el íleon de cobayo estimulado en campo mostró que la sinefrina tenía una potencia agonista de −logK a = 3,75 en el ensayo de aorta. En comparación, la epinefrina tenía una potencia de −logK a = 5,70. No hubo un efecto significativo en el íleon en concentraciones de sinefrina de hasta aproximadamente 2 × 10 −4 M, lo que indica selectividad para el receptor α 1 , pero una potencia relativamente baja. [70]

En experimentos de unión con receptores adrenérgicos centrales, utilizando una preparación de corteza cerebral de rata, la l-sinefrina tuvo un pIC 50 = 3,35 y la d-sinefrina tuvo un pIC 50 = 2,42 en competencia contra [ 3 H] -prazosina (ligando α 1 estándar ); contra [ 3 H] -yohimbina (ligando α 2 estándar ), la l-sinefrina mostró un pIC 50 = 5,01 y la d-sinefrina mostró un pIC 50 = 4,17. [69]

Los experimentos realizados por Hibino y sus colaboradores también demostraron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) produjo una constricción dependiente de la dosis de tiras de aorta de rata aisladas, en el rango de concentración 10 −5 –3 × 10 −6 M. Se encontró que esta constricción era antagonizada competitivamente por la prazosina (un antagonista α 1 estándar ) y la ketanserina , [n] siendo la prazosina el antagonista más potente (pA 2 = 9,38, frente a pA 2 = 8,23 para la ketanserina). Las constricciones de sinefrina también fueron antagonizadas por BRL-15,572 , [o] pero no por SB-216,641 (utilizado aquí como un antagonista selectivo de 5-HT 1B ), o por propranolol (un antagonista β común). [71]

En estudios sobre aurículas y tráqueas de cobayas , Jordan y sus colaboradores también descubrieron que la sinefrina tenía una actividad insignificante en los receptores β 1 y β 2 , siendo aproximadamente 40 000 veces menos potente que la noradrenalina. [72]

Los experimentos con células de grasa blanca cultivadas de varias especies animales, incluyendo humanos, por Carpéné y colaboradores mostraron que la sinefrina racémica produjo efectos lipolíticos , pero sólo a altas concentraciones (0,1-1 mM). La potencia, expresada en términos de pD 2 de la sinefrina en estas especies fue la siguiente: rata: 4,38; hámster: 5,32; conejillo de indias: 4,31; humano: 4,94. En comparación, la isoprenalina tuvo un pD 2 = 8,29 y la norepinefrina tuvo un pD 2 = 6,80 en las células de grasa blanca humanas. El efecto lipolítico de 1 mM/L de sinefrina sobre las células de grasa blanca de rata fue antagonizado por varios β-antagonistas con las siguientes concentraciones inhibitorias (CI 50 ): bupranolol : [p] 0,11 μM; CGP-20,712A (antagonista β1 ) : 6,09 µM; ICI-118.551 (antagonista β2 ) : 3,58 µM; SR-5923A ( antagonista β3): 17 µM . [73]

Se ha examinado la unión de la sinefrina racémica a los receptores adrenérgicos humanos clonados: Ma y colaboradores descubrieron que la sinefrina se unía a α 1A , α 2A y α 2C con baja afinidad (pK i = 4,11 para α 1A ; 4,44 para α 2A ; 4,61 para α 2C ). La sinefrina se comportó como un agonista parcial en los receptores α 1A , pero como un antagonista en los subtipos α 2A y α 2C . [74]

Se ha demostrado que la sinefrina racémica es un agonista del TAAR1 , [75] aunque su potencia en el TAAR1 humano es relativamente baja (EC50 = 23700 nM; Emax = 81,2%). [76]

Farmacocinética

Hengstmann y Aulepp estudiaron la farmacocinética de la sinefrina y reportaron una concentración plasmática máxima a las 1-2 horas, con una vida media de eliminación (T 1/2 ) de ~ 2 horas. [77]

Metabolismo

Los estudios del metabolismo de la sinefrina por las monoaminooxidasas derivadas de las mitocondrias del cerebro de rata mostraron que la sinefrina era un sustrato para la desaminación tanto por MAO-A como por MAO-B , con K m = 250 μM y V max = 32,6 nM/mg de proteína/30 minutos; hubo alguna evidencia de desaminación preferencial por MAO-A. [78]

Efectos en humanos

Desde su introducción como fármaco sintético alrededor de 1930 se han realizado varios estudios sobre los efectos de la sinefrina en los seres humanos, la mayoría de ellos centrados en sus propiedades cardiovasculares. [40] [79] [80] [81] [82] [83] El artículo de Stockton y sus colaboradores es representativo, ya que describe los efectos de la sinefrina racémica en los seres humanos con especial atención a las diferencias resultantes de las distintas vías de administración. Así, estos investigadores demostraron que las inyecciones intramusculares (dosis efectiva media = 200 mg) del fármaco produjeron un aumento de la presión arterial sistólica y de la frecuencia del pulso, sin afectar a la presión diastólica . El aumento de la presión arterial alcanzó un máximo (~25 mmHg) en 5 minutos después de la inyección, y luego volvió gradualmente a la normalidad en el transcurso de 1 hora. Las dosis del fármaco superiores a 200 mg provocaron efectos secundarios como palpitaciones cardíacas, dolor de cabeza, sudoración y sensación de aprensión. Cuando se administró por vía intravenosa , dosis de 25 a 50 mg fueron suficientes para producir un aumento máximo medio de la presión arterial de 29 mmHg en 2 minutos y un retorno a la línea base en 30 minutos. La respiración en general no se vio afectada durante estos experimentos. La administración subcutánea de sinefrina en dosis ≤ 200 mg no tuvo efectos sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Las dosis orales de 500 a 1500 mg del fármaco no afectaron la presión arterial ni la respiración, pero la frecuencia cardíaca aumentó en ~12% y las dosis más altas provocaron náuseas y vómitos. [40]

