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mTORC1

mTORC1 , también conocido como complejo 1 de diana mamífera de rapamicina o complejo 1 de diana mecanicista de rapamicina , es un complejo proteico que funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [1] [2]

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por el complejo proteico mTOR , proteína asociada a la regulación de mTOR (comúnmente conocida como raptor), letal en mamíferos [ aclaración necesaria ] con la proteína SEC13 8 ( MLST8 ), PRAS40 y DEPTOR . [2] [3] [4] Este complejo incorpora las funciones clásicas de mTOR, es decir, como sensor de nutrientes/energía/redox y controlador de la síntesis de proteínas. [1] [2] La actividad de este complejo está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [2] [5] [6] Recientemente también se ha demostrado que el metabolismo del bicarbonato celular puede regularse mediante la señalización de mTORC1. [7]

La función de mTORC1 es activar la traducción de proteínas. [8] Para que las células crezcan y proliferen fabricando más proteínas, deben asegurarse de tener los recursos disponibles para la producción de proteínas. Por lo tanto, para la producción de proteínas y, por lo tanto, la activación de mTORC1, las células deben tener recursos energéticos adecuados, disponibilidad de nutrientes, abundancia de oxígeno y factores de crecimiento adecuados para que comience la traducción del ARNm. [4]

Activación en el lisosoma

Activación de mTORC1 en el lisosoma .

El complejo TSC

Casi todas las variables necesarias para la síntesis de proteínas afectan a la activación de mTORC1 al interactuar con el complejo proteico TSC1/TSC2. TSC2 es una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). Su actividad GAP interactúa con una proteína G llamada Rheb hidrolizando el GTP del complejo Rheb-GTP activo, convirtiéndolo en el complejo Rheb-GDP inactivo. El Rheb-GTP activo activa mTORC1 a través de vías no dilucidadas. [9] Por lo tanto, muchas de las vías que influyen en la activación de mTORC1 lo hacen a través de la activación o inactivación del heterodímero TSC1/TSC2 . Este control se realiza habitualmente a través de la fosforilación del complejo. Esta fosforilación puede hacer que el dímero se disocie y pierda su actividad GAP, o la fosforilación puede hacer que el heterodímero tenga una actividad GAP aumentada, dependiendo de qué residuo de aminoácido se fosforila. [10] Por lo tanto, las señales que influyen en la actividad de mTORC1 lo hacen a través de la activación o inactivación del complejo TSC1/TSC2, aguas arriba de mTORC1.

El complejo Ragulator-Rag

mTORC1 interactúa en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma en respuesta a los niveles de aminoácidos en la célula. [11] [12] Incluso si una célula tiene la energía adecuada para la síntesis de proteínas, si no tiene los bloques de construcción de aminoácidos para las proteínas, no se producirá ninguna síntesis de proteínas. Los estudios han demostrado que la privación de los niveles de aminoácidos inhibe la señalización de mTORC1 hasta el punto en que tanto la abundancia de energía como los aminoácidos son necesarios para que mTORC1 funcione. Cuando se introducen aminoácidos en una célula privada, la presencia de aminoácidos hace que los heterodímeros de Rag GTPasa cambien a su conformación activa. [13] Los heterodímeros Rag activos interactúan con raptor, localizando mTORC1 en la superficie de los endosomas tardíos y los lisosomas donde se encuentra el Rheb-GTP. [14] Esto permite que mTORC1 interactúe físicamente con Rheb. Por lo tanto, la vía de los aminoácidos, así como la vía del factor de crecimiento/energía convergen en los endosomas y los lisosomas. De esta forma, el complejo Ragulator-Rag recluta mTORC1 en los lisosomas para interactuar con Rheb. [15] [16]

Regulación del complejo Ragulator-Rag

La actividad de Rag está regulada por al menos dos complejos altamente conservados: el complejo "GATOR1" que contiene DEPDC5 , NPRL2 y NPRL3 y el complejo "GATOR2" que contiene Mios , WDR24 , WDR59, Seh1L, Sec13. [17] GATOR1 inhibe a Rags (es una proteína activadora de GTPasa para las subunidades A/B de Rag) y GATOR2 activa a Rags inhibiendo DEPDC5 .

Señalización ascendente

La vía general mTORC1.

Receptores de tirosina quinasas

Vía Akt/PKB

Los factores de crecimiento similares a la insulina pueden activar mTORC1 a través de la vía de señalización de la tirosina quinasa del receptor (RTK) -Akt/PKB . Finalmente, Akt fosforila TSC2 en el residuo de serina 939, el residuo de serina 981 y el residuo de treonina 1462. [18] Estos sitios fosforilados reclutarán la proteína de anclaje citosólica 14-3-3 a TSC2, alterando el dímero TSC1/TSC2. Cuando TSC2 no está asociado con TSC1, TSC2 pierde su actividad GAP y ya no puede hidrolizar Rheb-GTP. Esto da como resultado la activación continua de mTORC1, lo que permite la síntesis de proteínas a través de la señalización de la insulina. [19]

Akt también fosforilará PRAS40, lo que provocará que se desprenda de la proteína Raptor ubicada en mTORC1. Dado que PRAS40 impide que Raptor reclute los sustratos de mTORC1 4E-BP1 y S6K1 , su eliminación permitirá que los dos sustratos sean reclutados por mTORC1 y, por lo tanto, activados de esta manera. [20]

Además, dado que la insulina es un factor secretado por las células beta pancreáticas cuando se eleva la glucosa en sangre, su señalización garantiza que haya energía para que se produzca la síntesis de proteínas. En un ciclo de retroalimentación negativa sobre la señalización de mTORC1, S6K1 es capaz de fosforilar el receptor de insulina e inhibir su sensibilidad a la insulina. [18] Esto tiene gran importancia en la diabetes mellitus , que se debe a la resistencia a la insulina . [21]

Vía MAPK/ERK

Los mitógenos , como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF1 ), pueden activar la vía MAPK/ERK , que puede inhibir el complejo TSC1/TSC2, activando mTORC1. [19] En esta vía, la proteína G Ras está unida a la membrana plasmática a través de un grupo farnesilo y está en su estado GDP inactivo. Tras la unión del factor de crecimiento a la tirosina quinasa del receptor adyacente, la proteína adaptadora GRB2 se une a sus dominios SH2 . Esto recluta al GEF llamado Sos, que activa la proteína G Ras. Ras activa Raf (MAPKKK), que activa Mek (MAPKK), que activa Erk (MAPK). [22] Erk puede continuar activando RSK . Erk fosforilará el residuo de serina 644 en TSC2, mientras que RSK fosforilará el residuo de serina 1798 en TSC2. [23] Estas fosforilaciones harán que el heterodímero se deshaga y evitarán que desactive Rheb, lo que mantiene activo a mTORC1.

