Histamina N-metiltransferasa

Enzima mamífera implicada en el metabolismo de la histamina.

La histamina N -metiltransferasa ( HNMT ) es una proteína codificada por el gen HNMT en los seres humanos. Pertenece a la superfamilia de enzimas de las metiltransferasas y desempeña un papel en la inactivación de la histamina, una biomolécula que participa en varios procesos fisiológicos . Las metiltransferasas están presentes en todas las formas de vida, incluidas las arqueas , con 230 familias de metiltransferasas encontradas en todas las especies .

Específicamente, la HNMT transfiere un grupo metilo (-CH _{3 ) de} la S -adenosil- L -metionina (SAM-e) a la histamina , formando un metabolito inactivo llamado N ^τ -metilhistamina , en una reacción química llamada N ^τ -metilación . En los mamíferos , la HNMT opera junto con la diaminooxidasa (DAO) como las únicas dos enzimas responsables del metabolismo de la histamina; sin embargo, lo que distingue a la HNMT es su presencia única dentro del sistema nervioso central (SNC), donde gobierna la neurotransmisión histaminérgica , que es un proceso donde la histamina actúa como una molécula mensajera entre las neuronas —células nerviosas— en el cerebro. Al degradar y regular los niveles de histamina específicamente dentro del SNC, la HNMT asegura el funcionamiento adecuado de las vías neuronales relacionadas con la excitación , la regulación del apetito, los ciclos de sueño-vigilia y otras funciones cerebrales esenciales.

Las investigaciones realizadas en ratones knockout (ratones modificados genéticamente que carecen del gen Hnmt ) han revelado que la ausencia de esta enzima provoca un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro y cambios de comportamiento, como una mayor agresividad y alteraciones de los patrones de sueño. Estos hallazgos ponen de relieve el papel fundamental que desempeña la HNMT en el mantenimiento de la función cerebral normal mediante la regulación precisa de la señalización neuronal que implica a la histamina. Las variantes genéticas que afectan a la actividad de la HNMT también se han visto implicadas en diversos trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención .

Gene

La histamina N -metiltransferasa está codificada por un único gen , llamado HNMT , que ha sido mapeado en el cromosoma 2 en humanos. ^[5]

Se han identificado tres variantes de transcripción para este gen en humanos, que producen diferentes isoformas de proteína ^{[6] [5]} debido al empalme alternativo , que permite que un solo gen codifique múltiples proteínas al incluir o excluir exones particulares de un gen en el ARNm final producido a partir de ese gen. ^{[7] [8]} De esas isoformas , solo una tiene actividad metilante de histamina. ^[6]

En el genoma humano, seis exones de la HNMT de 50 kb contribuyen a la formación de una especie única de ARNm , de aproximadamente 1,6 kb de tamaño. Este ARNm se traduce luego en la enzima citosólica histamina N -metiltransferasa, que comprende 292 aminoácidos , de los cuales 130 aminoácidos son una secuencia conservada . ^{[9] [10]} La HNMT no tiene elementos cis promotores , como las cajas TATA y CAAT . ^{[11] [12]}

Proteína

La HNMT es una proteína citoplasmática , ^[13] lo que significa que opera dentro del citoplasma de una célula. ^[14] El citoplasma llena el espacio entre la membrana celular externa (también conocida como membrana plasmática celular) y la membrana nuclear (que rodea el núcleo de la célula). ^[14] La HNMT ayuda a regular los niveles de histamina al degradarla dentro del citoplasma, lo que garantiza el funcionamiento celular adecuado. ^[15]

Las proteínas están formadas por residuos de aminoácidos y forman una estructura tridimensional. La estructura cristalográfica que representa la estructura tridimensional de la proteína HNMT humana se describió por primera vez en 2001 como una proteína monomérica que tiene una masa de 33 kilodaltons y consta de dos dominios estructurales. ^{[16] [17]}

