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Dopamina beta-hidroxilasa

La dopamina beta-hidroxilasa ( DBH ), también conocida como dopamina beta-monooxigenasa , es una enzima ( EC 1.14.17.1) que en los humanos está codificada por el gen DBH . La dopamina beta-hidroxilasa cataliza la conversión de dopamina en noradrenalina.

La dopamina se convierte en noradrenalina por la enzima dopamina β-hidroxilasa; el ácido ascórbico actúa como cofactor.

Los tres sustratos de la enzima son dopamina , vitamina C (ascorbato) y O 2 . Los productos son noradrenalina , deshidroascorbato y H 2 O .

DBH es una oxigenasa que contiene cobre de 290 kDa y que consta de cuatro subunidades idénticas, y su actividad requiere ascorbato como cofactor . [5]

Es la única enzima implicada en la síntesis de neurotransmisores de moléculas pequeñas que se encuentra unida a la membrana, lo que convierte a la noradrenalina en el único transmisor conocido sintetizado dentro de vesículas. Se expresa en neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central (es decir, locus coeruleus ) y sistemas nerviosos periféricos (es decir, ganglios simpáticos), así como en células cromafines de la médula suprarrenal .

Mecanismo de catálisis

Basándonos en las observaciones de lo que ocurre cuando no hay sustrato ni oxígeno, los siguientes pasos parecen constituir la reacción de hidroxilación. [6] [7]

En ausencia de oxígeno, dopamina u otros sustratos, la mezcla de enzima y ascorbato produce enzima reducida y deshidroascorbato. La exposición de la enzima reducida al oxígeno y la dopamina da como resultado la oxidación de la enzima y la formación de noradrenalina y agua, y este paso no requiere ascorbato.

Aunque los detalles del mecanismo de la DBH aún no se han confirmado, la DBH es homóloga a otra enzima, la peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa (PHM). Debido a que la DBH y la PHM comparten estructuras similares, es posible modelar el mecanismo de la DBH en función de lo que se conoce sobre el mecanismo de la PHM. [8]

Especificidad del sustrato

La beta-hidroxilasa de la dopamina cataliza la hidroxilación no solo de la dopamina, sino también de otros derivados de la feniletilamina cuando están disponibles. El requisito mínimo parece ser el esqueleto de la feniletilamina : un anillo de benceno con una cadena lateral de dos carbonos que termina en un grupo amino. [6]

Ensayos de actividad de DBH en suero humano y líquido cefalorraquídeo

La actividad de DBH en suero humano se puede estimar mediante un método espectrofotométrico [12] o con la ayuda de la cromatografía líquida de ultra alta resolución con detector de fotodiodos (UHPLC-PDA). [13] También se describió anteriormente un ensayo sensible para la detección de la actividad de DBH en el líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alta resolución con detector electroquímico (HPLC-ECD). [14]

Loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) en loci DBH

Se descubrió que las variantes genéticas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) [15] [16] en los loci DBH, estaban asociados con la actividad DBH y son loci de expresión de rasgos cuantitativos bien conocidos . Se demostró que las variantes alélicas en dos SNP reguladores, a saber, rs1611115 [17] y rs1989787 [18], afectan la transcripción de este gen. Se descubrió que las mutaciones identificadas en la deficiencia de la dopamina beta hidroxilasa [19] y los SNP no sinónimos, como rs6271 en este gen, causaban una secreción defectuosa de la proteína del retículo endoplasmático. [20]

Importancia clínica

La DBH contribuye principalmente a la biosíntesis de catecolaminas y aminas traza . También participa en el metabolismo de xenobióticos relacionados con estas sustancias; por ejemplo, la enzima humana DBH cataliza la beta-hidroxilación de la anfetamina y la para-hidroxianfetamina , produciendo norefedrina y para-hidroxinorefedrina respectivamente. [21] [22] [23]

Se ha implicado al DBH como factor correlacionado en condiciones asociadas con la toma de decisiones y las drogas adictivas , por ejemplo, alcoholismo [24] y tabaquismo, [25] trastorno por déficit de atención con hiperactividad , [26] esquizofrenia , [27] y enfermedad de Alzheimer . [28] Un DBH inadecuado se denomina deficiencia de dopamina beta hidroxilasa .

