La nisoxetina , sintetizada originalmente en los laboratorios de investigación de Lilly a principios de la década de 1970, es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) en las sinapsis . Actualmente no tiene aplicaciones clínicas en humanos, [1] aunque originalmente se investigó como antidepresivo. La nisoxetina ahora se usa ampliamente en la investigación científica como un inhibidor selectivo estándar de la recaptación de norepinefrina . [2] Se ha utilizado para investigar la obesidad y el equilibrio energético, [3] y ejerce algunos efectos analgésicos locales. [4]
Los investigadores han intentado utilizar una forma de nisoxetina marcada con carbono para la tomografía por emisión de positrones (PET) del transportador de noradrenalina (NET), con poco éxito. [5] Sin embargo, parece que la nisoxetina marcada con tritio ( 3 H-nisoxetina, 3 H-NIS) es un radioligando útil para marcar los sitios de captación de noradrenalina in vitro , que la nisoxetina y otros antagonistas del NET son capaces de inhibir. [6]
En el tratamiento de la depresión, se teorizó que las sustancias que podrían mejorar la transmisión de norepinefrina, como los antidepresivos tricíclicos (ATC), podrían disminuir los síntomas de la depresión clínica. [7] Los orígenes de la nisoxetina se pueden encontrar en el descubrimiento de la fluoxetina (Prozac, por Eli Lilly). En la década de 1970, Bryan B. Molloy (un químico medicinal) y Robert Rathbun (un farmacólogo) comenzaron una colaboración para buscar posibles agentes antidepresivos que aún conservaran la actividad terapéutica de los ATC sin cardiotoxicidad indeseable ni propiedades anticolinérgicas . [8] [9] Se descubrió que el fármaco antihistamínico difenhidramina inhibe la captación de monoamina además de antagonizar los receptores de histamina, y esta inhibición de la captación de monoamina se convirtió en una aplicación potencial para el tratamiento de la depresión. [8] [9] Como resultado, Molloy, junto con sus colegas Schmiegal y Hauser, sintetizaron miembros del grupo fenoxifenilpropilamina (PPA) como análogos de la difenhidramina. [8] [9]
Richard Kattau, en el laboratorio de Rathbun, probó los fármacos recién creados dentro de la serie de PPA para comprobar su capacidad de revertir la hipotermia inducida por apomorfina en ratones (PIHM), una prueba en la que los TCA eran antagonistas activos. [8] [9] Kattau descubrió que un miembro de la serie, LY94939 (nisoxetina), era tan potente y eficaz como los TCA en la reversión de la PIHM. [8] [9] Se descubrió que la nisoxetina era tan potente como la desipramina en la inhibición de la captación de norepinefrina en los sinaptosomas cerebrales, mientras que no actuaba como un potente inhibidor de la captación de serotonina (5-HT) o dopamina . [8] [9]
En 1976 también se realizaron estudios preclínicos en humanos para evaluar la seguridad y el posible mecanismo de acción de la nisoxetina. [10] En dosis capaces de bloquear la captación de noradrenalina y tiramina en las terminales nerviosas, la nisoxetina no produjo ningún efecto secundario importante. [10] Tampoco se observaron efectos anormales en el electrocardiograma , lo que indica que es un compuesto relativamente seguro. [10]
Sin embargo, más tarde, los investigadores consideraron formas en las que las diferencias químicas sutiles en la serie PPA podrían inhibir selectivamente la captación de 5-HT , lo que finalmente llevó a la síntesis del análogo 4-trifluorometil de la nisoxetina, la fluoxetina. [11] La nisoxetina nunca se comercializó como fármaco debido a un mayor interés en seguir desarrollando la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). [11]
Numerosas evidencias sugieren que al alterar la señalización catecolaminérgica ( comunicación celular a través de la noradrenalina y la dopamina ), la ingesta de alimentos y el peso corporal se verán afectados a través de los sistemas hipotalámicos clásicos que están involucrados en la regulación del equilibrio energético. [3] Los antidepresivos, como el antidepresivo atípico bupropión , también pueden causar pérdida de peso debido a su capacidad para aumentar la dopamina y la noradrenalina extracelulares al inhibir su captación. [3] Otras investigaciones se han centrado en la interacción de la serotonina y la noradrenalina, lo que ha dado lugar a los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) como fármacos contra la obesidad. [3]
El sensor principal del prosencéfalo que transmite señales periféricas sobre la disponibilidad y el almacenamiento de energía es el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH), y contiene dos tipos de células que tienen efectos opuestos en el equilibrio energético. [3] Estos dos tipos de células son las células que expresan el neuropéptido Y (NPY), que causan hiperfagia y conservación de energía, y las células que proopiomelanocortina (POMC), que están relacionadas con la hipofagia y el aumento del gasto energético. [3] El NPY y la noradrenalina se localizan en neuronas seleccionadas en el cerebro y la periferia. [3] Un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, como la nisoxetina, podría causar anorexia al disminuir la actividad de las células que expresan NPY y noradrenalina. [3]
