Serrano regresó a la política en 1854, participando en el pronunciamiento militar de la Vicalvarada y apoyando el retorno del general Espartero; en los dos años siguientes ocupó la Dirección General de Artillería y fue embajador español en París.
Entre 1856 y 1868, período dominado por las fuerzas políticas moderadas, contribuyó a formar el partido político de la Unión Liberal, liderado por el general Leopoldo O'Donnell, bajo cuyo gobierno ocupó la Capitanía General de Cuba entre 1859 y 1862.
Serrano acabó con la rebelión cantonal y levantó el sitio de Bilbao en 1874, dejando a los carlistas prácticamente derrotados.
Aunque fue jefe nominal del Partido Constitucional (germen del futuro Partido Liberal), quedó desairado por el monarca y por Cánovas cuando estos prefirieron a Sagasta como líder liberal —principalmente para alejar a los militares de la política—, razón por la que se escindió con el grupo de la Izquierda Dinástica en 1881, que no tuvo actuación relevante.
Tuvieron cinco hijos: Concepción, Francisco, Josefa, Ventura y Leopoldo.
El general no estuvo exento de polémicas durante su mandato.
[10] Fue un gran aficionado a la caza, que practicó hasta su vejez en su finca cordobesa El Socor.
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