El primer dominio, llamado "dominio MTasa", contiene el sitio activo donde se produce la metilación . Tiene un pliegue clásico que se encuentra en muchas otras metiltransferasas y consiste en una lámina beta de siete cadenas rodeada por tres hélices en cada lado. Este dominio se une a su cofactor , S -adenosil- L- metionina (SAM-e), que proporciona el grupo metilo para las reacciones de N ^τ -metilación. ^{[16] [17]}

El segundo dominio, llamado "dominio de unión al sustrato", interactúa con la histamina, contribuyendo a su unión a la molécula de enzima. Este dominio está conectado al dominio MTasa y forma una región separada. Incluye una lámina beta antiparalela junto con hélices alfa adicionales y hélices 310. ^{[16] [17]}

Especies

La histamina N- metiltransferasa pertenece a las metiltransferasas, una superfamilia de enzimas presentes en todas las formas de vida, ^[10] incluidas las arqueas . ^[18]

Estas enzimas catalizan la metilación, que es un proceso químico que implica la adición de un grupo metilo a una molécula, lo que puede afectar su función biológica. ^{[10] [17]}

Para facilitar la metilación, las metiltransferasas transfieren un grupo metilo (-CH3 ₎ de un cosustrato (donante) a una molécula de sustrato (aceptor), lo que lleva a la formación de una molécula metilada. ^{[10] [17]} La ​​mayoría de las metiltransferasas utilizan S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como donante, convirtiéndola en S -adenosil- L -homocisteína (SAH). ^{[10] [17]} En varias especies, los miembros de la superfamilia de enzimas metiltransferasas metilan una amplia gama de moléculas, incluidas moléculas pequeñas , proteínas , ácidos nucleicos y lípidos . Estas enzimas están involucradas en numerosos procesos celulares como la señalización , la reparación de proteínas, la regulación de la cromatina y la regulación genética . Se han descrito más de 230 familias de metiltransferasas en varias especies . ^{[10] [19]}

Esta proteína específica, la histamina N -metiltransferasa, se encuentra en vertebrados , incluidos mamíferos , aves, reptiles, anfibios y peces, pero no en invertebrados ni plantas. ^{[9] [20] [21]}

El ADN complementario (ADNc) de Hnmt se clonó inicialmente de un riñón de rata y desde entonces se ha clonado de fuentes humanas, de ratón y de cobaya. ^[9] La HNMT humana comparte un 55,37% de similitud con la del pez cebra , un 86,76% con la del ratón, un 90,53% con la del perro y un 99,54% con la del chimpancé . ^{[20] [22]} Además, las etiquetas de secuencia expresadas de vaca, cerdo y gorila, así como las secuencias de estudio del genoma del pez globo , también muestran una fuerte similitud con la HNMT humana, lo que sugiere que es una proteína altamente conservada entre los vertebrados. ^[16] Para comprender el papel de la histamina N- metiltransferasa en la función cerebral, los investigadores han estudiado ratones deficientes en Hnmt ( knockout ), que fueron modificados genéticamente para tener el gen Hnmt "knock out", es decir, desactivado. ^{[23] [24]} Los científicos descubrieron que alterar el gen provocaba un aumento significativo de los niveles de histamina en el cerebro del ratón, lo que resaltaba el papel del gen en el sistema de histamina del cerebro y sugería que las variaciones genéticas del HNMT en humanos podrían estar relacionadas con trastornos cerebrales.

