La halostaquina (también conocida como N -metilfeniletanolamina ) es un producto natural , un alcaloide aislado por primera vez del arbusto asiático Halostachys caspica (sinónimo Halostachys belangeriana ), y estructuralmente una β-hidroxi- fenetilamina (una feniletanolamina ) relacionada con su amina biógena "progenitora" más conocida , la feniletanolamina , con el fármaco adrenérgico sinefrina y con el alcaloide efedrina . Las propiedades farmacológicas de la halostaquina tienen cierta similitud con las de estos compuestos estructuralmente relacionados, y los extractos de Halostachys caspica se han incluido como un componente de ciertos suplementos dietéticos de venta libre, [1] pero la halostaquina nunca se ha desarrollado como un medicamento recetado. Aunque se encuentra en la naturaleza como un solo estereoisómero , la halostaquina está más comúnmente disponible como un producto sintético en forma de su racemato (ver más abajo). En apariencia es un sólido incoloro.
La halostaquina natural fue descubierta por primera vez por Syrneva en la planta halófita Halostachys caspica (ahora clasificada como Halostachys belangeriana [2] ) (familia Amaranthaceae). [3] La estructura errónea propuesta originalmente para este compuesto fue posteriormente corregida por Menshikov y Rubinstein. [4]
La halostachina también se ha aislado del raigrás perenne, Lolium perenne y de la festuca alta, Festuca arundinacea . [5] [6]
La presencia de N -metilfeniletanolamina en el cerebro de ratas fue implicada por los experimentos descritos por Saavedra y Axelrod. [7]
A lo largo de los años se han publicado varias síntesis de N -metilfeniletanolamina racémica. Durden y colaboradores informaron de una síntesis que utilizó una metodología "clásica", partiendo de acetofenona . El grupo metilo de la acetofenona se bromó con bromo para dar α-bromoacetofenona , que luego se hizo reaccionar con N -metilbencilamina para dar una aminocetona. La aminocetona se redujo con hidruro de litio y aluminio al aminoalcohol correspondiente, y el grupo N -bencilo finalmente se eliminó mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre carbón. [8]
Otra síntesis, debida a Nordlander y colaboradores, comenzó con la acilación de Friedel-Crafts del benceno mediante cloruro de N- (trifluoroacetil)glicilo en presencia de cloruro de aluminio . La N- (trifluoroacetil)-α-aminoacetofenona resultante fue luego N -metilada con yoduro de metilo y carbonato de potasio , y el producto finalmente se convirtió en N -metilfeniletanolamina racémica por medio de borohidruro de sodio en etanol . [9]
Zandbergen y colaboradores informaron sobre una síntesis estereoespecífica y eficiente de la halostaquina: primero se protegió el ( R )-(+)-α-hidroxibencenoacetonitrilo con O usando 2-metoxipropeno. Luego se trató el producto con DIBAL y luego la imina no aislada se trató secuencialmente con bromuro de amonio y metilamina para efectuar la "transiminación". La N -metilimina resultante se convirtió en ( R )-(−)-α-[(metilamino)metil]bencenometanol (es decir, ( R )-(−)-halostaquina) con borohidruro de sodio . [10]
Químicamente, la N -metilfeniletanolamina es un compuesto aromático , una amina y un alcohol . El grupo amino hace que este compuesto sea una base débil , capaz de reaccionar con ácidos para formar sales.
Una sal común de N -metilfeniletanolamina es el clorhidrato (racémico), C 9 H 13 NO.HCl, pf 103-104 °C. [8]
El pKa del clorhidrato de N -metilfeniletanolamina, a 25 °C y a una concentración de 10 mM, es 9,29. [11]
La presencia del grupo hidroxi en el C bencílico de la molécula de N -metilfeniletanolamina crea un centro quiral , por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros , d- y l- N -metilfeniletanolamina, o como la mezcla racémica , d,l- N -metilfeniletanolamina. El isómero dextrógiro corresponde a la configuración S , y el isómero levógiro a la configuración R. [12] [13]
Se descubrió que la N -metilfeniletanolamina aislada de Halostachys caspica , y a la que se le dio el nombre de alcaloide "halostachina", era el enantiómero levógiro.