También se ha demostrado que RSK fosforila a Raptor , lo que lo ayuda a superar los efectos inhibidores de PRAS40 . [24]

Ruta JNK

La señalización de la quinasa N-terminal c-Jun ( JNK ) es parte de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ), esencial en las vías de señalización del estrés relacionadas con la expresión génica, el desarrollo neuronal y la supervivencia celular. Estudios recientes han demostrado que existe una interacción molecular directa en la que JNK fosforila a Raptor en Ser-696, Thr-706 y Ser-863. [25] [26] Por lo tanto, la actividad de mTORC1 depende de JNK. Por lo tanto, la activación de JNK desempeña un papel en la síntesis de proteínas a través de efectores posteriores de mTORC1, como la quinasa S6 y los eIF. [27]

Vía Wnt

La vía Wnt es responsable del crecimiento y la proliferación celular durante el desarrollo del organismo; por lo tanto, se podría razonar que la activación de esta vía también activa mTORC1. La activación de la vía Wnt inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ). [28] Cuando la vía Wnt no está activa, GSK3B es capaz de fosforilar TSC2 en Ser1341 y Ser1337 junto con la fosforilación de AMPK de Ser1345. Se ha descubierto que la AMPK es necesaria para fosforilar primero Ser1345 antes de que GSK3B pueda fosforilar sus residuos de serina objetivo. Esta fosforilación de TSC2 activaría este complejo, si GSK3B estuviera activo. Dado que la vía Wnt inhibe la señalización de GSK3, la vía Wnt activa también está involucrada en la vía mTORC1. Por lo tanto, mTORC1 puede activar la síntesis de proteínas para el organismo en desarrollo. [28]

Citocinas

Las citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden inducir la actividad de mTOR a través de IKK beta, también conocido como IKK2 . [29] IKK beta puede fosforilar TSC1 en el residuo de serina 487 y TSC1 en el residuo de serina 511. Esto hace que el complejo heterodímero TSC se deshaga, manteniendo a Rheb en su estado activo unido a GTP.

Energía y oxígeno

Estado energético

Para que se produzca la traducción, es necesario que existan abundantes fuentes de energía, en particular en forma de ATP . Si estos niveles de ATP no están presentes, debido a su hidrólisis en otras formas como el AMP , y la proporción de moléculas de AMP a ATP es demasiado alta, se activará la AMPK, que inhibirá las vías que consumen energía, como la síntesis de proteínas. [ 30]

La AMPK puede fosforilar TSC2 en el residuo de serina 1387, lo que activa la actividad GAP de este complejo, lo que hace que Rheb-GTP se hidrolice en Rheb-GDP. Esto inactiva mTORC1 y bloquea la síntesis de proteínas a través de esta vía. [31]

La AMPK también puede fosforilar a Raptor en dos residuos de serina. Este Raptor fosforilado recluta a 14-3-3 para que se una a él e impide que Raptor forme parte del complejo mTORC1. Dado que mTORC1 no puede reclutar sus sustratos sin Raptor, no se produce síntesis de proteínas a través de mTORC1. [32]

LKB1, también conocido como STK11 , es un supresor tumoral conocido que puede activar la AMPK. Más estudios sobre este aspecto de mTORC1 pueden ayudar a arrojar luz sobre su fuerte vínculo con el cáncer. [33]

Estrés hipóxico

Cuando los niveles de oxígeno en la célula son bajos, limitará su gasto energético a través de la inhibición de la síntesis de proteínas. En condiciones hipóxicas , el factor inducible por hipoxia alfa ( HIF1A ) estabilizará y activará la transcripción de REDD1, también conocido como DDIT4 . Después de la traducción, esta proteína REDD1 se unirá a TSC2, lo que evita que 14-3-3 inhiba el complejo TSC. Por lo tanto, TSC conserva su actividad GAP hacia Rheb, lo que hace que Rheb permanezca unido a GDP y mTORC1 esté inactivo. [34] [35]

Debido a la falta de síntesis de ATP en las mitocondrias bajo estrés hipóxico o hipoxia, la AMPK también se activará y, por lo tanto, inhibirá mTORC1 a través de sus procesos. [36]

Señalización descendente

Receptores de tirosina quinasas y mTORC1.

mTORC1 activa la transcripción y la traducción a través de sus interacciones con p70-S6 Kinase 1 (S6K1) y 4E-BP1 , la proteína de unión al factor de iniciación eucariota 4E (eIF4E) 1, principalmente a través de la fosforilación y desfosforilación de sus objetivos posteriores. [1] S6K1 y 4E-BP1 modulan la traducción en células eucariotas. Su señalización convergerá en el complejo de iniciación de la traducción en el extremo 5' del ARNm y, por lo tanto, activará la traducción.

4E-BP1

El mTORC1 activado fosforilará la proteína represora de la traducción 4E-BP1 , liberándola así del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E ( eIF4E ). [37] eIF4E ahora es libre de unirse al factor de iniciación de la traducción eucariota 4G ( eIF4G ) y al factor de iniciación de la traducción eucariota 4A ( eIF4A ). [38] Este complejo luego se une a la tapa 5' del ARNm y reclutará la helicasa factor de iniciación de la traducción eucariota A (eIF4A) y su cofactor factor de iniciación de la traducción eucariota 4B ( eIF4B ). [39] La helicasa es necesaria para eliminar los bucles de horquilla que surgen en las regiones 5' no traducidas del ARNm , que previenen la traducción prematura de proteínas. [40] Una vez que el complejo de iniciación se ensambla en la tapa 5' del ARNm, reclutará la subunidad ribosomal pequeña 40S que ahora es capaz de buscar el sitio de inicio del codón de inicio AUG , porque el bucle de horquilla ha sido degradado por la helicasa eIF4A. [41] Una vez que el ribosoma alcanza el codón AUG, puede comenzar la traducción.

S6K

Estudios previos sugieren que la señalización de S6K está mediada por mTOR de una manera dependiente de la rapamicina, en la que S6K se desplaza del complejo eIF3 tras la unión de mTOR con eIF3. [42] La S6K hipofosforilada se encuentra en el complejo de andamiaje eIF3 . La mTORC1 activa se recluta en el andamiaje y, una vez allí, fosforilará a S6K para activarla. [18]

mTORC1 fosforila S6K1 en al menos dos residuos, y la modificación más crítica ocurre en un residuo de treonina (T389). [43] [44] Este evento estimula la fosforilación posterior de S6K1 por PDPK1 . [44] [45] La S6K1 activa puede, a su vez, estimular el inicio de la síntesis de proteínas a través de la activación de la proteína ribosomal S6 (un componente del ribosoma ) y eIF4B, lo que hace que se recluten al complejo de preiniciación. [46]

La S6K activa puede unirse a la proteína de andamiaje SKAR , que puede ser reclutada para los complejos de unión de exones ( EJC ). Los complejos de unión de exones abarcan la región del ARNm donde se unen dos exones después de que se ha eliminado un intrón . Una vez que la S6K se une a este complejo, se produce un aumento de la traducción en estas regiones del ARNm. [47]

S6K1 también puede participar en un ciclo de retroalimentación positiva con mTORC1 al fosforilar el dominio regulador negativo de mTOR en dos sitios thr-2446 y ser-2448; la fosforilación en estos sitios parece estimular la actividad de mTOR. [48] [49]

La S6K también puede fosforilar la muerte celular programada 4 ( PDCD4 ), lo que la marca para su degradación por la ubiquitina ligasa Beta-TrCP ( BTRC ). La PDCD4 es un supresor tumoral que se une a eIF4A y evita que se incorpore al complejo de iniciación.