Se encontró que los SNP del promotor proximal rs1989787 y rs1611115 estaban asociados con la cognición en sujetos con esquizofrenia . [29] Además, estos SNP (rs1989787;rs1611115) y una variante del promotor distal 19bp Ins/Del(rs141116007) se asociaron con puntuaciones de la Escala de Movimiento Involuntario Anormal en sujetos con esquizofrenia con discinesia tardía positiva. [29] De las tres variantes, el SNP del promotor proximal (rs1611115) se asoció con puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia con discinesia tardía positiva. [29] Se descubrió que el efecto principal de una supuesta variante de empalme en la beta-hidroxilasa de la dopamina, concretamente rs1108580, estaba asociado con la velocidad de procesamiento de la memoria de trabajo en un estudio de casos y controles de esquizofrenia del norte de la India , en el que se descubrió que el genotipo G/G de ese polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tenía puntuaciones cognitivas más bajas que aquellos con genotipos A/A y A/G. Además, el mismo SNP se asoció con la precisión emocional en controles sanos. [30]

Estructura

Modelo estructural experimental de DBH basado en predicción in silico y validación fisicoquímica [31]

Fue difícil obtener un cristal estable de beta-hidroxilasa de dopamina, por lo que se dispone de un modelo de homología basado en la secuencia primaria y la comparación con PHM. [31]

Sin embargo, en 2016 también se propuso una estructura cristalina. [32]

Regulación e inhibición

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [33]

Inhibidores

El DBH es inhibido por disulfiram , [34] tropolona , ​​[35] y, más selectivamente, por nepicastat . [36] También es inhibido por etamicastat y zamicastat . [37]

La DBH es inhibida reversiblemente por la hidrazona de l-2H-ftalazina (hidralazina; HYD), la hidrazona de 2-1H-piridinona (2-hidrazinopiridina; HP), el ácido 2-quinolina-carboxílico (QCA), el ácido l-isoquinolina-carboxílico (IQCA), el 2,2'-bi-lH-imidazol (2,2'-biimidazol; BI) y el ácido IH-imidazol-4-acético (ácido imidazol-4-acético;[2] IAA). La HYD, la QCA y la IAA son competitivas alostéricamente. [38]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3,4-dihidroxifenetilamina, ascorbato:oxigeno oxidorreductasa (beta-hidroxilante) .

