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Carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel ( CCM ) es un cáncer de piel poco común y agresivo que afecta aproximadamente a tres personas por cada millón de habitantes. [1] También se conoce como APUDoma cutáneo, carcinoma neuroendocrino primario de piel, carcinoma primario de células pequeñas de piel y carcinoma trabecular de piel. [2] Los factores implicados en el desarrollo del CCM incluyen el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV o MCV), un sistema inmunológico debilitado y la exposición a la radiación ultravioleta . [3] El carcinoma de células de Merkel generalmente surge en la cabeza, el cuello y las extremidades, así como en la región perianal y en el párpado. [4] Es más común en personas mayores de sesenta años, personas caucásicas y hombres. [5] El CCM es menos común en los niños. [1] [4]

Signos y síntomas

Una pequeña mancha en el brazo izquierdo es un cáncer de células de Merkel.
Carcinoma de células de Merkel. Muestra de patología macroscópica.

El carcinoma de células de Merkel (CCM) suele presentarse como un nódulo firme (hasta 2 cm de diámetro) o una masa (>2 cm de diámetro). Estos tumores de color carne, rojos o azules suelen variar en tamaño desde 0,5 cm (menos de un cuarto de pulgada) hasta más de 5 cm (2 pulgadas) de diámetro y pueden agrandarse rápidamente. Los tumores pueden presentarse como indoloros, dolorosos o con picazón, y también se han informado otras manifestaciones del CCM como pápulas o placas . [6] Aunque el CCM puede surgir casi en cualquier parte del cuerpo, se encuentra más comúnmente en áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello o las extremidades. [7] Cinco atributos clave de MCC se resumieron en 2008 en el acrónimo AEIOU (asintomático/falta de sensibilidad, expansión rápida, supresión inmune, mayor de 50 años y sitio expuesto a rayos ultravioleta en una persona con piel clara). [8] El noventa por ciento de los CCM tienen tres o más de esas características. [9] El CCM a veces se confunde con otros tipos histológicos de cáncer, incluido el carcinoma de células basales , el carcinoma de células escamosas , el melanoma maligno, el linfoma y el carcinoma de células pequeñas , o como un quiste benigno . [10] Se han descrito carcinomas de células de Merkel en niños, aunque los casos pediátricos son muy raros. [11]

Los cánceres de células de Merkel tienden a invadir localmente, infiltrando la grasa , la fascia y el músculo subcutáneos subyacentes, y típicamente metastatizan temprano en su historia natural, con mayor frecuencia a los ganglios linfáticos regionales. Los CCM también se propagan agresivamente a través de los vasos sanguíneos a muchos órganos, particularmente al hígado, los pulmones, el cerebro y los huesos. [12]

Fisiopatología

Carcinoma de células de Merkel (flecha) que se infiltra en el tejido de la piel, teñido de marrón para la proteína T grande del poliomavirus de células de Merkel [13]

Célula de origen

Aunque inicialmente el CCM recibió el nombre de la célula de Merkel debido a las similitudes histológicas y fisiológicas entre el CCM y las células de Merkel, el progenitor celular del CCM ha sido una cuestión muy debatida. Las células de Merkel son células altamente especializadas que actúan como receptores de presión en la epidermis. Se debate el origen de las propias células de Merkel y se propone que derivan de células de la cresta neural o progenitores epidérmicos. [14] El CCM es similar a las células de Merkel en su apariencia histológica (ver más abajo: Diagnóstico) y comparte muchos marcadores inmunohistoquímicos con las células de Merkel, incluido el marcador epidérmico citoqueratina 20 y los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina A. Además, el MCC también expresa el canal iónico Piezo2 y el factor de transcripción Atoh1 , ambos específicos de las células de Merkel. [3] Sin embargo, las células de Merkel son células postmitóticas con una baja probabilidad de transformación cancerosa. [14] Además, no se ha demostrado que respalden la infección por el virus del polioma de células de Merkel, que se cree que impulsa la oncogénesis en aproximadamente el 80 % de los CCM. [15]