Papel en la enfermedad y el envejecimiento

En 2001, se descubrió que mTOR estaba relacionado con el envejecimiento cuando se eliminó el ortólogo de S6K, SCH9, en S. cerevisiae , duplicando su esperanza de vida. [50] Esto aumentó enormemente el interés en la señalización ascendente y mTORC1. Por lo tanto, se realizaron estudios para inhibir mTORC1 en los organismos modelo de C. elegans , moscas de la fruta y ratones. La inhibición de mTORC1 mostró un aumento significativo de la esperanza de vida en todas las especies modelo. [51] [52] Se descubrió que la alteración de la microbiota intestinal de ratones bebés conducía a una longevidad reducida con la señalización de mTORC1 implicada como un mecanismo potencial. [53]

Basándose en la señalización ascendente de mTORC1, se ha observado una clara relación entre el consumo de alimentos y la actividad de mTORC1. [54] Más específicamente, el consumo de carbohidratos activa mTORC1 a través de la vía del factor de crecimiento de insulina . Además, el consumo de aminoácidos estimulará mTORC1 a través de la vía de aminoácidos de cadena ramificada/Rag. Por lo tanto, la restricción dietética inhibe la señalización de mTORC1 a través de ambas vías ascendentes de mTORC que convergen en el lisosoma . [55]

Autofagia

La autofagia es la principal vía de degradación en las células eucariotas y es esencial para la eliminación de orgánulos dañados a través de la macroautofagia o proteínas y restos celulares más pequeños a través de la microautofagia del citoplasma . [56] Por lo tanto, la autofagia es una forma de que la célula recicle materiales viejos y dañados descomponiéndolos en sus componentes más pequeños, lo que permite la resíntesis de estructuras celulares más nuevas y saludables. [56] La autofagia puede, por tanto, eliminar agregados de proteínas y orgánulos dañados que pueden provocar disfunción celular. [57]

Tras la activación, mTORC1 fosforilará la proteína 13 relacionada con la autofagia (Atg 13), impidiendo que entre en el complejo de la quinasa ULK1 , que consta de Atg1 , Atg17 y Atg101. [58] Esto evita que la estructura sea reclutada a la estructura preautofagosómica en la membrana plasmática , inhibiendo la autofagia. [59]

La capacidad de mTORC1 de inhibir la autofagia y al mismo tiempo estimular la síntesis de proteínas y el crecimiento celular puede dar lugar a acumulaciones de proteínas y orgánulos dañados, lo que contribuye al daño a nivel celular. [60] Debido a que la autofagia parece disminuir con la edad, la activación de la autofagia puede ayudar a promover la longevidad en los seres humanos. [61] Los problemas en los procesos adecuados de autofagia se han relacionado con la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. [62]

Daño lisosomal

mTORC1 se ubica en los lisosomas y se inhibe cuando la membrana lisosomal se daña a través de un complejo proteico denominado GALTOR. [63] GALTOR contiene galectina-8 , una lectina citosólica, que reconoce las membranas lisosomales dañadas al unirse a los glicoconjugados expuestos que normalmente se encuentran frente al lumen lisosomal. En condiciones homeostáticas, la galectina-8 se asocia con mTOR activo. [63] Después del daño a la membrana, la galectina-8 ya no interactúa con mTOR, sino que cambia a complejos que contienen SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 (un componente de Ragulator) inhibiendo así m TOR , [63] la inhibición de mTOR a su vez activa la autofagia e inicia un programa de control de calidad que elimina los lisosomas dañados, [63] conocido como lisofagia, [64]

Especies reactivas de oxígeno

Las especies reactivas de oxígeno pueden dañar el ADN y las proteínas de las células. [65] La mayoría de ellas surgen en las mitocondrias . [66]

La eliminación del gen TOR1 en la levadura aumenta la respiración celular en las mitocondrias al mejorar la traducción del ADN mitocondrial que codifica los complejos involucrados en la cadena de transporte de electrones . [67] Cuando esta cadena de transporte de electrones no es tan eficiente, las moléculas de oxígeno no reducidas en la corteza mitocondrial pueden acumularse y comenzar a producir especies reactivas de oxígeno. [68] Es importante señalar que tanto las células cancerosas como las células con mayores niveles de mTORC1 dependen más de la glucólisis en el citosol para la producción de ATP en lugar de a través de la fosforilación oxidativa en la membrana interna de las mitocondrias. [69]

También se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 aumenta la transcripción del gen NFE2L2 ( NRF2 ), que es un factor de transcripción capaz de regular la expresión de elementos de respuesta electrofílica , así como de antioxidantes en respuesta al aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno. [70]

Aunque se ha demostrado que la eNOS inducida por AMPK regula mTORC1 en el endotelio, a diferencia de otros tipos de células en el endotelio, la eNOS indujo mTORC1 y esta vía es necesaria para la biogénesis mitocondrial. [71]

Células madre

Se ha demostrado que la conservación de células madre en el cuerpo ayuda a prevenir el envejecimiento prematuro . [72] La actividad de mTORC1 desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la proliferación de células madre. [73] La eliminación de mTORC1 da como resultado letalidad embrionaria debido a la falta de desarrollo del trofoblasto . [74] El tratamiento de células madre con rapamicina también ralentizará su proliferación, conservando las células madre en su estado indiferenciado. [73]

mTORC1 desempeña un papel en la diferenciación y proliferación de células madre hematopoyéticas . Se ha demostrado que su regulación positiva causa envejecimiento prematuro en células madre hematopoyéticas. Por el contrario, la inhibición de mTOR restaura y regenera la línea de células madre hematopoyéticas. [75] Los mecanismos de inhibición de mTORC1 sobre la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas aún deben dilucidarse por completo. [76]

La rapamicina se utiliza clínicamente como inmunosupresor y previene la proliferación de células T y células B. [77] Paradójicamente, aunque la rapamicina es un inmunosupresor aprobado por el gobierno federal , su inhibición de mTORC1 da como resultado una mejor cantidad y calidad de células T de memoria funcionales . La inhibición de mTORC1 con rapamicina mejora la capacidad de las células T vírgenes para convertirse en células T de memoria precursoras durante la fase de expansión del desarrollo de las células T. [78] Esta inhibición también permite un aumento en la calidad de estas células T de memoria que se convierten en células T maduras durante la fase de contracción de su desarrollo. [79] La inhibición de mTORC1 con rapamicina también se ha relacionado con un aumento dramático de células B en ratones viejos, mejorando sus sistemas inmunológicos . [75] Esta paradoja de la rapamicina inhibiendo la respuesta del sistema inmunológico se ha relacionado con varias razones, incluida su interacción con las células T reguladoras . [79]

Como objetivo biomolecular

Activadores

Se sabe que el ejercicio de resistencia , el aminoácido L -leucina y el ácido beta-hidroxi beta-metilbutírico (HMB) inducen cascadas de señalización en las células del músculo esquelético que dan lugar a la fosforilación de mTOR, la activación de mTORC1 y, posteriormente, el inicio de la síntesis de proteínas miofibrilares (es decir, la producción de proteínas como miosina , titina y actina ), facilitando así la hipertrofia muscular .