Distribución tisular y subcelular

En la distribución subcelular, la proteína histamina N -metiltransferasa en humanos se localiza principalmente en el nucleoplasma (que es un orgánulo , es decir, una subunidad de una célula) y el citosol (que es el líquido intracelular, es decir, un líquido dentro de las células ). Además, se localiza en el centrosoma (otro orgánulo). ^[25]

En los seres humanos, la proteína está presente en muchos tejidos y se expresa con mayor abundancia en el cerebro, la glándula tiroides , los bronquios , el duodeno , el hígado , la vesícula biliar , los riñones y la piel. ^[26]

Función

Inactivación biológica de la histamina a través de la N ^τ -metilación por la enzima histamina N -metiltransferasa (HNMT) utilizando S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como cosustrato y donante del grupo funcional metilo (CH ₃ ) (la transformación bioquímica se representa como en la reacción KEGG R02155). ^[27] El grupo metilo del cosustrato (indicado por un óvalo rojo) se transfiere a la histamina a la posición N ^τ que forma N ^τ -metilhistamina (NMT), que tiene el grupo metilo unido (indicado por un óvalo verde). La conversión de histamina a NMT se muestra con la flecha recta. La SAM-e se transforma así en S -adenosil- L -histidina (SAH), una molécula sin el grupo metilo. La conversión de SAM-e a SAH se muestra con la flecha curva. ^{[28] [17]}

La función de la enzima HNMT es metabolizar la histamina por vía de N ^τ -metilación utilizando S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como donante de metilo, produciendo N ^τ -metilhistamina , que, a menos que se excrete, puede ser procesada posteriormente por la monoaminooxidasa B (MAOB) o por la diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos metilados de la histamina se excretan con la orina. ^{[16] [17]}

En los mamíferos , hay dos formas principales de inactivar la histamina por metabolismo: una es a través de un proceso llamado desaminación oxidativa , que involucra la enzima diaminooxidasa (DAO) producida por el gen AOC1 , y la otra es a través de un proceso llamado N ^τ -metilación , que involucra la enzima N -metiltransferasa. ^[29] En el contexto de la bioquímica, la inactivación por metabolismo se refiere al proceso donde una sustancia, como una hormona, se convierte en una forma que ya no es activa o efectiva ( inactivación ), a través de un proceso donde la sustancia se altera químicamente ( metabolismo ). ^{[30] [31] [32] [33]}

La HNMT y la DAO son dos enzimas que desempeñan funciones distintas en el metabolismo de la histamina. La DAO es la principal responsable de metabolizar la histamina en los fluidos extracelulares (fuera de las células), ^{[34] [35] [36]} que incluyen el fluido intersticial ^{[37] [38]} (fluido que rodea las células) y el plasma sanguíneo. ^[39] Dicha histamina puede ser exógena (de los alimentos o la flora intestinal) o endógena (liberada de los gránulos de los mastocitos y los basófilos , como durante las reacciones alérgicas). ^[35] La DAO se expresa predominantemente en las células del epitelio intestinal y la placenta , pero no en el sistema nervioso central (SNC). ^{[36] [40]} Por el contrario, la HNMT se expresa en el SNC y está implicada en el metabolismo de la histamina intracelular (dentro de las células), que es principalmente endógena y persistentemente presente. La HNMT opera en el citosol , que es el fluido dentro de las células. La histamina debe transportarse al citosol a través de transportadores ^[41] como el transportador de monoamina de membrana plasmática (SLC29A4) o el transportador de cationes orgánicos 3 (SLC22A3). La enzima HNMT se encuentra en células de diversos tejidos: neuronas y glía , cerebro, riñones , hígado , bronquios , intestino grueso , ovario , próstata , médula espinal , bazo y tráquea , etc. ^{[28] [42] [40]} Mientras que la DAO se encuentra principalmente en el epitelio intestinal , la HNMT está presente en una gama más amplia de tejidos en todo el cuerpo. Esta diferencia de ubicación también requiere diferentes mecanismos de transporte para que la histamina llegue a cada enzima, lo que refleja los distintos roles de estas enzimas en el metabolismo de la histamina. Otra distinción entre la HNMT y la DAO radica en su especificidad de sustrato. Si bien la HNMT tiene una fuerte preferencia por la histamina, la DAO puede metabolizar otras aminas biógenas (sustancias producidas por una forma de vida (como una bacteria o un animal) que tiene un grupo funcional amina (−NH ₂ ). ^{[15] [43]} Los ejemplos de aminas biógenas además de la histamina que la DAO puede metabolizar son la putrescina y la cadaverina ; ^[44] aún así, la DAO tiene preferencia por la histamina.^[45] Tanto la DAO como la HNMT muestran afinidades comparables hacia la histamina. ^{[40] [46]}