Otros nombres de uso común incluyen:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000123454 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000889 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Rush RA, Geffen LB (1980). "Dopamina beta-hidroxilasa en la salud y la enfermedad". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 12 (3): 241–77. doi :10.3109/10408368009108731. PMID  6998654.
  6. ^ ab Kaufman S, Bridgers WF, Baron J (1968). "El mecanismo de acción de la dopamina β-hidroxilasa". Oxidación de compuestos orgánicos . Avances en química. Vol. 77. págs. 172-176. doi :10.1021/ba-1968-0077.ch073. ISBN . 0-8412-0078-5.
  7. ^ Friedman S, Kaufman S (mayo de 1966). "Estudio de resonancia paramagnética electrónica de la 3,4-dihidroxifeniletilamina beta-hidroxilasa". The Journal of Biological Chemistry . 241 (10): 2256–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96614-7 . PMID  4287853.
  8. ^ Prigge ST, Mains RE, Eipper BA, Amzel LM (agosto de 2000). "Nuevos conocimientos sobre las monooxigenasas de cobre y la amidación de péptidos: estructura, mecanismo y función". Ciencias de la vida celular y molecular . 57 (8–9): 1236–59. doi :10.1007/pl00000763. PMC 11146793 . PMID  11028916. S2CID  12738480. 
  9. ^ Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  10. ^ Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento de las aminas traza inspirado en una nueva familia de GPCR". Tendencias en ciencias farmacológicas . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  11. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del CYP2D cerebral". Revista Europea de Farmacología . 724 : 211–218. doi :10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  12. ^ Nagatsu T, Udenfriend S (1972). "Ensayo fotométrico de la actividad de la dopamina-β-hidroxilasa en sangre humana". Química clínica . 18 (9): 980–983. doi : 10.1093/clinchem/18.9.980 . PMID  5052101.
  13. ^ Punchaichira TJ, Deshpande SN, Thelma BK (2018). "Determinación de la actividad de la dopamina-β-hidroxilasa en suero humano mediante detección por UHPLC-PDA". Investigación neuroquímica . 43 (12): 2324–2332. doi :10.1007/s11064-018-2653-1. PMID  30357655. S2CID  53024826.
  14. ^ Matsui H, Kato T, Yamamoto C, Fujita K, Nagatsu T (1981). "Ensayo de alta sensibilidad para la actividad de la dopamina-beta-hidroxilasa en el líquido cefalorraquídeo humano mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-detección electroquímica: propiedades de la enzima". Journal of Neurochemistry . 37 (2): 289–296. doi :10.1111/j.1471-4159.1981.tb00454.x. PMID  7264660. S2CID  42736106.
  15. ^ Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG, Elston RC, Ichinose H, Nagatsu T, Kim KS, Kim CH, Malison RT, Gelernter J, Cubells JF (2001). "Un análisis cuantitativo de rasgos de la actividad de la beta-hidroxilasa de dopamina plasmática humana: evidencia de un polimorfismo funcional importante en el locus DBH". American Journal of Human Genetics . 68 (2): 515–22. doi :10.1086/318198. PMC 1235285 . PMID  11170900. 
  16. ^ Punchaichira TJ, Prasad S, Deshpande SN, Thelma BK (2016). "La secuenciación profunda identifica nuevas variantes reguladoras en la región promotora distal del gen de la dopamina-beta-hidroxilasa". Farmacogenética y Genómica . 26 (7): 311–23. doi :10.1097/FPC.0000000000000214. PMID  26959714. S2CID  205601803.
  17. ^ Chen Y, Wen G, Rao F, Zhang K, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Sanchez, AP, Mahata M, Taupenot L, Sun P, Mahata SK, Tayo B, Schork NJ, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2010). "Polimorfismo regulador de la beta-hidroxilasa de dopamina humana (DBH) que influye en la actividad enzimática, la función autónoma y la presión arterial". Journal of Hypertension . 28 (1): 76–86. doi :10.1097/HJH.0b013e328332bc87. PMC 2860271 . PMID  20009769. 