Se ha descubierto que la ketamina, antagonista del receptor NMDA, activa la vía mTORC1 en la corteza prefrontal medial (mPFC) del cerebro como un mecanismo esencial en la mediación de sus efectos antidepresivos de acción rápida . [80] NV-5138 es un ligando y modulador de sestrina2 , un sensor de aminoácidos de leucina y vía reguladora ascendente de mTORC1, y está en desarrollo para el tratamiento de la depresión . [80] Se ha descubierto que el fármaco activa de forma directa y selectiva la vía mTORC1, incluso en la mPFC, y produce efectos antidepresivos de acción rápida similares a los de la ketamina. [80]

Inhibidores

Se ha sugerido que varios compuestos dietéticos inhiben la señalización de mTORC1, incluidos EGCG , resveratrol , curcumina , cafeína y alcohol . [81] [82]

Medicamentos de primera generación

La rapamicina fue el primer inhibidor conocido de mTORC1, considerando que se descubrió que mTORC1 era el objetivo de la rapamicina. [83] La rapamicina se unirá a FKBP12 citosólico y actuará como una molécula de andamiaje , lo que permite que esta proteína se acople a la región reguladora FRB (región/dominio de unión de FKBP12-rapamicina) en mTORC1. [84] La unión del complejo FKBP12-rapamicina a la región reguladora FRB inhibe a mTORC1 a través de procesos aún no conocidos. mTORC2 también es inhibido por la rapamicina en algunas líneas de cultivo celular y tejidos, particularmente aquellos que expresan altos niveles de FKBP12 y bajos niveles de FKBP51. [85] [86] [87]

La rapamicina en sí no es muy soluble en agua y no es muy estable, por lo que los científicos desarrollaron análogos de la rapamicina, llamados rapálogos, para superar estos dos problemas con la rapamicina. [88] Estos medicamentos se consideran los inhibidores de primera generación de mTOR. [89] Estos otros inhibidores incluyen everolimus y temsirolimus . En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1, con poco impacto en el complejo mTORC2 . [90] Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes de tumores y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [91]

El sirolimus , que es el nombre farmacológico de la rapamicina, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999 para prevenir el rechazo de trasplantes en pacientes sometidos a trasplante de riñón . [92] En 2003, fue aprobado como una cubierta de stent para ensanchar las arterias para prevenir futuros ataques cardíacos . [93] En 2007, los inhibidores de mTORC1 comenzaron a ser aprobados para tratamientos contra cánceres como el carcinoma de células renales . [94] En 2008 fueron aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto . [95] Los inhibidores de mTORC1 han sido aprobados recientemente para el tratamiento del cáncer de páncreas . [96] En 2010 fueron aprobados para el tratamiento de la esclerosis tuberosa . [97]

Medicamentos de segunda generación

La segunda generación de inhibidores se creó para superar los problemas con la señalización ascendente tras la introducción de inhibidores de primera generación en las células tratadas. [98] Un problema con los inhibidores de primera generación de mTORC1 es que existe un ciclo de retroalimentación negativa de la S6K fosforilada, que puede inhibir la insulina RTK a través de la fosforilación. [99] Cuando este ciclo de retroalimentación negativa ya no existe, los reguladores ascendentes de mTORC1 se vuelven más activos de lo que hubieran sido de otra manera bajo la actividad normal de mTORC1. Otro problema es que, dado que mTORC2 es resistente a la rapamicina, también actúa ascendentemente de mTORC1 activando Akt. [88] Por lo tanto, la señalización ascendente de mTORC1 sigue siendo muy activa tras su inhibición a través de la rapamicina y los rapálogos. La rapamicina y sus análogos también tienen efectos secundarios procoagulantes causados ​​por la unión fuera del objetivo de la inmunofilina activada FKBP12 , que no son producidos por inhibidores estructuralmente no relacionados de mTORC como gedatolisib , WYE-687 y XL-388 . [100]

Los inhibidores de segunda generación pueden unirse al motivo de unión de ATP en el dominio quinasa de la proteína central mTOR y abolir la actividad de ambos complejos mTOR. [98] [101] [102] [103] Además, dado que las proteínas mTOR y PI3K están ambas en la misma familia de quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK), algunos inhibidores de segunda generación tienen una inhibición dual hacia los complejos mTOR así como hacia PI3K, que actúa aguas arriba de mTORC1. [88] A partir de 2011, estos inhibidores de segunda generación estaban en la fase II de ensayos clínicos .

Medicamentos de tercera generación

La tercera generación de inhibidores se creó tras la constatación de que muchos de los efectos secundarios de la rapamicina y los análogos de la rapamicina no se mediaban como resultado de la inhibición directa de mTORC1, sino como consecuencia de la inhibición fuera del objetivo de mTORC2. [104] [105] Se han desarrollado análogos de rapamicina como DL001, que son más selectivos para mTORC1 que sirolimus, y en ratones han reducido los efectos secundarios. [106] También se están desarrollando inhibidores de mTORC1 que tienen nuevos mecanismos de acción, por ejemplo, péptidos como PRAS40 y moléculas pequeñas como HY-124798 (inhibidor de Rheb NR1), que inhiben la interacción de mTORC1 con su activador endógeno Rheb . [107] [108] Algunos inhibidores del transportador de glucosa como NV-5440 y NV-6297 también son inhibidores selectivos de mTORC1 [109]

Se han realizado más de 1.300 ensayos clínicos con inhibidores de mTOR desde 1970. [110]