La administración intramuscular de 75 a 500 mg de sinefrina no alivió los ataques agudos de asma , contradiciendo una afirmación anterior. [84] Sin embargo, la aplicación tópica de soluciones del 1 al 3 % del fármaco en la mucosa nasal de pacientes con sinusitis sí produjo una constricción beneficiosa sin irritación local. [40]

La administración de sinefrina mediante infusión intravenosa continua, a una velocidad de 4 mg/minuto, aumentó significativamente la presión arterial media y sistólica , pero la presión diastólica y la frecuencia cardíaca no se alteraron. [83] Más detalles de esta investigación se resumen en una revisión de Fugh-Berman y Myers. [85]

Existen numerosos estudios, muchas de las cuales se pueden encontrar en la revisión de Stohs y colaboradores [86], que tratan los efectos producidos por los suplementos dietéticos y los medicamentos a base de hierbas que contienen sinefrina como solo uno de los muchos ingredientes químicos diferentes. Estos quedan fuera del alcance del presente artículo (véase también la subsección "Seguridad/Eficacia/Controversia").

Toxicología

Las toxicidades agudas de la sinefrina racémica en diferentes animales, reportadas en términos de "dosis máxima tolerada" después de la administración sc, fueron las siguientes: ratón: 300 mg/kg; rata: 400 mg/kg; cobaya: 400 mg/kg. Se encontró que las "dosis letales", administradas sc, fueron: ratón: 400 mg/kg; rata: 500 mg/kg; cobaya: 500 mg/kg. [37] Otro estudio de este compuesto, [q] administrado iv en ratones, dio una DL50 = 270 mg/kg. [63]

Se consideró que la "toxicidad subcrónica" de la sinefrina era baja en ratones, tras la administración de dosis orales de 30 y 300 mg/kg durante un período de 28 días. En general, este tratamiento no produjo alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos o hematológicos, ni en los pesos relativos de los órganos, pero se observaron algunos cambios en la concentración de glutatión (GSH) y en la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx). [87]

Seguridad/eficacia/controversia

Existe una considerable controversia sobre la seguridad y/o eficacia de las preparaciones que contienen sinefrina , que a menudo se confunden con la sinefrina sola, a veces con m -sinefrina. [16] [50] [ 86 ] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] Además, este cuerpo de literatura trata de mezclas que contienen sinefrina como solo uno de varios componentes biológicamente activos, incluso, en algunos casos, sin confirmación explícita de la presencia de sinefrina.

Invertebrados

En los insectos, se ha descubierto que la sinefrina es un agonista muy potente en muchas preparaciones del receptor de octopamina de invertebrados , y es incluso más potente que la octopamina en una preparación de nervio-músculo de la langosta ( Schistocerca americana gregaria ). [97] La ​​sinefrina (racémica) también es más potente que la octopamina (racémica) para inducir la emisión de luz en el órgano luminoso de la luciérnaga ( especie Photinus ). [98] La sinefrina exhibe una potencia igualmente alta para estimular la actividad de la adenilato ciclasa y para disminuir el tiempo de coagulación en los hematocitos de la langosta ( Homarus americanus ). [99] Se descubrió que la sinefrina racémica aumenta el AMPc en la epidermis abdominal del insecto chupador de sangre, Rhodnius prolixus . [100] Rachinsky informó que la sinefrina era equipotente con la octopamina para estimular la liberación de JH ( hormona juvenil ) en los cuerpos alados de la abeja melífera ( Apis mellifera ), [101] pero Woodring y Hoffmann encontraron que la sinefrina no tenía efecto en la síntesis de JH III , en preparaciones in vitro del grillo, Gryllus bimaculatus . [102]

Notas al pie

  1. ^ Sin embargo, la sinefrina no aparece en el actual "Libro Naranja" de la FDA ni en el Physicians' Desk Reference de 2012 .
  2. ^ Aproximadamente 1,0–0,02 mg/ración, basado en un tamaño de porción de ~20 g.
  3. ^ Aproximadamente 1,0–0,1 mg/ración.
  4. ^ Corresponde a aproximadamente 1–15 mg/ración, asumiendo un tamaño de porción de 1 taza o 250 ml.
  5. ^ ~ 5 x 10 −4 M.
  6. ^ ~ 2 x 10 −3 M.
  7. ^ ~ 3 × 10 −4 M.
  8. ^ Suspensión de cola y natación forzada.
  9. ^ Aparentemente correlacionado con la actividad antidepresiva.
  10. ^ Un antagonista adrenérgico selectivo para los receptores α 1 .
  11. ^ La reversión de la hipotermia inducida por reserpina mediante un fármaco es una prueba clásica para determinar posibles propiedades antidepresivas.
  12. ^ Un inhibidor selectivo del transportador de noradrenalina .
  13. ^ Aquí se le denomina "oxedrina".
  14. ^ Un fármaco que se utiliza a menudo como antagonista selectivo de 5-HT 2A .
  15. ^ Se utiliza aquí como antagonista selectivo de 5-HT 1D .
  16. ^ Se utiliza como un β-antagonista no selectivo
  17. ^ Conocido como "Sympathol".

Véase también

Referencias

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