  18. ^ Chen Y, Zhang K, Wen G, Rao F, Sanchez AP, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Mahata M, Mahata SK, Waalen J, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2011). "La variante del promotor de la beta-hidroxilasa de dopamina humana altera la transcripción en células cromafines, la secreción enzimática y la presión arterial". American Journal of Hypertension . 24 (1): 24–32. doi :10.1038/ajh.2010.186. PMC 4906639 . PMID  20814407. 
  19. ^ Kim CH, Leung A, Huh YH, Yang E, Kim DJ, Leblanc P, Ryu H, Kim K, Kim DW, Garland EM, Raj SR, Biaggioni I, Robertson D, Kim KS (2011). "La deficiencia de noradrenalina es causada por un procesamiento anormal combinado del ARNm y un tráfico defectuoso de proteínas de la dopamina beta-hidroxilasa". Journal of Biological Chemistry . 286 (11): 9196–204. doi : 10.1074/jbc.M110.192351 . PMC 3059068 . PMID  21209083. 
  20. ^ Punchaichira TJ, Dey SK, Mukhopadhyay A, Kundu S, Thelma BK (2017). "Caracterización de los SNP en el gen de la dopamina-beta-hidroxilasa que aporta nuevos conocimientos sobre su relación estructura-función". Neurogenética . 18 (3): 155–168. doi :10.1007/s10048-017-0519-3. PMID  28707163. S2CID  5259134.
  21. ^ Glennon RA (2013). "Estimulantes de fenilisopropilamina: agentes relacionados con las anfetaminas". En Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Principios de química medicinal de Foye (7.ª ed.). Filadelfia, EE. UU.: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. págs. 646–648. ISBN 9781609133450. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2024 . Consultado el 11 de septiembre de 2015 . El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina es catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
  22. ^ Taylor KB (enero de 1974). "Dopamina-beta-hidroxilasa. Curso estereoquímico de la reacción" (PDF) . J. Biol. Chem . 249 (2): 454–458. doi : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . PMID  4809526. Archivado (PDF) del original el 7 de octubre de 2018 . Consultado el 6 de noviembre de 2014 . La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-R y la producción de 1-norefedrina, (2S,1R)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de d-anfetamina.
  23. ^ Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (mayo de 1973). "Dopamina-β-hidroxilasa sérica humana. Relación con la hipertensión y la actividad simpática". Circ. Res . 32 (5): 594–599. doi : 10.1161/01.RES.32.5.594 . PMID  4713201. Los sujetos con niveles excepcionalmente bajos de actividad de dopamina-β-hidroxilasa sérica mostraron una función cardiovascular normal y una β-hidroxilación normal de un sustrato sintético administrado, la hidroxianfetamina.
  24. ^ Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F (agosto de 2012). "El polimorfismo funcional del gen de la dopamina β-hidroxilasa se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos inducidos por disulfiram en pacientes con dependencia del alcohol". Journal of Clinical Psychopharmacology . 32 (4): 578–80. doi :10.1097/jcp.0b013e31825ddbe6. PMID  22760354.
  25. ^ Ella E, Sato N, Nishizawa D, Kageyama S, Yamada H, Kurabe N, Ishino K, Tao H, Tanioka F, Nozawa A, Renyin C, Shinmura K, Ikeda K, Sugimura H (junio de 2012). "Asociación entre el polimorfismo de la dopamina beta hidroxilasa rs5320 y el hábito de fumar en ancianos japoneses". Journal of Human Genetics . 57 (6): 385–90. doi : 10.1038/jhg.2012.40 . PMID  22513716.
  26. ^ Bhaduri N, Sinha S, Chattopadhyay A, Gangopadhyay PK, Singh M, Mukhopadhyay KK (febrero de 2005). "Análisis de polimorfismos en el gen de la dopamina beta hidroxilasa: asociación con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niños indios". Pediatría india . 42 (2): 123–9. PMID  15767706.