Referencias

  1. ^ abc Hay N, Sonenberg N (agosto de 2004). "Arriba y abajo de mTOR". Genes & Development . 18 (16): 1926–1945. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  2. ^ abcd Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (julio de 2002). "mTOR interactúa con raptor para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular". Cell . 110 (2): 163–175. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925. S2CID  4656930.
  3. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (abril de 2003). "GbetaL, un regulador positivo de la vía sensible a la rapamicina necesaria para la interacción sensible a los nutrientes entre raptor y mTOR". Molecular Cell . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  4. ^ ab Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (febrero de 2006). "Señalización TOR en el crecimiento y el metabolismo". Cell . 124 (3): 471–484. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695. S2CID  17195001.
  5. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (noviembre de 2001). "Activación mitogénica de la señalización de mTOR mediada por ácido fosfatídico". Science . 294 (5548): 1942–1945. Bibcode :2001Sci...294.1942F. doi :10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  6. ^ Bond P (marzo de 2016). "Regulación de mTORC1 por factores de crecimiento, estado energético, aminoácidos y estímulos mecánicos de un vistazo". Revista de la Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173 . PMID  26937223. 
  7. ^ Ali E, Liponska A, O'Hara B, et al. (junio de 2022). "El eje mTORC1-SLC4A7 estimula la importación de bicarbonato para mejorar la síntesis de nucleótidos de novo". Molecular Cell . 82 (1): 3284–3298.e7. doi :10.1016/j.molcel.2022.06.008. PMC 9444906 . PMID  35772404. 
  8. ^ Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, et al. (enero de 2010). "Desregulación de la señalización de mTOR en el síndrome del cromosoma X frágil". The Journal of Neuroscience . 30 (2): 694–702. doi :10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010. PMC 3665010 . PMID  20071534. 
  9. ^ Beauchamp EM, Platanias LC (agosto de 2013). "La evolución de la vía TOR y su papel en el cáncer". Oncogene . 32 (34): 3923–3932. doi : 10.1038/onc.2012.567 . PMID  23246968.
  10. ^ Durán RV, Hall MN (febrero de 2012). "Regulación de TOR por pequeñas GTPasas". EMBO Reports . 13 (2): 121–128. doi :10.1038/embor.2011.257. PMC 3271343 . PMID  22240970. 
  11. ^ Jewell JL, Russell RC, Guan KL (marzo de 2013). "Señalización de aminoácidos aguas arriba de mTOR". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 14 (3): 133–139. doi :10.1038/nrm3522. PMC 3988467 . PMID  23361334. 
  12. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Aminoácidos y mTORC1: de los lisosomas a la enfermedad". Tendencias en medicina molecular . 18 (9): 524–533. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. hdl :1721.1/106904. PMC 3432651 . PMID  22749019. 
  13. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Aminoácidos y mTORC1: de los lisosomas a la enfermedad". Tendencias en medicina molecular . 18 (9): 524–533. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651 . PMID  22749019. 
  14. ^ Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, et al. (junio de 2008). "Las GTPasas Rag se unen a Raptor y median la señalización de aminoácidos a mTORC1". Science . 320 (5882): 1496–1501. Bibcode :2008Sci...320.1496S. doi :10.1126/science.1157535. PMC 2475333 . PMID  18497260. 
  15. ^ Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, et al. (junio de 2003). "Rheb promueve el crecimiento celular como un componente de la red de señalización de insulina/TOR". Nature Cell Biology . 5 (6): 566–571. doi :10.1038/ncb996. PMID  12766776. S2CID  25954873.
  16. ^ Suzuki T, Inoki K (septiembre de 2011). "Regulación espacial del sistema mTORC1 en la vía de detección de aminoácidos". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. doi :10.1093/abbs/gmr066. PMC 3160786 . PMID  21785113. 
  17. ^ Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, et al. (mayo de 2013). "Un complejo supresor de tumores con actividad GAP para las GTPasas Rag que señalan la suficiencia de aminoácidos a mTORC1". Science . 340 (6136): 1100–1106. Bibcode :2013Sci...340.1100B. doi :10.1126/science.1232044. PMC 3728654 . PMID  23723238. 
  18. ^ abc Ma XM, Blenis J (mayo de 2009). "Mecanismos moleculares del control traduccional mediado por mTOR". Nature Reviews. Biología celular molecular . 10 (5): 307–318. doi :10.1038/nrm2672. PMID  19339977. S2CID  30790160.
  19. ^ ab Mendoza MC, Er EE, Blenis J (junio de 2011). "Las vías Ras-ERK y PI3K-mTOR: comunicación cruzada y compensación". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 36 (6): 320–328. doi :10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMC 3112285 . PMID  21531565. 
  20. ^ Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, et al. (julio de 2007). "El sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40) es un sustrato fisiológico del complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20329–20339. doi : 10.1074/jbc.M702636200 . PMC 3199301 . PMID  17517883. 
  21. ^ Ye J (marzo de 2013). "Mecanismos de resistencia a la insulina en la obesidad". Frontiers of Medicine . 7 (1): 14–24. doi :10.1007/s11684-013-0262-6. PMC 3936017 . PMID  23471659. 
  22. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, et al. (octubre de 2012). "Inhibidores de la cascada Ras/Raf/MEK/ERK y PI3K/PTEN/Akt/mTOR: cómo las mutaciones pueden generar resistencia a la terapia y cómo superar la resistencia". Oncotarget . 3 (10): 1068–1111. doi :10.18632/oncotarget.659. PMC 3717945 . PMID  23085539. 
  23. ^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. (abril de 2005). "Implicaciones de la fosforilación y la inactivación funcional de TSC2 por Erk para la esclerosis tuberosa y la patogénesis del cáncer". Cell . 121 (2): 179–193. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID  15851026. S2CID  18663447.
  24. ^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, et al. (septiembre de 2008). "La señalización oncogénica de MAPK estimula la actividad de mTORC1 al promover la fosforilación de raptor mediada por RSK". Current Biology . 18 (17): 1269–1277. Bibcode :2008CBio...18.1269C. doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID  18722121. S2CID  15088729.
  25. ^ Kwak D, Choi S, Jeong H, et al. (mayo de 2012). "El estrés osmótico regula el complejo 1 de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos a través de la fosforilación de la proteína Raptor mediada por la quinasa N-terminal c-Jun (JNK)". The Journal of Biological Chemistry . 287 (22): 18398–18407. doi : 10.1074/jbc.M111.326538 . PMC 3365776 . PMID  22493283. 
  26. ^ Fujishita T, Aoki M, Taketo MM (mayo de 2011). "La señalización de JNK promueve la tumorogénesis intestinal a través de la activación del complejo mTOR 1 en ratones Apc(Δ716)". Gastroenterología . 140 (5): 1556–63.e6. doi : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . PMID  21320501.
  27. ^ Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, et al. (enero de 2014). "La inhibición de la síntesis de proteínas y la activación de JNK no son necesarias para la muerte celular inducida por anisomicina y análogos de anisomicina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 443 (2): 761–767. doi :10.1016/j.bbrc.2013.12.041. hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . PMID  24333448.
  28. ^ ab Majid S, Saini S, Dahiya R (febrero de 2012). "Vías de señalización de Wnt en cánceres urológicos: décadas pasadas y en constante crecimiento". Molecular Cancer . 11 : 7. doi : 10.1186/1476-4598-11-7 . PMC 3293036 . PMID  22325146. 