La halostaquina tiene un punto de fusión de 43-45 °C y [α] D = - 47,03°; la sal clorhidrato de este enantiómero tiene un punto de fusión de 113-114 °C y [α] D = - 52,21°. La resolución de la N -metilfeniletanolamina racémica, por medio de sus sales de tartrato , produjo enantiómeros con rotaciones específicas de [α] D = - 52,46° y + 52,78°. [4] [14]
La primera investigación farmacológica de la N -metilfeniletanolamina racémica sintética (a la que estos autores denominan "metilfeniletanolamina") fue realizada por Barger y Dale, quienes descubrieron que era un presor , con una potencia similar a la de la feniletanolamina y la β-feniletilamina en una preparación para gatos. [15] Posteriormente, este compuesto (aún en forma de su racemato) fue estudiado más a fondo por Chen y colaboradores, quienes confirmaron su actividad presora, pero observaron que era aproximadamente la mitad de potente que la feniletanolamina después de la administración intravenosa en una preparación para gatos: una dosis total de 5 x 10 −6 M (o ~ 1 mg de la sal de HCl) provocó un aumento máximo de la presión arterial de 26 mm Hg. Experimentos adicionales realizados por estos investigadores demostraron que la N -metilfeniletanolamina racémica también causaba midriasis en el ojo del conejo (la instilación de una gota de solución de 0,05 M/L producía una dilatación aproximadamente 5 veces mayor que la de la misma dosis de feniletanolamina), inhibición de tiras aisladas de intestino de conejo y contracción de útero aislado de cobaya. El fármaco también era astringente sobre la mucosa nasal. [16]
En el hombre, una dosis oral de 50 mg no produjo efectos sobre la presión arterial, pero esto sólo según un único estudio de 1929. [16]
Estudios posteriores de Lands y Grant sobre los efectos de la N -metilfeniletanolamina racémica (identificada por los códigos de la compañía Sterling-Winthrop "WIN 5529" o "WIN 5529-2") sobre la presión arterial en perros intactos mostraron resultados similares a los obtenidos por Chen et al.: 0,41 mg/kg del fármaco, administrados por vía intravenosa, provocaron un aumento de la presión arterial de 38 mmHg que duró entre 3 y 10 minutos. Este efecto se describió como ~ 1/200 x del producido por la misma dosis de epinefrina (o ~ 1/250 x cuando se compara sobre una base molar ). [17] [18]
En ovejas, la halostaquina produjo sólo una ligera midriasis a una dosis de 30 mg/kg, iv, y "excitación" a 100 mg/kg; en cobayas, dosis de 30 mg/kg, ip, produjeron inquietud que duró alrededor de media hora, pero 100 mg/kg, ip, causaron excitación, midriasis, salivación, piloerección, temblores musculares y aumento de las frecuencias cardíaca y respiratoria, con un retorno a la normalidad después de media a dos horas. [5]
La administración intravenosa del fármaco a perros, en dosis de ~ 6 – 18 mg/kg, produjo midriasis significativa (un aumento del 100% en el diámetro de la pupila resultante de una dosis de 17,5 mg/kg), siendo el efecto algo mayor (~ 1,3 x) que el producido por las mismas dosis de feniletanolamina. La N -metilfeniletanolamina también causó una disminución de la frecuencia cardíaca que estaba inversamente relacionada con la dosis (es decir, dosis progresivamente mayores causaron menos bradicardia ), y que fue cuantitativamente menor que la producida por las mismas dosis de feniletanolamina. El fármaco produjo una caída de la temperatura corporal que también estaba inversamente correlacionada con la dosis, y que era menor que la producida por las mismas dosis de feniletanolamina. Los síntomas adicionales que se observaron incluyeron salivación profusa y piloerección , aunque, a diferencia de la feniletanolamina, la N -metilfeniletanolamina no produjo ningún movimiento ocular estereotipado o rápido. Estos resultados llevaron a los autores a sugerir que la N -metilfeniletanolamina actuaba sobre los receptores adrenérgicos α y β . [19]