En ratones delgados y obesos, la inhibición selectiva y combinada de la recaptación de noradrenalina y dopamina reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal. Sin embargo, los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina y dopamina (nisoxetina y una sustancia con nombre en código GBR12783 , respectivamente) de forma independiente no tienen efecto sobre la ingesta de alimentos en ratones. [3] Sin embargo, cuando se administran en combinación, hay una profunda inhibición de la ingesta de alimentos. [3] Esto demuestra una interacción sinérgica entre la dopamina y la noradrenalina en el control de la conducta ingestiva, similar a la acción de los SNRI. [3] El hecho de que la nisoxetina por sí sola no afecte a la ingesta de alimentos sugiere que la noradrenalina por sí sola es insuficiente para afectar la alimentación o que la recaptación bloqueada de noradrenalina por la nisoxetina está actuando en el lugar equivocado. [12] A diferencia de la nisoxetina, su análogo de azufre tionisoxetina reduce el consumo de alimentos en roedores y es un tratamiento más prometedor para la obesidad y los trastornos alimentarios. [11]
Una actividad esencial de los anestésicos locales es el bloqueo de los canales de sodio. [4] De esta manera, los anestésicos locales pueden producir analgesia cutánea infiltrativa, bloqueos neurales periféricos, así como anestesia espinal/epidural. [4] Debido al efecto bloqueador del canal de sodio de la nisoxetina, también es posible que también pueda tener un efecto anestésico local. [4] La nisoxetina puede suprimir el aumento de norepinefrina hipocampal evocado por la nicotina de una manera dependiente de la dosis a través de efectos sobre el funcionamiento de los receptores nicotínicos de acetilcolina. [4] También puede inhibir las corrientes de sodio entrantes sensibles facilitadas por tetrodotoxina en los ganglios cervicales superiores de la rata . [4]
La nisoxetina produce analgesia local (cutánea) pero no sistémica. [4] En comparación con la lidocaína , un anestésico común, la nisoxetina es más potente (cuatro veces más) y exhibe una acción farmacológica más prolongada para producir anestesia cutánea. [4] Los receptores NMDA no están involucrados en este efecto anestésico local. [4] Sin embargo, no está claro si la nisoxetina puede causar toxicidad en los tejidos neuronales o subcutáneos, lo que aún necesita ser investigado en el futuro. [4]
Debido a las deficiencias de los radioligandos disponibles anteriormente para el sitio de captación de norepinefrina, los investigadores necesitaban encontrar un mejor ligando para medir los sitios de recaptación de norepinefrina. [6] Estas deficiencias también significaron que los sitios de captación de norepinefrina en el cerebro fueron menos estudiados que los sitios de captación de 5-HT. [6] Los radioligandos anteriores para los sitios de captación de norepinefrina, 3 H-desipramina ( 3 H-DMI) y 3 H- mazindol ( 3 H-MA), no tenían propiedades de unión específicas y selectivas para los sitios de norepinefrina. [6]
3 H-nisoxetina ( 3 H-NIS), por otro lado, es un inhibidor potente y selectivo de la captación de norepinefrina [13] y ahora se utiliza como un marcador selectivo del transportador de norepinefrina. [14] La mayoría de los estudios que utilizan 3 H-NIS se llevan a cabo en el modelo de rata, y no muchos se han realizado en humanos. [15] 3 H-NIS se puede utilizar para mapear los sitios anatómicos asociados con la captación de norepinefrina a través de la técnica de autorradiografía cuantitativa (QAR), donde el patrón de unión de 3 H-NIS es consistente con el patrón de activación de la norepinefrina. [16] Los estudios de lesiones también confirman la relación de 3 H-NIS con las terminales presinápticas de norepinefrina. [16]
El 3 H-NIS se une con alta afinidad ( K d = 0,7 nM ) y selectividad a una población homogénea de sitios que están asociados con la captación de noradrenalina en el cerebro de la rata. [6] La unión específica del 3 H-NIS aumenta a medida que aumenta la concentración de sodio, y la unión del 3 H-NIS es apenas detectable en ausencia de sodio. [6] La unión del 3 H-NIS depende del sodio porque los iones de sodio son necesarios para la captación neuronal de la noradrenalina. [6] Esta unión también es sensible al calor, donde el calentamiento de las membranas corticales cerebrales de la rata reduce la cantidad de unión específica. [6] La nisoxetina (K i = 0,7 + 0,02 nM), así como otros compuestos que tienen una alta afinidad por los sitios de captación de noradrenalina (DMI, MAZ, maprotilina), actúan como potentes inhibidores de la unión del 3 H-NIS a las membranas corticales de la rata. [6]
En los seres humanos, el 3 H-NIS se utiliza para medir los sitios de captación en el locus coeruleus (LC). El LC, una fuente de axones de noradrenalina, ha sido el foco de atención de la investigación debido a los informes de pérdida de células en el área que ocurre con el envejecimiento en los seres humanos. [17] La disminución de la unión del 3 H-NIS refleja la pérdida de células del LC. [17]
