En 1988 participó en la comedia Working Girl (1988), donde compartió cartel con Harrison Ford, Sigourney Weaver y Melanie Griffith, y por cuya actuación recibió su primera candidatura a los premios Óscar en la categoría de «Mejor actriz de reparto».
Participó junto a su hermano John en la comedia Alta fidelidad (2000), basada en la novela de Nick Hornby, y protagonizó junto a Jeff Bridges y Tim Robbins el thriller Arlington Road (1999).
Ese mismo año también apareció en Looney Tunes: Back in Action (2003), con Brendan Fraser.
Después llegarían títulos como Raising Helen (2004), junto a Kate Hudson, el drama Amigos con dinero (2006), en la que compartía cartel con Jennifer Aniston, Catherine Keener o Frances McDormand, y volvió a participar de nuevo con su hermano en los dramas Martian Child (2007) y War, Inc.
Además volvió a prestar su voz en la tercera entrega de Toy Story (2010).