Los inhibidores de PD-1 y los inhibidores de PD-L1 son un grupo de medicamentos anticancerígenos inhibidores de puntos de control que bloquean la actividad de las proteínas de puntos de control inmunitarios PD-1 y PDL1 presentes en la superficie de las células. Los inhibidores de puntos de control inmunológico están surgiendo como tratamiento de primera línea para varios tipos de cáncer. [1]
Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 actúan para inhibir la asociación del ligando de muerte celular programada 1 ( PD-L1 ) con su receptor, la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). La interacción de estas proteínas de la superficie celular está implicada en la supresión del sistema inmunológico y se produce después de la infección para limitar la destrucción de las células huésped y prevenir enfermedades autoinmunes . [2] Este punto de control inmunológico también está activo durante el embarazo, [3] después de aloinjertos de tejido , [4] y en diferentes tipos de cáncer . [5]
Historia
El concepto de bloquear PD-1 y PD-L1 para el tratamiento del cáncer se publicó por primera vez en 2001. [6] Las compañías farmacéuticas comenzaron a intentar desarrollar medicamentos para bloquear estas moléculas, y el primer ensayo clínico se lanzó en 2006, evaluando nivolumab . Hasta 2017, se han realizado más de 500 ensayos clínicos con inhibidores de PD-1 y PD-L1 en más de 20 000 pacientes. [7] A finales de 2017, los inhibidores de PD-1/PD-L1 habían sido aprobados para el tratamiento de nueve formas de cáncer. [8]
Inmunoterapia contra el cáncer
En el estado de enfermedad del cáncer, la interacción de PD-L1 en las células tumorales con PD-1 en una célula T reduce las señales de función de las células T para evitar que el sistema inmunológico ataque las células tumorales. [9] El uso de un inhibidor que bloquea la interacción de PD-L1 con el receptor PD-1 puede evitar que el cáncer evada el sistema inmunológico de esta manera. [9] Se están probando varios inhibidores de PD-1 y PD-L1 en la clínica para su uso en melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga y linfoma de Hodgkin, entre otros tipos de cáncer. [5] [10]
La inmunoterapia con estos inhibidores de puntos de control inmunológico parece reducir los tumores en un mayor número de pacientes en una gama más amplia de tipos de tumores y se asocia con niveles de toxicidad más bajos que otras inmunoterapias, con respuestas duraderas. [5] Sin embargo, la resistencia de novo y adquirida todavía se observa en una gran proporción de pacientes. [9] Por lo tanto, los inhibidores de PD-L1 se consideran la categoría de fármacos más prometedora para muchos tipos de cáncer diferentes. [5] [11]
No todos los pacientes responden a los inhibidores de PD-1/PD-L1. La FDA ha aprobado varios ensayos para medir el nivel de PD-L1 expresado por las células tumorales, con el fin de predecir la probabilidad de respuesta a un inhibidor. Se ha descubierto que los niveles de PD-L1 predicen altamente la respuesta. Una mayor carga de mutaciones también predice la respuesta a los agentes anti-PD-1/PD-L1. [8] Sin embargo, estos marcadores están lejos de ser perfectos y existe un interés clínico en la búsqueda de nuevos biomarcadores que predigan el beneficio de estas terapias más allá de los niveles de PD-L1 y TMB. [12] [13] [14]
Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 están estrechamente relacionados con los inhibidores de CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos), como el ipilimumab . PD-1 y CTLA-4 se expresan en células T activadas, pero en diferentes fases de la respuesta inmune. [7]
Los ensayos clínicos actuales están evaluando medicamentos anti-PD-1 y PD-L1 en combinación con otros medicamentos de inmunoterapia que bloquean LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 e ICOS . [7]
Terapéutica
PD-1
Pembrolizumab (Keytruda, anteriormente MK-3475 y lambrolizumab) fue desarrollado por Merck y aprobado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2014 para el tratamiento del melanoma . Posteriormente fue aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . En 2017, se convirtió en el primer fármaco de inmunoterapia aprobado para su uso en función de las mutaciones genéticas del tumor en lugar del sitio del tumor. Se demostró que los pacientes con una mayor carga de mutaciones no sinónimas en sus tumores responden mejor al tratamiento. Se demostró que tanto su tasa de respuesta objetiva como su supervivencia libre de progresión eran mayores que en pacientes con baja carga de mutaciones no sinónimas. [15]
Cemiplimab (Libtayo) fue desarrollado por Regeneron Pharmaceuticals y aprobado por primera vez por la FDA en 2018 para el tratamiento del carcinoma cutáneo de células escamosas (CSCC) o CSCC localmente avanzado que no son candidatos para cirugía curativa o radiación curativa.