En cambio, se ha propuesto que el MCC puede originarse a partir de un precursor de células de Merkel, momento en el que adquiere características similares a las de las células de Merkel. Uno de esos precursores es el fibroblasto humano. La evidencia de un precursor de fibroblastos incluye su ubicación en la dermis , que se cree que es el sitio principal de origen del CCM. Además, los experimentos in vitro han demostrado que los fibroblastos no solo soportan la infección por poliomavirus de células de Merkel (MCV), sino que también pueden inducirse a tener un fenotipo MCC mediante la expresión de proteínas virales. [15] [16]

Sin embargo, otros han argumentado que el CCM probablemente deriva de una célula precursora epitelial debido a su presencia frecuente en tumores mixtos, incluidas neoplasias epiteliales como el carcinoma de células escamosas. Si bien las células epiteliales no se encuentran típicamente en la dermis, los folículos pilosos incluyen células epiteliales que han demostrado tener potencial oncogénico y, por lo tanto, se han propuesto como un posible sitio para un precursor del CCM. [3] [17]

Finalmente, la presencia de marcadores de superficie de células B en el CCM, además de la alta correlación entre el CCM y los cánceres linfomatosos de células B, también ha llevado a sugerencias de que el CCM puede compartir un progenitor con las células B. [3] [18] Sin embargo, debido a las diferencias en fisiología y pronóstico entre MCV+ y MCV-MCC (ver más abajo), algunos han sugerido que estos dos subtipos de MCC en realidad pueden derivar de diferentes células progenitoras. [19]

Varios factores están involucrados en la fisiopatología del CCM, incluido el VCM, la exposición a la radiación ultravioleta (UV) y la función inmune debilitada. [20]

Poliomavirus de células de Merkel

El MCV es un pequeño virus de ADN bicatenario que se cree que contribuye al desarrollo de la mayoría de los MCC. [21] Aproximadamente el 80% de los tumores de CCM están infectados con MCV, y el virus se integra en el genoma del huésped en un patrón monoclonal . [21] Sin embargo, la mayoría de las personas con infección por MCV no desarrollan CCM: el MCV es un virus ubicuo y la infección ocurre comúnmente durante la infancia, pero permanece asintomática durante toda la vida del individuo. [dieciséis]

Se creyó por primera vez que el CCM estaba asociado con el VCM cuando se observó que ocurría con una tasa mucho mayor en pacientes con VIH durante la década de 1980. [22] Desde entonces, los estudios han demostrado la integración del genoma de MCV en el genoma de las células tumorales de MCC. Para comprender la patogenicidad del MCV son fundamentales dos proteínas virales expresadas en células infectadas conocidas como antígeno tumoral grande (LT) y antígeno tumoral pequeño (sT). [23] Normalmente, los pacientes infectados con MCV muestran niveles bajos de anticuerpos contra la proteína LT, quizás debido a un dominio de localización nuclear en su C-terminal que limita su dispersión celular. Sin embargo, la integración del genoma viral en el genoma del huésped puede provocar el truncamiento de la proteína LT próxima a este dominio. Esto tiene dos propósitos oncogénicos: primero, previene la replicación viral exitosa que culminaría en la lisis de la célula infectada. En segundo lugar, redistribuye la proteína LT al citoplasma, donde puede interactuar con la señalización citoplasmática. [24] Se ha demostrado que el motivo LXCXE N-terminal de la proteína LT interactúa con el oncogén conocido Rb y se conserva en otros virus que causan cáncer. [24] Los estudios sugieren que la LT también puede preservar señales de proliferación celular como c-Myc y ciclina E y causar lesiones en el ADN del supresor de tumores p53 . [15] [16]