En el cerebro de los mamíferos, la histamina participa en la neurotransmisión histaminérgica , que es un proceso en el que la histamina actúa como una molécula mensajera entre las neuronas (las células nerviosas). ^{[47] La ​​actividad} del neurotransmisor de la histamina está controlada por la HNMT, ya que la DAO no está presente en el SNC. ^[5] En consecuencia, la desactivación de la histamina a través de la HNMT representa el único mecanismo para terminar la neurotransmisión dentro del SNC de los mamíferos. ^[28] Esto resalta el papel clave de la HNMT para el sistema de histamina del cerebro y la función cerebral en general. ^[28]

Importancia fisiológica y clínica

Papel en la salud

La histamina tiene papeles importantes en la fisiología humana como hormona y neurotransmisor . Como hormona, está involucrada en la respuesta inflamatoria y el picor. Regula las funciones fisiológicas en el intestino y actúa sobre el cerebro, la médula espinal y el útero . ^{[48] [49]} Como neurotransmisor, la histamina promueve la excitación y regula el apetito y el ciclo sueño-vigilia. ^{[50] [ 51] [47]} También afecta la vasodilatación , la producción de líquido en tejidos como la nariz y los ojos, la secreción de ácido gástrico , la función sexual y las respuestas inmunes. ^{[48] [49]}

La HNMT es la única enzima del cuerpo humano responsable de metabolizar la histamina dentro del SNC y desempeña un papel en la función cerebral. ^{[23] [41]}

La HNMT desempeña un papel en el mantenimiento del equilibrio adecuado de la histamina en el cuerpo humano. La HNMT es responsable de la descomposición y el metabolismo de la histamina, convirtiéndola en un metabolito inactivo, N ^τ -metilhistamina, ^{[48] [49]} que inhibe la expresión del gen HNMT en un ciclo de retroalimentación negativa . ^[52] Al metabolizar la histamina, la HNMT ayuda a prevenir que se acumulen niveles excesivos de histamina en varios tejidos y órganos. Esta actividad enzimática asegura que la histamina permanezca en niveles apropiados para llevar a cabo sus funciones fisiológicas sin causar efectos no deseados ni desencadenar reacciones alérgicas. En el sistema nervioso central, la HNMT desempeña un papel esencial en la degradación de la histamina, donde actúa como neurotransmisor, ya que la HNMT es la única enzima del cuerpo que puede metabolizar la histamina en el SNC , poniendo fin a su actividad neurotransmisora. ^{[48] [49]}

La HNMT también desempeña un papel en la respuesta de las vías respiratorias a partículas dañinas, ^[53] que es la reacción fisiológica del cuerpo a los alérgenos inmunes, bacterias o virus en el sistema respiratorio. La histamina se almacena en gránulos en los mastocitos , basófilos y en las vesículas sinápticas de las neuronas histaminérgicas de las vías respiratorias. Cuando se expone a alérgenos inmunes o partículas dañinas, la histamina se libera de estos gránulos de almacenamiento y se difunde rápidamente a los tejidos circundantes. Sin embargo, la histamina liberada debe desactivarse rápidamente para una regulación adecuada, que es una función de la HNMT. ^{[54] [55]}