Utilizando una preparación de receptor adrenérgico β 2 derivada de células HEK 293 transfectadas , Liappakis y colaboradores [20] descubrieron que en los receptores de tipo salvaje , la N -metilfeniletanolamina racémica (a la que estos autores se refieren como "halostaquina") tenía ~ 1/120 x la afinidad de la epinefrina en experimentos de competencia con 3 [H]-CGP-12177, y por lo tanto era aproximadamente 3 x más potente que la propia feniletanolamina . [21] Las mediciones de la acumulación de AMPc en células HEK 293 transfectadas intactas, después del tratamiento con EEDQ para inactivar el 98-99% de los receptores, indicaron que la "halostaquina" era ~ 19% tan efectiva como la epinefrina en la estimulación máxima de la acumulación de AMPc en los receptores de tipo salvaje. Por lo tanto, se interpretó que la "halostaquina" tenía propiedades agonistas parciales en los receptores β 2. [20]
Shannon y colaboradores estudiaron la farmacocinética de la N -metilfeniletanolamina, después de la administración intravenosa a perros, y descubrieron que el fármaco seguía el "modelo de dos compartimentos", con T 1/2 (α) ≃ 9,7 minutos y T 1/2 (β) ≃ 56,4 minutos; por lo tanto, la "vida media plasmática" de la N -metilfeniletanolamina era de aproximadamente 1 hora. [19]
En el tejido animal, la N -metilfeniletanolamina se forma por la acción de la enzima feniletanolamina N-metil transferasa (PNMT), aislada por primera vez de las glándulas suprarrenales de mono por Julius Axelrod , sobre la feniletanolamina. [7] [22]
Osamu y sus colaboradores caracterizaron las acciones de las monoaminooxidasas MAO-A y MAO-B de las mitocondrias del cerebro de rata sobre la N -metilfeniletanolamina y descubrieron que, a una concentración de 10 μM, este compuesto (identidad estereoquímica no especificada) era un sustrato específico para la MAO-B, pero a 100 μM y 1000 μM se convirtió en un sustrato tanto para la MAO-A como para la MAO-B. Las constantes cinéticas informadas por estos investigadores fueron: K m = 27,7 μM; V max = 3,67 nM/mg proteína/30 min (alta afinidad), y K m = 143 μM; V max = 7,87 nM/mg proteína/30 min (baja afinidad). [23]
Se informa que la LD 50 de N -metilfeniletanolamina en ratones es de 44 mg/kg, iv, y ~ 140 mg/kg, ip (racémica; sal de HCl). [18] En un artículo anterior del mismo año, Lands señala una LD 50 aproximada de 490 mg/kg (ratón, ip) para lo que aparentemente es el mismo fármaco, pero codificado como "WIN 5529", en lugar de "WIN 5529-2". [17]
La dosis letal mínima del racemato en conejos, iv, se establece en 100 mg/kg. [16]
Los estudios realizados para determinar si la halostaquina podría ser responsable de causar el síndrome de "tambaleo del raigrás" en Australia implicaron la administración de dosis de hasta 100 mg/kg, iv, en ovejas, y 100 mg/kg, ip, en cobayas, sin ninguna indicación de letalidad. Aunque aparentemente se evidenciaron efectos adrenérgicos en los cobayas (véase "Farmacología", más arriba), los investigadores concluyeron que era poco probable que la halostaquina fuera la causa del síndrome de "tambaleo". [5]