Mientras tanto, se ha demostrado que la sT induce la proliferación celular mediante la hiperfosforilación del iniciador de la traducción 4EBP1 , así como la inhibición de un complejo de ubiquitina ligasa responsable de la degradación de las señales de proliferación celular. sT también contiene una región conocida como dominio de estabilización de LT (LSD), que potencia la función oncogénica de la proteína LT. A diferencia de la LT, se han identificado muestras de MCC que expresan sT sola y se ha demostrado que la expresión de sT en fibroblastos provoca el desarrollo del fenotipo de MCC. [15] [16]

luz ultravioleta

Aproximadamente el 20% de los tumores de MCC son negativos para MCV. [7] A diferencia del CCM inducido por MCV, estos tumores tienden a tener cargas mutacionales mucho más altas con firmas mutacionales características del daño ultravioleta. [15] Los genes frecuentemente mutados en el CCM negativo para MCV incluyen p53 y Rb, entre otros. [23] El vínculo entre el CCM y la exposición a los rayos UV se ha demostrado a través de varios estudios epidemiológicos que indican una mayor incidencia de CCM en personas de piel clara en áreas de alta exposición a los rayos UV, así como entre aquellos que reciben fototerapia con rayos UV. [6] La distribución típica del CCM en regiones expuestas al sol y su coexistencia con otros cánceres de piel también indican que la exposición a los rayos UV es un factor que contribuye al desarrollo del CCM. No está claro si esto se debe a un impacto mutacional directo, una regulación inmunológica negativa o alguna combinación de ambos. [6] [10]

Inmunosupresión

La incidencia de CCM aumenta en condiciones con funciones inmunes defectuosas, como enfermedades malignas, infección por VIH y pacientes con trasplante de órganos, etc. [6] Por el contrario, se ha demostrado que los pacientes con una respuesta inmune rápida tienen mejores pronósticos. [25] Se sospecha que esto se debe a la incapacidad del cuerpo para defenderse de la infección o la reactivación de MVC. [26] El conjunto de datos que indican la importancia de la función inmune en la patogénesis del CCM se ha aprovechado para el desarrollo de inmunoterapias que se analizan a continuación.

Diagnóstico

Fotomicrografías de un carcinoma de células de Merkel típico con objetivos a 4x, b 40x y c-d 100x. La tinción con hematoxilina y eosina demuestra células pequeñas e indiferenciadas con una relación N/C alta y escaso citoplasma. El inmunopanel típico demuestra tinción positiva con e citoqueratina AE1/AE3 (inmersión en aceite 100x), f CK 20 (inmersión en aceite 100x) y marcadores neuroendocrinos como cromogranina g (inmersión en aceite 100x). [27]

El diagnóstico de MCC comienza con un examen clínico de la piel y los ganglios linfáticos para determinar áreas sospechosas para una mayor investigación. [28] El diagnóstico definitivo requiere el examen del tejido de la biopsia para identificar sus características histopatológicas . [6] [28] Una muestra de biopsia ideal es una biopsia por punción o una biopsia incisional de espesor total de la piel, incluida la dermis de espesor total y la grasa subcutánea . En la microscopía óptica , el CCM muestra nidos de tumores basaloides con características neuroendocrinas (cromatina "sal y pimienta", citoplasma escaso y actividad mitótica activa). [6] [28] Además del examen estándar bajo microscopía óptica, generalmente también se requiere inmunohistoquímica (IHC) para diferenciar el CCM de otros tumores morfológicamente similares, como las metástasis cutáneas del cáncer de pulmón de células pequeñas , la variante de células pequeñas del melanoma , varios tumores cutáneos. neoplasias leucémicas/ linfoides y sarcoma de Ewing . Los marcadores moleculares neuroendocrinos como la sinaptofisina o la cromogranina A son característicos del CCM y otros tumores neuroendocrinos, mientras que otros marcadores como el PAX5 o la citoqueratina 20 pueden distinguir el CCM de estos tumores. [3] [7] Las imágenes longitudinales también pueden ayudar a descartar un diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico. Una vez que se realiza un diagnóstico de CCM, se recomienda una biopsia del ganglio linfático centinela e imágenes como parte del proceso de estadificación, que determina el pronóstico y las opciones de tratamiento posteriores. [6] [28] Las imágenes pueden incluir tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada. [29]

Prevención

Se cree que la exposición a la luz solar es una de las causas del carcinoma de células de Merkel (CCM). La Organización Mundial de la Salud , la Academia Estadounidense de Dermatología y la Skin Cancer Foundation recomiendan las siguientes medidas para prevenir la exposición excesiva a los rayos UV y el cáncer de piel: [30] [31] [32]