  27. ^ Cubells JF, Sun X, Li W, Bonsall RW, McGrath JA, Avramopoulos D, Lasseter VK, Wolyniec PS, Tang YL, Mercer K, Pulver AE, Elston RC (noviembre de 2011). "Análisis de ligamiento de la actividad de la dopamina β-hidroxilasa plasmática en familias de pacientes con esquizofrenia". Human Genetics . 130 (5): 635–43. doi :10.1007/s00439-011-0989-6. PMC 3193571 . PMID  21509519. 
  28. ^ Combarros O, Warden DR, Hammond N, Cortina-Borja M, Belbin O, Lehmann MG, Wilcock GK, Brown K, Kehoe PG, Barber R, Coto E, Alvarez V, Deloukas P, Gwilliam R, Heun R, Kölsch H , Mateo I, Oulhaj A, Arias-Vásquez A, Schuur M, Aulchenko YS, Ikram MA, Breteler MM, van Duijn CM, Morgan K, Smith AD, Lehmann DJ (2010). "El polimorfismo dopamina β-hidroxilasa -1021C/T se asocia con el riesgo de enfermedad de Alzheimer en el Proyecto Epistasis". BMC Genética Médica . 11 (161): 162. doi : 10.1186/1471-2350-11-162 . PMC 2994840 . Número de modelo:  PMID21070631. 
  29. ^ abc Punchaichira TJ, Mukhopadhyay A, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (2020). "Asociación de variantes reguladoras de la dopamina β-hidroxilasa con la cognición y la discinesia tardía en sujetos con esquizofrenia". Revista de psicofarmacología . 34 (3): 358–369. doi :10.1177/0269881119895539. PMC 7150076 . PMID  31913053. 
  30. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN (2023). "Efecto de rs1108580 de DBH y rs1006737 de CACNA1C en la cognición y la discinesia tardía en una cohorte de esquizofrenia del norte de la India". Neurobiología molecular . 60 (12): 6826–6839. doi :10.1007/s12035-023-03496-4. PMID  37493923. S2CID  260162784.
  31. ^ ab Kapoor A, Shandilya M, Kundu S (2011). "Información estructural de la dopamina β-hidroxilasa, un objetivo farmacológico para rasgos complejos, y significado funcional de los polimorfismos de un solo nucleótido exónico". PLOS ONE . ​​6 (10): e26509. Bibcode :2011PLoSO...626509K. doi : 10.1371/journal.pone.0026509 . PMC 3197665 . PMID  22028891. 
  32. ^ Vendelboe TV, Harris P, Zhao Y, Walter TS, Harlos K, Omari KE, Christensen HM (2016). "La estructura cristalina de la dopamina β-hidroxilasa humana a una resolución de 2,9 Å". Science Advances . 2 (4): e1500980. Bibcode :2016SciA....2E0980V. doi :10.1126/sciadv.1500980. PMC 4846438 . PMID  27152332. 
  33. ^ Selwood T, Jaffe EK (marzo de 2012). "Homooligómeros disociativos dinámicos y el control de la función proteica". Archivos de bioquímica y biofísica . 519 (2): 131–43. doi :10.1016/j.abb.2011.11.020. PMC 3298769. PMID  22182754 . 
  34. ^ Goldstein M, Anagnoste B, Lauber E, Mckeregham MR (julio de 1964). "Inhibición de la dopamina-β-hidroxilasa por disulfiram". Ciencias de la vida . 3 (7): 763–7. doi :10.1016/0024-3205(64)90031-1. PMID  14203977.
  35. ^ Goldstein M, Lauber E, Mckereghan MR (julio de 1964). "La inhibición de la dopamina-β-hidroxilasa por la tropolona y otros agentes quelantes". Farmacología bioquímica . 13 (7): 1103–6. doi :10.1016/0006-2952(64)90109-1. PMID  14201135.
  36. ^ Stanley WC, Li B, Bonhaus DW, Johnson LG, Lee K, Porter S, Walker K, Martinez G, Eglen RM, Whiting RL, Hegde SS (agosto de 1997). "Efectos moduladores de catecolaminas del nepicastat (RS-25560-197), un inhibidor novedoso, potente y selectivo de la dopamina-beta-hidroxilasa". British Journal of Pharmacology . 121 (8): 1803–9. doi :10.1038/sj.bjp.0701315. PMC 1564872 . PMID  9283721. 
  37. ^ Dey SK, Saini M, Prabhakar P, Kundu S (septiembre de 2020). "La dopamina β hidroxilasa como posible diana farmacológica para combatir la hipertensión". Expert Opin Investig Drugs . 29 (9): 1043–1057. doi :10.1080/13543784.2020.1795830. PMID  32658551.
  38. ^ Townes S, Titone C, Rosenberg RC (febrero de 1990). "Inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa por agentes quelantes bidentados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1037 (2): 240–7. doi :10.1016/0167-4838(90)90174-E. PMID  2306475.

Lectura adicional

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