  29. ^ Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, et al. (2012). "Regulación dependiente del contexto de la autofagia mediante señalización IKK-NF-κB: impacto en el proceso de envejecimiento". Revista internacional de biología celular . 2012 : 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . PMC 3412117 . PMID  22899934. 
  30. ^ Hardie DG (octubre de 2007). "Proteínas quinasas activadas por AMP/SNF1: guardianes conservados de la energía celular". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (10): 774–785. doi :10.1038/nrm2249. PMID  17712357. S2CID  38533515.
  31. ^ Mihaylova MM, Shaw RJ (septiembre de 2011). "La vía de señalización de AMPK coordina el crecimiento celular, la autofagia y el metabolismo". Nature Cell Biology . 13 (9): 1016–1023. doi :10.1038/ncb2329. PMC 3249400 . PMID  21892142. 
  32. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (abril de 2008). "La fosforilación de AMPK en raptor media un punto de control metabólico". Molecular Cell . 30 (2): 214–226. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  33. ^ Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY, et al. (febrero de 2012). "El honokiol activa la proteína quinasa activada por AMP en células de cáncer de mama a través de una vía dependiente de LKB1 e inhibe la carcinogénesis mamaria". Investigación sobre el cáncer de mama . 14 (1): R35. doi : 10.1186/bcr3128 . PMC 3496153. PMID  22353783 . 
  34. ^ Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, et al. (marzo de 2010). "El control de retroalimentación negativa de HIF-1 a través de ROS regulados por REDD1 suprime la tumorigénesis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (10): 4675–4680. Bibcode :2010PNAS..107.4675H. doi : 10.1073/pnas.0907705107 . PMC 2842042 . PMID  20176937. 
  35. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, et al. (diciembre de 2004). "Regulación de la función de mTOR en respuesta a la hipoxia por REDD1 y el complejo supresor de tumores TSC1/TSC2". Genes & Development . 18 (23): 2893–2904. doi :10.1101/gad.1256804. PMC 534650 . PMID  15545625. 
  36. ^ Wang S, Song P, Zou MH (junio de 2012). "Proteína quinasa activada por AMP, respuestas al estrés y enfermedades cardiovasculares". Clinical Science . 122 (12): 555–573. doi :10.1042/CS20110625. PMC 3367961 . PMID  22390198. 
  37. ^ Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, et al. (julio de 2011). "Apuntando al aparato de traducción para mejorar la terapia de la leucemia: funciones de la vía PI3K/PTEN/Akt/mTOR". Leucemia . 25 (7): 1064–1079. doi : 10.1038/leu.2011.46 . PMID  21436840.
  38. ^ Wang H, Zhang Q, Wen Q, et al. (enero de 2012). "Sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40): un nuevo objetivo descendente de la vía de señalización PI3k/Akt". Señalización celular . 24 (1): 17–24. doi :10.1016/j.cellsig.2011.08.010. PMID  21906675.
  39. ^ Raught B, Gingras AC (enero de 1999). "La actividad de eIF4E está regulada en múltiples niveles". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 31 (1): 43–57. doi :10.1016/s1357-2725(98)00131-9. PMID  10216943.
  40. ^ Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, et al. (mayo de 2006). "Control de la traducción en mamíferos por la estructura del ARNm cerca de las tapas". ARN . 12 (5): 851–861. doi :10.1261/rna.2309906. PMC 1440912 . PMID  16540693. 
  41. ^ Lee T, Pelletier J (enero de 2012). "Factor de iniciación eucariota 4F: una vulnerabilidad de las células tumorales". Future Medicinal Chemistry . 4 (1): 19–31. doi :10.4155/fmc.11.150. PMID  22168162.
  42. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, et al. (noviembre de 2005). "mTOR y S6K1 median el ensamblaje del complejo de preiniciación de la traducción a través del intercambio dinámico de proteínas y eventos de fosforilación ordenados". Cell . 123 (4): 569–580. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  43. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (mayo de 2002). "La regulación de una variante de la quinasa S6 1 activada revela un nuevo sitio de fosforilación de rapamicina como diana mamífera". The Journal of Biological Chemistry . 277 (22): 20104–20112. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  44. ^ ab Pullen N, Thomas G (junio de 1997). "La fosforilación modular y la activación de p70s6k". FEBS Letters . 410 (1): 78–82. Bibcode :1997FEBSL.410...78P. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 . ​​PMID  9247127. S2CID  36947968.
  45. ^ Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, et al. (enero de 1998). "Fosforilación y activación de p70s6k por PDK1". Science . 279 (5351): 707–710. Bibcode :1998Sci...279..707P. doi :10.1126/science.279.5351.707. PMID  9445476.
  46. ^ Peterson RT, Schreiber SL (marzo de 1998). "Control de la traducción: conectando mitógenos y el ribosoma". Current Biology . 8 (7): R248–R250. Bibcode :1998CBio....8.R248P. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . PMID  9545190. S2CID  2528173.
  47. ^ Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ, et al. (abril de 2008). "SKAR vincula el empalme de pre-ARNm con la eficiencia de traducción mejorada mediada por mTOR/S6K1 de los ARNm empalmados". Cell . 133 (2): 303–313. doi : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID  18423201. S2CID  13437701.
  48. ^ Chiang GG, Abraham RT (julio de 2005). "La fosforilación de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) en Ser-2448 está mediada por la quinasa p70S6". The Journal of Biological Chemistry . 280 (27): 25485–25490. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  49. ^ Holz MK, Blenis J (julio de 2005). "Identificación de la quinasa S6 1 como un nuevo objetivo mamífero de la quinasa fosforilante de rapamicina (mTOR)". The Journal of Biological Chemistry . 280 (28): 26089–26093. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  50. ^ Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, et al. (abril de 2001). "Regulación de la longevidad y la resistencia al estrés por Sch9 en levaduras". Science . 292 (5515): 288–290. Bibcode :2001Sci...292..288F. doi :10.1126/science.1059497. PMID  11292860. S2CID  44756177.
  51. ^ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, et al. (mayo de 2012). "La señalización de TOR y la rapamicina influyen en la longevidad regulando SKN-1/Nrf y DAF-16/FoxO". Metabolismo celular . 15 (5): 713–724. doi :10.1016/j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514 . PMID  22560223. 
  52. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (julio de 2009). "La administración de rapamicina en etapas tardías de la vida prolonga la esperanza de vida en ratones genéticamente heterogéneos". Nature . 460 (7253): 392–395. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  53. ^ Lynn MA, Eden G, Ryan FJ, et al. (agosto de 2021). "La composición de la microbiota intestinal tras la exposición temprana a antibióticos afecta la salud del huésped y la longevidad en etapas posteriores de la vida". Cell Reports . 36 (8): 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID  34433065. S2CID  237306510.
  54. ^ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (noviembre de 2005). "Regulación de la vida replicativa de la levadura por TOR y Sch9 en respuesta a los nutrientes". Science . 310 (5751): 1193–1196. Bibcode :2005Sci...310.1193K. doi :10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  55. ^ Blagosklonny MV (febrero de 2010). "Restricción calórica: desaceleración del envejecimiento impulsado por mTOR desde las células hasta los organismos (incluidos los humanos)". Cell Cycle . 9 (4): 683–688. doi : 10.4161/cc.9.4.10766 . PMID  20139716.