Intolerancia a la histamina

La intolerancia a la histamina es un supuesto conjunto de reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos que se cree que está asociada con una actividad defectuosa de las enzimas DAO y HNMT. ^[56] Este conjunto de reacciones incluye reacciones cutáneas (como picazón , enrojecimiento y edema ), síntomas gastrointestinales (como dolor abdominal y diarrea ), síntomas respiratorios (como secreción nasal y congestión nasal ) y síntomas neurológicos (como mareos y dolor de cabeza). ^{[56] [41]} Sin embargo, este vínculo entre las enzimas DAO y HNMT y las reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos no es compartido por la ciencia convencional debido a la evidencia insuficiente. ^[56] Los mecanismos subyacentes exactos por los cuales la deficiencia de estas enzimas puede causar estas reacciones adversas no se entienden completamente, pero se plantea la hipótesis de que involucran factores genéticos. ^[56] A pesar de la extensa investigación, no existen medidas o indicadores objetivos y definitivos que puedan definir inequívocamente la intolerancia a la histamina como una condición médica distinta. ^[56]

Mediciones de actividad

La actividad de HNMT, a diferencia de la de DAO, no se puede medir mediante análisis de sangre (suero). ^{[13] [57]}

Los órganos que producen DAO la liberan continuamente al torrente sanguíneo. La DAO se almacena en estructuras vesiculares asociadas con la membrana plasmática en las células epiteliales. ^[40] Como resultado, se puede medir la actividad de la DAO sérica, pero no la HNMT. Esto se debe a que la HNMT se encuentra principalmente dentro de las células de órganos internos como el cerebro o el hígado y no se libera al torrente sanguíneo. Medir la HNMT intracelular directamente es un desafío. Por lo tanto, el diagnóstico de la actividad de la HNMT generalmente se realiza de manera indirecta mediante pruebas de variantes genéticas conocidas. ^[40]

Variantes genéticas

Existe una variante genética, registrada en la base de datos de polimorfismos de nucleótido único (dbSNP) como rs11558538, que se encuentra en el 10% de la población mundial, ^{[58] lo que significa que el} alelo T se presenta en la posición 314 de HNMT en lugar de un alelo C habitual (c.314C>T). Esta variante hace que la proteína se sintetice con treonina (Thr) reemplazada por isoleucina (Ile) en la posición 105 (p.Thr105Ile, T105I). Esta variante se describe como un alelo de pérdida de función que reduce la actividad de HNMT y se asocia con enfermedades como asma, rinitis alérgica y eczema atópico ( dermatitis atópica ). Para las personas con esta variante, la ingesta de inhibidores de HNMT , que obstaculizan la actividad enzimática, y liberadores de histamina , que liberan histamina de los gránulos de mastocitos y basófilos, podría influir potencialmente en sus niveles de histamina. ^[59] Aun así, esta variante genética está asociada con un riesgo reducido de enfermedad de Parkinson . ^{[60] [61] [17]}

Los experimentos realizados con ratones deficientes en Hnmt han demostrado que una deficiencia de HNMT conduce a un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro, lo que da lugar a un aumento de las conductas agresivas y a la alteración de los ciclos sueño-vigilia en estos ratones. En los seres humanos, las variantes genéticas que afectan a la actividad de HNMT se han relacionado con diversos trastornos cerebrales, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención , pero no está claro si estas alteraciones en HNMT son una causa primaria o un efecto secundario de estas afecciones. Además, se ha informado de forma sistemática de niveles reducidos de histamina en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con narcolepsia y otras afecciones caracterizadas por una somnolencia diurna excesiva. La asociación entre los polimorfismos de HNMT y las enfermedades gastrointestinales aún es incierta. Aunque los polimorfismos leves pueden provocar enfermedades como el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal, también pueden reducir el riesgo de trastornos cerebrales como la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, las mutaciones graves en HNMT pueden provocar discapacidad intelectual. A pesar de estos hallazgos, el papel de HNMT en la salud humana no se entiende por completo y sigue siendo un área activa de investigación. ^[28]