Dostarlimab (Jemperli): fue desarrollado por GlaxoSmithKline y la FDA lo aprobó por primera vez para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente con deficiencia de reparación de coincidencias (dMMR) en abril de 2021. [16] El 17 de agosto de 2021, la FDA otorgó la aprobación acelerada para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o recurrentes con deficiencia de reparación de desajustes (dMMR). [17]
Retifanlimab (Zynyz) fue desarrollado por Incyte y la FDA obtuvo por primera vez la aprobación acelerada en marzo de 2023 para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel (CCM).
Toripalimab (Loqtorzi) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [18] [19] [20]
Experimental
Actualmente, se están desarrollando muchos inhibidores de PD-1: [7]
Vopratelimab (JTX-4014) de Jounce Therapeutics [21] A partir de 2020 entró en el ensayo de fase I [22]
Spartalizumab (PDR001) es un inhibidor de PD-1 desarrollado por Novartis para tratar tanto tumores sólidos como linfomas, que a partir de 2018 ha entrado en ensayos de Fase III . [23] [24] [25]
Camrelizumab (SHR1210) es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 introducido por Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. que recientemente recibió aprobación condicional en China para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario. [26]
Sintilimab (IBI308), un anticuerpo humano anti-PD-1 desarrollado por Innovent y Eli Lilly para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ( NSCLC ). [27]
Tislelizumab (BGB-A317) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado anti-PD-1 en ensayos clínicos fundamentales de fase 3 y fase 2 en tumores sólidos y cánceres hematológicos . [28]
INCMGA00012 (MGA012) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado desarrollado por Incyte y MacroGenics. [29]
Avelumab (Bavencio) es un anticuerpo IgG1 completamente humano desarrollado por Merck Serono y Pfizer . Avelumab está aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel metastásico . Falló los ensayos clínicos de fase III para el cáncer gástrico. [33]
Al menos dos inhibidores de PD-L1 se encuentran en fase experimental de desarrollo.
KN035 es el único anticuerpo PD-L1 con formulación subcutánea actualmente bajo evaluaciones clínicas en EE. UU., China y Japón [35]
Cosibelimab (CK-301) de Checkpoint Therapeutics es un inhibidor de PD-L1 desarrollado por Dana Farber y actualmente se encuentra en ensayos de fase 3 para NSCLC [36]
AUNP12 es un péptido de 29 unidades como primer inhibidor péptico de PD-1/PD-L1 desarrollado por Aurigene y los Laboratoires Pierre Fabre que se está evaluando en un ensayo clínico , tras resultados prometedores in vitro . [37]
CA-170, descubierto por Aurigene/Curis como antagonista de PD-L1 y VISTA , fue señalado como un potente inhibidor de molécula pequeña in vitro . Por tanto, el compuesto se encuentra actualmente en fase I de ensayo clínico en pacientes con mesotelioma . [38]
La terapia de bloqueo de PD-1 / PD-L1 no es eficaz para todos los pacientes, ya que algunos pueden presentar resistencia. Para superar la resistencia, ha surgido una estrategia que implica la combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 con interferones de tipo I. La combinación de inhibidores de PD-1/PD-L1 e interferones tipo I se ha mostrado prometedora en estudios preclínicos y clínicos (fases I y II). Esta terapia combinada conduce a una mayor infiltración y activación de células T dentro de los tumores, la generación de células T de memoria y una mejor supervivencia general tanto en modelos animales como en pacientes. En particular, este enfoque ha demostrado eficacia en pacientes con melanoma y carcinoma renal . [40]
Efectos adversos
Las inmunoterapias como grupo tienen efectos no deseados y toxicidades comunes. Algunos de estos incluyen neumonitis intersticial , [41] colitis , hepatitis, tiroiditis, reacciones cutáneas, niveles bajos de plaquetas y glóbulos blancos, inflamación del cerebro o la médula espinal, eventos adversos neuromusculares [42] que incluyen miositis , síndrome de Guillain-Barré , Miastenia gravis ; miocarditis e insuficiencia cardíaca, insuficiencia suprarrenal aguda y nefritis . [7] Los cambios relacionados con los riñones más comunes son la nefritis intersticial aguda, seguida de enfermedades glomerulares y luego daño tubular. [43] El mecanismo detallado de estos efectos adversos no está completamente aclarado; [44] sin embargo, son claramente diferentes de las enfermedades autoinmunes conocidas. [45] Las reacciones adversas inmunomediadas generalmente se atribuyen a una desregulación generalizada de las células T [46] o al desarrollo de autoanticuerpos, [47] aunque las respuestas de las células T de memoria contra infecciones virales ocultas también podrían desempeñar un papel en algunos pacientes con melanoma avanzado después de tratamiento combinado. Bloqueo PD-1/CTLA-4. [48]
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