Los investigadores están intentando obtener imágenes del sistema transportador de noradrenalina (NET) mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Los posibles ligandos que se utilizarán para esta metodología deben poseer alta afinidad y selectividad, alta penetración cerebral, lipofilicidad apropiada, estabilidad razonable en plasma, así como alta fracción libre plasmática. [18] La nisoxetina marcada con 11 C , sintetizada por Haka y Kilbourn, fue un posible candidato que se investigó para su uso como un posible trazador PET. [5] [6] Sin embargo, in vivo, la nisoxetina marcada con 11 C exhibe una unión no específica, por lo tanto, limita su eficacia como un posible ligando para PET. [6]
La nisoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de noradrenalina, donde es aproximadamente 1000 veces más potente en el bloqueo de la recaptación de noradrenalina que la de serotonina. [19] Es 400 veces más potente en el bloqueo de la recaptación de noradrenalina que la de dopamina. El isómero R de la nisoxetina tiene una afinidad 20 veces mayor que su isómero S por los NET. La nisoxetina tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de neurotransmisores. [19] En general, se acepta que la Ki de NET para la nisoxetina es de 0,8 nM. [11]
En un estudio preclínico en el que se administró nisoxetina a voluntarios, se encontró que la concentración plasmática promedio después de una dosis única era de 0,028 microgramos/ml, y después de la decimoquinta dosis era de 0,049 microgramos/ml. [10] La unión de nisoxetina es saturable en NET placentario humano, con valores de unión específicos de 13,8 + 0,4 nM para K d y 5,1 + 0,1 pmol/mg de proteína para B max [15] El sodio y el cloruro mejoran la unión de nisoxetina al aumentar la afinidad del sitio de unión para su ligando, donde los valores de K d aumentan a medida que disminuye la concentración de cloruro. [15] B max no se ve afectado. [15]
La actividad de 3 H-NIS en homogenizados corticales cerebrales en ratones muestra una K d de 0,80 + 0,11 nM y una B max de + 12 fmol/mg de proteína. [6] La densidad de unión generalmente se asocia con regiones cerebrales que exhiben niveles de norepinefrina, donde la unión específica más alta de 3 H-NIS está en el tronco encefálico (LC) y el tálamo. [16] [18] La unión específica de 3 H-NIS depende de los cationes de sodio, donde la unión específica y total aumenta a medida que aumenta la concentración de sodio (Tejani-Butt et al., 1990). Esta unión ocurre con alta afinidad hacia una sola clase de sitios que tienen características farmacológicas similares al sitio de captación de norepinefrina. [6]
La nisoxetina y otros inhibidores de los sitios de captación de noradrenalina pueden inhibir la unión de 3 H-NIS. Cuando se inyecta nisoxetina por vía intravenosa a ratas y se mide la unión de 3 H-NIS, se informa que la Ki de la nisoxetina es de 0,8 + 0,1 nM para concentraciones de hasta 1 μM. [16]
La noradrenalina, junto con la dopamina y otros inhibidores de la recaptación de serotonina, se prescriben a menudo en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y generalmente son bien tolerados.
En los años 70 se realizaron estudios preclínicos en humanos utilizando nisoxetina y se examinaron los efectos secundarios del fármaco. [10] Las dosis que van desde 1 mg a 50 mg no producen ningún cambio en los valores basales de las pruebas hematológicas , los análisis de sangre de rutina o los parámetros de coagulación. [10] Las dosis mayores producen algunos efectos secundarios, pero no se observan cambios electrocardiográficos en ninguna dosis. [10] Las inyecciones con dosis de tiramina en humanos mientras reciben nisoxetina dan como resultado una menor capacidad de respuesta a la tiramina con una mayor duración de la nisoxetina administrada. [10] Otro efecto de la administración de nisoxetina es que los sujetos requieren dosis mucho más pequeñas de norepinefrina para producir las mismas respuestas de presión arterial que los que reciben un placebo. [10] En otras palabras, los sujetos muestran una mayor sensibilidad a la norepinefrina después de la administración de nisoxetina. [10] Las pruebas preclínicas concluyen que el fármaco, en las dosis probadas, parece ser seguro para su uso en humanos. [10]
La nisoxetina es un compuesto racémico con dos isómeros .
Las estructuras tricíclicas (de tres anillos) se pueden encontrar en muchos fármacos diferentes y, para los químicos medicinales, permiten restricciones para la movilidad conformacional de dos anillos de fenilo unidos a un átomo de carbono o heteroátomo (no carbono) común. [11] Pequeños cambios moleculares, como los sustituyentes o la flexibilidad del anillo, pueden provocar cambios en las propiedades farmacológicas y fisicoquímicas de un fármaco. [11] El mecanismo de acción de las fenoxifenilpropiaminas se puede explicar por el papel crítico del tipo y la posición de la sustitución del anillo. [11] La molécula no sustituida es un ISRS débil. [11] Un compuesto altamente potente y selectivo para bloquear la recaptación de noradrenalina, un IRSN, resulta de 2-sustituciones en el anillo fenoxi. [11]