  56. ^ ab Choi AM, Ryter SW, Levine B (febrero de 2013). "Autofagia en la salud y la enfermedad humanas". The New England Journal of Medicine . 368 (7): 651–662. doi :10.1056/NEJMra1205406. PMID  23406030.
  57. ^ Murrow L, Debnath J (enero de 2013). "La autofagia como respuesta al estrés y mecanismo de control de calidad: implicaciones para la lesión celular y la enfermedad humana". Revisión anual de patología . 8 : 105–137. doi :10.1146/annurev-pathol-020712-163918. PMC 3971121 . PMID  23072311. 
  58. ^ Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. (enero de 2012). "Función de AMPK-mTOR-Ulk1/2 en la regulación de la autofagia: comunicación cruzada, atajos y retroalimentaciones". Biología molecular y celular . 32 (1): 2–11. doi :10.1128/MCB.06159-11. PMC 3255710 . PMID  22025673. 
  59. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (febrero de 2012). "Moléculas y sus funciones en la autofagia". Medicina experimental y molecular . 44 (2): 73–80. doi :10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID 22257882  . 
  60. ^ Proud CG (noviembre de 2007). "Aminoácidos y señalización mTOR en la función anabólica". Biochemical Society Transactions . 35 (Pt 5): 1187–1190. doi :10.1042/BST0351187. PMID  17956308. S2CID  13379878.
  61. ^ Cuervo AM, Dice JF (octubre de 2000). "Disminución relacionada con la edad en la autofagia mediada por chaperonas". The Journal of Biological Chemistry . 275 (40): 31505–31513. doi : 10.1074/jbc.M002102200 . PMID  10806201.
  62. ^ Codogno P, Meijer AJ (noviembre de 2005). "Autofagia y señalización: su papel en la supervivencia celular y la muerte celular". Muerte celular y diferenciación . 12 (Supl. 2): 1509–1518. doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID  16247498.
  63. ^ abcd Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (abril de 2018). "Las galectinas controlan mTOR en respuesta al daño endomembranoso". Molecular Cell . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935 . PMID  29625033. 
  64. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (marzo de 2015). "Autofagia selectiva: lisofagia". Métodos . 75 : 128–132. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  65. ^ Apel K, Hirt H (2004). "Especies reactivas de oxígeno: metabolismo, estrés oxidativo y transducción de señales". Revisión anual de biología vegetal . 55 : 373–399. doi :10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225. S2CID  17229119.
  66. ^ Murphy MP (enero de 2009). "Cómo las mitocondrias producen especies reactivas de oxígeno". The Biochemical Journal . 417 (1): 1–13. doi :10.1042/BJ20081386. PMC 2605959 . PMID  19061483. 
  67. ^ Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, et al. (abril de 2007). "La reducción de la señalización TOR extiende la vida cronológica a través del aumento de la respiración y la regulación positiva de la expresión génica mitocondrial". Metabolismo celular . 5 (4): 265–277. doi :10.1016/j.cmet.2007.02.009. PMC 3460550 . PMID  17403371. 
  68. ^ Adam-Vizi V (2005). "Producción de especies reactivas de oxígeno en mitocondrias cerebrales: contribución de la cadena de transporte de electrones y de fuentes no relacionadas con la cadena de transporte de electrones". Antioxidantes y señalización redox . 7 (9–10): 1140–1149. doi :10.1089/ars.2005.7.1140. PMID  16115017.
  69. ^ Sun Q, Chen X, Ma J, et al. (marzo de 2011). "La regulación positiva de la isoenzima tipo M2 de la piruvato quinasa por la diana de la rapamicina en mamíferos es fundamental para la glucólisis aeróbica y el crecimiento tumoral". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (10): 4129–4134. Bibcode :2011PNAS..108.4129S. doi : 10.1073/pnas.1014769108 . PMC 3054028 . PMID  21325052. 
  70. ^ Sporn MB, Liby KT (julio de 2012). "NRF2 y cáncer: lo bueno, lo malo y la importancia del contexto". Nature Reviews. Cáncer . 12 (8): 564–571. doi :10.1038/nrc3278. PMC 3836441. PMID  22810811 . 
  71. ^ Li C, Reif MM, Craige SM, et al. (mayo de 2016). "La activación de AMPK endotelial induce la biogénesis mitocondrial y la adaptación al estrés a través de la señalización mTORC1 dependiente de eNOS". Óxido nítrico . 55 : 45–53. doi :10.1016/j.niox.2016.03.003. PMC 4860108 . PMID  26989010. 
  72. ^ Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U (julio de 2005). "Células madre y envejecimiento. El potencial de las células madre para superar los deterioros corporales relacionados con la edad en la medicina regenerativa". EMBO Reports . 6 (Supl 1): S35–S38. doi :10.1038/sj.embor.7400436. PMC 1369281 . PMID  15995659. 
  73. ^ ab Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, et al. (agosto de 2004). "mTOR es esencial para el crecimiento y la proliferación en embriones de ratón tempranos y células madre embrionarias". Biología molecular y celular . 24 (15): 6710–6718. doi :10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. PMC 444840 . PMID  15254238. 
  74. ^ Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, et al. (noviembre de 2004). "La alteración del gen mTOR del ratón conduce a una letalidad temprana después de la implantación y prohíbe el desarrollo de células madre embrionarias". Biología molecular y celular . 24 (21): 9508–9516. doi :10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. PMC 522282 . PMID  15485918. 
  75. ^ ab Chen C, Liu Y, Liu Y, et al. (noviembre de 2009). "Regulación de mTOR y rejuvenecimiento terapéutico de células madre hematopoyéticas envejecidas". Science Signaling . 2 (98): ra75. doi :10.1126/scisignal.2000559. PMC 4020596 . PMID  19934433. 
  76. ^ Russell RC, Fang C, Guan KL (agosto de 2011). "Un papel emergente para la señalización TOR en la fisiología de los tejidos y las células madre de los mamíferos". Desarrollo . 138 (16): 3343–3356. doi :10.1242/dev.058230. PMC 3143559 . PMID  21791526. 
  77. ^ Limon JJ, Fruman DA (2012). "Akt y mTOR en la activación y diferenciación de células B". Frontiers in Immunology . 3 : 228. doi : 10.3389/fimmu.2012.00228 . PMC 3412259 . PMID  22888331. 
  78. ^ Araki K, Turner AP, Shaffer VO, et al. (julio de 2009). "mTOR regula la diferenciación de células T CD8 de memoria". Nature . 460 (7251): 108–112. Bibcode :2009Natur.460..108A. doi :10.1038/nature08155. PMC 2710807 . PMID  19543266. 
  79. ^ ab Araki K, Youngblood B, Ahmed R (mayo de 2010). "El papel de mTOR en la diferenciación de células T CD8 de memoria". Revisiones inmunológicas . 235 (1): 234–243. doi :10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. PMC 3760155 . PMID  20536567. 
  80. ^ abc Duman RS (2018). "Ketamina y antidepresivos de acción rápida: una nueva era en la batalla contra la depresión y el suicidio". F1000Research . 7 : 659. doi : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361 . PMID  29899972. 
  81. ^ Liu M, Wilk SA, Wang A, et al. (noviembre de 2010). "El resveratrol inhibe la señalización de mTOR al promover la interacción entre mTOR y DEPTOR". The Journal of Biological Chemistry . 285 (47): 36387–36394. doi : 10.1074/jbc.M110.169284 . PMC 2978567 . PMID  20851890. 
  82. ^ Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, et al. (septiembre de 2012). "La cafeína induce la apoptosis de las células del osteosarcoma al inhibir las vías AKT/mTOR/S6K, NF-κB y MAPK". Anticancer Research . 32 (9): 3643–3649. PMID  22993301.
  83. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (octubre de 1975). "Rapamicina (AY-22,989), un nuevo antibiótico antimicótico. I. Taxonomía del estreptomiceto productor y aislamiento del principio activo". The Journal of Antibiotics . 28 (10): 721–726. doi : 10.7164/antibiotics.28.721 . PMID  1102508.