Tratamiento

El carcinoma de células de Merkel normalmente se trata con cirugía y radiación; La inmunoterapia se utiliza en la enfermedad avanzada. Si una persona afectada está siendo tratada con fármacos inmunosupresores , estos se reducen al máximo. [29]

Cirugía

La resección quirúrgica generalmente se realiza antes de otros tratamientos, si es posible. El tipo de cirugía utilizada puede ser una escisión amplia simple o una técnica más especializada como la cirugía de Mohs , dependiendo de cada individuo. Parte del proceso de estadificación ( biopsia del ganglio linfático centinela ) suele realizarse al mismo tiempo. [29]

Radiación

La radioterapia es el tratamiento principal del carcinoma de células de Merkel (CCM). Los estudios más grandes hasta la fecha, realizados en Australia, demostraron que la radioterapia por sí sola logra resultados iguales con la cirugía inicial o neoadyuvante seguida de radioterapia. [33] [34] El papel de la cirugía es en gran medida histórico y está relegado a la biopsia. No se han realizado ensayos directos que comparen las dos estrategias de tratamiento y, en ausencia de esto, los cirujanos tienden a realizar con mayor frecuencia una biopsia por escisión antes de derivar a radioterapia para erradicar el CCM. MCC es exquisitamente radiosensible. [35] La conclusión entre los estudios publicados en la comunidad de Oncología Radioterápica es que el CCM debe tratarse idealmente solo con radioterapia. [34]

Quimioterapia

Debido a sus importantes efectos adversos, la quimioterapia tradicional se ha reservado para los casos de CCM en etapa avanzada y con gran metástasis. Si bien se ha demostrado que algunos regímenes quimioterapéuticos tienen efectos transitorios, los estudios no han encontrado ningún efecto significativo a largo plazo sobre la tasa de recurrencia o la esperanza de vida. [15] En 2015, no existían regímenes de quimioterapia estándar aprobados por la FDA para el tratamiento del CCM. [25] Las directrices estadounidenses más recientes no recomiendan la quimioterapia adyuvante, citando una falta de evidencia que sugiera mejores resultados. En cambio, se recomienda considerar la necesidad de quimioterapia caso por caso. [36]

Terapia de drogas

Las inmunoterapias , es decir, los inhibidores de la vía de señalización del punto de control PD1-PDL1 , son nuevos agentes anticancerígenos que han demostrado beneficios en el CCM en estadio avanzado o en el CCM resistente a la quimioterapia. [37] La ​​vía PD-1 es responsable de regular el equilibrio entre la activación de las células T y la sobreactivación que conduce al agotamiento de las células T o a la autoinmunidad. [38] Sin embargo, se ha observado una sobreexpresión de ligandos PD-1 ( PDL1 ) en tumores como método para evadir el ataque inmunológico. [39] Por lo tanto, la inhibición de PD-1 mejora la respuesta inmune del cuerpo, permitiéndole atacar las células cancerosas para su destrucción. [40] Sin embargo, debido a sus efectos secundarios, las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer recomiendan inhibidores de PD-1 para personas con CCM diseminado en lugar de en etapa temprana. [9]

Los inhibidores de la vía PD1/PDL1 aprobados o en ensayos clínicos para su uso en el tratamiento del CCM incluyen:

Los estudios hasta la fecha han demostrado una tasa de respuesta clínica de entre el 50 y el 65 % para el CCM tratado con inhibidores de la vía PD-1. Entre las sugerencias para futuras áreas de investigación en inmunoterapia se incluyen vacunas terapéuticas o modificación epigenética de los receptores HLA . [23] [24] [25] [37]

Pronóstico

Según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC), el curso natural del CCM es "variable y depende en gran medida del estadio en el momento del diagnóstico". [45] La estadificación del CCM se clasifica según el sistema de estadificación TNM , un sistema de notación que describe el estadio del cáncer según el tamaño del tumor primario (T), el grado de diseminación a los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis a distancia (M). [45] Una combinación de etapas T, N y M dicta el grupo de etapa clínica final (0, I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV). [46] El estadio avanzado (es decir, aumento del tamaño del tumor, diseminación del tumor hacia el tejido circundante o distante y afectación de los ganglios linfáticos) se asocia con tasas de supervivencia más bajas. [7]