Inhibidores

Se sabe que las siguientes sustancias son inhibidores de la HNMT : amodiaquina , cloroquina , dimaprit , etoprina, metoprina, quinacrina , SKF-91488 , tacrina y difenhidramina . ^{[62] [63]} Los inhibidores de la HNMT pueden aumentar los niveles de histamina en los tejidos periféricos y agravar las afecciones asociadas con el exceso de histamina, como la rinitis alérgica , la urticaria y la enfermedad de úlcera péptica . A partir de 2024, ^[actualizar]el efecto de los inhibidores de la HNMT en la función cerebral aún no se comprende completamente. La investigación sugiere que el uso de nuevos inhibidores de la HNMT para aumentar los niveles de histamina en el cerebro podría contribuir potencialmente a mejoras en el tratamiento de los trastornos cerebrales. ^{[62] [63]}

Sobredosis de metanfetamina

La HNMT podría ser un objetivo potencial para el tratamiento de los síntomas de una sobredosis de metanfetamina . ^[64] Es un estimulante del sistema nervioso central, que puede ser abusado hasta tener consecuencias letales: se han reportado numerosas muertes relacionadas con sobredosis de metanfetamina. ^{[65] [66]} El razonamiento detrás de esto es que dicha sobredosis a menudo conduce a anomalías del comportamiento, y se ha observado que los niveles elevados de histamina en el cerebro pueden atenuar estos comportamientos inducidos por la metanfetamina. Por lo tanto, al apuntar a la HNMT, podría ser posible aumentar los niveles de histamina en el cerebro, lo que, a su vez, podría ayudar a mitigar los efectos de una sobredosis de metanfetamina. Este efecto podría lograrse utilizando inhibidores de la HNMT. Los estudios predicen que uno de estos inhibidores puede ser la metoprina, que cruza la barrera hematoencefálica y puede potencialmente aumentar los niveles de histamina en el cerebro al inhibir la HNMT; Aun así, a partir de 2024, ^[actualizar]el tratamiento de la sobredosis de metanfetamina con inhibidores de HNMT sigue siendo un área de investigación. ^[64]

N τ-metilhistamina

La N ^τ -metilhistamina (N ^τ MH), también conocida como 1-metilhistamina, es un producto de la N ^τ -metilación de la histamina en una reacción catalizada por la enzima HNMT. ^{[27] [16] [17]}

El N ^τ MH se considera un metabolito biológicamente inactivo de la histamina. ^{[67] [68] [69]} El N ^τ MH se excreta en la orina y se puede medir para estimar las cantidades de histamina activa en el cuerpo. ^[70] Si bien el N ^τ MH tiene cierta actividad biológica por sí solo, es mucho más débil que la histamina. El N ^τ MH puede unirse a los receptores de histamina , pero tiene una menor afinidad y eficacia que la histamina para estos receptores, lo que significa que se une con menos fuerza y ​​los activa con menor eficacia. Dependiendo del subtipo de receptor y del contexto tisular, el N ^τ MH puede actuar como un agonista parcial o un antagonista para algunos receptores de histamina. El N ^τ MH puede tener algunos efectos moduladores en la señalización de la histamina, pero es poco probable que cause reacciones alérgicas o inflamatorias significativas por sí solo. El N ^τ MH también puede servir como un mecanismo de retroalimentación para regular los niveles de histamina y prevenir la liberación excesiva de histamina. ^[71] Aun así, el NMT, al ser un producto de una reacción catalizada por HNMT, puede inhibir la expresión de HNMT en un ciclo de retroalimentación negativa. ^[52]

^{La N τ} MH urinaria se puede medir en entornos clínicos cuando se sospecha mastocitosis sistémica . La mastocitosis sistémica y la anafilaxia suelen estar asociadas con un aumento de al menos dos veces en los niveles de N ^τ MH urinaria, que también aumentan en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa y en pacientes con dietas ricas en histamina. ^[70]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Enlaces externos

• Histamina + N-metiltransferasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la histamina N -metiltransferasa humana