  84. ^ Tsang CK, Qi H, Liu LF , et al. (febrero de 2007). "El objetivo de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) para la salud y las enfermedades". Drug Discovery Today . 12 (3–4): 112–124. doi :10.1016/j.drudis.2006.12.008. PMID  17275731.
  85. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (abril de 2006). "El tratamiento prolongado con rapamicina inhibe el ensamblaje de mTORC2 y Akt/PKB". Molecular Cell . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  86. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (marzo de 2012). "La resistencia a la insulina inducida por rapamicina está mediada por la pérdida de mTORC2 y no está relacionada con la longevidad". Science . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  87. ^ Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, et al. (abril de 2015). "La inhibición de mTORC2 mediada por rapamicina está determinada por la expresión relativa de las proteínas de unión a FK506". Aging Cell . 14 (2): 265–273. doi :10.1111/acel.12313. PMC 4364838 . PMID  25652038. 
  88. ^ abc Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J (marzo de 2011). "Ampliando la gama de inhibidores de la vía mTOR: la segunda generación de inhibidores". Molecular Cancer Therapeutics . 10 (3): 395–403. doi :10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. PMC 3413411 . PMID  21216931. 
  89. ^ De P, Miskimins K, Dey N, et al. (agosto de 2013). "Promesa de los rapálogos frente a los inhibidores de la quinasa mTOR en el cáncer de mama de subconjuntos específicos: viejos objetivos, nueva esperanza". Cancer Treatment Reviews . 39 (5): 403–412. doi :10.1016/j.ctrv.2012.12.002. PMID  23352077.
  90. ^ Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, et al. (febrero de 2016). "Los regímenes de tratamiento alternativos con rapamicina mitigan el impacto de la rapamicina en la homeostasis de la glucosa y el sistema inmunológico". Aging Cell . 15 (1): 28–38. doi :10.1111/acel.12405. PMC 4717280 . PMID  26463117. 
  91. ^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E, et al. (agosto de 2020). "La inhibición selectiva de mTORC1 en los vasos tumorales aumenta la inmunidad antitumoral". JCI Insight . 5 (15): e139237. doi :10.1172/jci.insight.139237. PMC 7455083 . PMID  32759497. 
  92. ^ Nashan B, Citterio F (septiembre de 2012). "Complicaciones de la cicatrización de heridas y el uso de inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos en el trasplante de riñón: una revisión crítica de la literatura". Trasplante . 94 (6): 547–561. doi : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . PMID  22941182. S2CID  24753934.
  93. ^ Townsend JC, Rideout P, ​​Steinberg DH (2012). "Stents liberadores de everolimus en cardiología intervencionista". Salud vascular y gestión de riesgos . 8 : 393–404. doi : 10.2147/VHRM.S23388 . PMC 3402052 . PMID  22910420. 
  94. ^ Voss MH, Molina AM, Motzer RJ (agosto de 2011). "Inhibidores de mTOR en el carcinoma de células renales avanzado". Clínicas de Hematología/Oncología de Norteamérica . 25 (4): 835–852. doi :10.1016/j.hoc.2011.04.008. PMC 3587783. PMID  21763970 . 
  95. ^ Smith SM (junio de 2012). "Abordaje de mTOR en el linfoma de células del manto: direcciones actuales y futuras". Mejores prácticas e investigación. Hematología clínica . 25 (2): 175–183. doi :10.1016/j.beha.2012.04.008. PMID  22687453.
  96. ^ Fasolo A, Sessa C (2012). "Abordaje de las vías mTOR en neoplasias malignas humanas". Current Pharmaceutical Design . 18 (19): 2766–2777. doi :10.2174/138161212800626210. PMID  22475451.
  97. ^ Budde K, Gaedeke J (febrero de 2012). "Angiomiolipomas asociados al complejo de esclerosis tuberosa: enfoque en la inhibición de mTOR". American Journal of Kidney Diseases . 59 (2): 276–283. doi :10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID  22130643. S2CID  18525093.
  98. ^ ab Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (abril de 2011). "Ataque al dominio de la quinasa mTOR: la segunda generación de inhibidores de mTOR". Drug Discovery Today . 16 (7–8): 325–331. doi :10.1016/j.drudis.2011.02.008. PMC 3073023 . PMID  21333749. 
  99. ^ Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, et al. (abril de 2010). "La inhibición crónica de la vía mTORC1/S6K1 aumenta la actividad de PI3K inducida por insulina pero inhibe la estimulación del transporte de glucosa y Akt2 en adipocitos 3T3-L1". Endocrinología molecular . 24 (4): 766–778. doi :10.1210/me.2009-0328. PMC 5417537 . PMID  20203102. 
  100. ^ Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, et al. (julio de 2020). "La rapamicina restringe las respuestas procoagulantes plaquetarias a través de la protección de la integridad mitocondrial mediada por FKBP". Farmacología bioquímica . 177 : 113975. doi :10.1016/j.bcp.2020.113975. PMID  32298692. S2CID  215803320.
  101. ^ Schenone S, Brullo C, Musumeci F, et al. (2011). "Inhibidores ATP-competitivos de mTOR: una actualización". Química Medicinal Actual . 18 (20): 2995–3014. doi :10.2174/092986711796391651. PMID  21651476.
  102. ^ Zask A, Verheijen JC, Richard DJ (julio de 2011). "Avances recientes en el descubrimiento de inhibidores de mTOR competitivos de ATP de moléculas pequeñas: una revisión de patentes". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 21 (7): 1109–27. doi :10.1517/13543776.2011.584871. PMID  21591993. S2CID  207474033.
  103. ^ Lv X, Ma X, Hu Y (agosto de 2013). "Fomento del diseño y el descubrimiento de inhibidores de mTOR competitivos en ATP de moléculas pequeñas como tratamiento eficaz contra el cáncer". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 8 (8): 991–1012. doi :10.1517/17460441.2013.800479. PMID  23668243. S2CID  22677288.
  104. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (marzo de 2012). "La resistencia a la insulina inducida por rapamicina está mediada por la pérdida de mTORC2 y no está relacionada con la longevidad". Science . 335 (6076): 1638–1643. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  105. ^ Zhou H, Huang S (2016). "El papel de la señalización de mTOR en la motilidad, invasión y metástasis de las células tumorales". En Atta-ur-Rahman (ed.). Avances en dianas farmacológicas contra el cáncer . Vol. 3. págs. 207–44. doi :10.2174/9781681082332116030009. ISBN . 978-1-68108-233-2.
  106. ^ Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, et al. (julio de 2019). "Un nuevo análogo de rapamicina es altamente selectivo para mTORC1 in vivo". Nature Communications . 10 (1): 3194. Bibcode :2019NatCo..10.3194S. doi :10.1038/s41467-019-11174-0. PMC 6642166 . PMID  31324799. 
  107. ^ Yang H, Jiang X, Li B, et al. (diciembre de 2017). "Mecanismos de activación de mTORC1 por RHEB e inhibición por PRAS40". Nature . 552 (7685): 368–373. Bibcode :2017Natur.552..368Y. doi :10.1038/nature25023. PMC 5750076 . PMID  29236692. 
  108. ^ Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, et al. (febrero de 2018). "Un inhibidor de moléculas pequeñas de Rheb se dirige selectivamente a la señalización de mTORC1". Nature Communications . 9 (1): 548. Bibcode :2018NatCo...9..548M. doi :10.1038/s41467-018-03035-z. PMC 5803267 . PMID  29416044. 
  109. ^ Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, et al. (septiembre de 2019). "Descubrimiento de inhibidores selectivos de mTORC1 de moléculas pequeñas mediante inhibición directa de transportadores de glucosa". Cell Chemical Biology . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . PMID  31231029.
  110. ^ Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M (enero de 2013). "mTOR es un modulador clave del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad". Nature . 493 (7432): 338–345. Bibcode :2013Natur.493..338J. doi :10.1038/nature11861. PMC 3687363 . PMID  23325216. 

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