La Base Nacional de Datos sobre el Cáncer tiene tasas de supervivencia recopiladas de casi 3000 pacientes con CCM entre los años 1996 y 2000, con tasas de supervivencia a 5 años que se enumeran a continuación: [47] Estadio IA: 80 %. Etapa IB: 60%. Etapa IIA: 60%. Estadio IIB: 50%. Etapa IIC: 50%. Estadio IIIA: 45%. Estadio IIIB: 25%. Etapa IV: 20%. La supervivencia a cinco años puede ser del 51% entre las personas con enfermedad localizada, del 35% para aquellas con enfermedad ganglionar y del 14% con metástasis en un sitio distante. [9]

Varias otras características también pueden afectar el pronóstico, independientemente del estadio del tumor. Incluyen el estado viral del MCV, las características histológicas y el estado inmunológico. En el estado viral, la expresión del antígeno tumoral grande del MCV (antígeno LT) y de la proteína del retinoblastoma (proteína RB) se correlaciona con un pronóstico más favorable, mientras que la expresión de p63 se correlaciona con un pronóstico más precario. [48] ​​[49] Las características histológicas como la infiltración intratumoral de linfocitos T CD8 + pueden estar asociadas con un pronóstico favorable, mientras que el patrón infiltrativo linfovascular puede estar asociado con un peor pronóstico. [50] [51] El estado de inmunosupresión, especialmente la inmunosupresión de células T (p. ej., trasplante de órganos, infección por VIH, ciertas enfermedades malignas) predice un peor pronóstico y una mayor mortalidad. [52] La inmunosupresión también aumenta el riesgo de recurrencia. [29]

El título de anticuerpos en la sangre contra la oncoproteína del poliomavirus de células de Merkel se puede utilizar como biomarcador de respuesta al tratamiento en personas que tienen anticuerpos detectables en el momento del diagnóstico. [53] [54]

Epidemiología

El carcinoma de células de Merkel ocurre con mayor frecuencia en personas caucásicas entre 60 y 80 años de edad. Su incidencia es aproximadamente el doble en hombres que en mujeres. [55] Es un tipo raro de cáncer de piel, con una incidencia en 2013 de solo 0,7 por 100 000 personas en los EE. UU. [56] A partir de 2005, aproximadamente 2500 nuevos casos de CCM se diagnostican cada año en los Estados Unidos , [56] en comparación con alrededor de 60.000 nuevos casos de melanoma maligno y más de 1 millón de nuevos casos de cáncer de piel no melanoma . [57] Al igual que el melanoma, la incidencia del CCM en los EE. UU. está aumentando rápidamente. [10] En todo el mundo, el CCM se encuentra con mayor frecuencia en regiones con mayor exposición al sol. Australia es el país con la mayor incidencia de CCM [55], pero tiene una incidencia menor de CCM positivo para MCV que la observada en otros países. [58]

Desde 2006, se sabe que otros cánceres primarios aumentan significativamente el riesgo de CCM, especialmente en aquellos con mieloma múltiple previo, leucemia linfocítica crónica y melanoma maligno. [59] La inmunosupresión , incluida la infección por VIH o la terapia inmunosupresora después de un trasplante de órgano o para una enfermedad autoinmune, también puede aumentar las probabilidades de desarrollar CCM. [20]

Historia

Friedrich Sigmund Merkel (1845-1919) fue un anatomista e histopatólogo alemán que describió por primera vez las Tastzellen (células táctiles) en la piel en 1875. [60] En 1878 , el anatomista Robert Bonnet (1851-1921) acuñó el término célula de Merkel. .

El carcinoma de células de Merkel fue descrito por primera vez en 1972 por Cyril Toker. [61] Informó de cinco casos de "carcinoma trabecular de la piel".

Pacientes notables

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