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Carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel ( MCC ) es un cáncer de piel poco común y agresivo que se presenta en aproximadamente tres personas por cada millón de miembros de la población. [1] También se conoce como APUDoma cutáneo, carcinoma neuroendocrino primario de la piel, carcinoma primario de células pequeñas de la piel y carcinoma trabecular de la piel. [2] Los factores involucrados en el desarrollo del MCC incluyen el poliomavirus de células de Merkel (MCPyV o MCV), un sistema inmunológico debilitado y la exposición a la radiación ultravioleta . [3] El carcinoma de células de Merkel generalmente surge en la cabeza, el cuello y las extremidades, así como en la región perianal y en el párpado. [4] Es más común en personas mayores de sesenta años, personas caucásicas y varones. [5] El MCC es menos común en niños. [1] [4]

Signos y síntomas

Una pequeña mancha en el brazo izquierdo es cáncer de células de Merkel.
Carcinoma de células de Merkel. Muestra de patología macroscópica.

El carcinoma de células de Merkel (CCM) suele presentarse como un nódulo firme (de hasta 2 cm de diámetro) o una masa (de más de 2 cm de diámetro). Estos tumores de color carne, rojos o azules suelen variar en tamaño desde 0,5 cm (menos de un cuarto de pulgada) hasta más de 5 cm (2 pulgadas) de diámetro y pueden agrandarse rápidamente. Los tumores pueden presentarse como indoloros, sensibles o con picazón, y también se han informado otras manifestaciones del CCM como pápulas o placas . [6] Aunque el CCM puede surgir casi en cualquier parte del cuerpo, se encuentra más comúnmente en áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello o las extremidades. [7] Cinco atributos clave del CCM se resumieron en 2008 en el acrónimo AEIOU (Asintomático/sin sensibilidad, Expansión rápida, Supresión inmunitaria, Mayor de 50 años y Sitio expuesto a rayos ultravioleta en una persona con piel clara). [8] El noventa por ciento de los CCM tienen tres o más de esas características. [9] El MCC a veces se confunde con otros tipos histológicos de cáncer, incluido el carcinoma de células basales , el carcinoma de células escamosas , el melanoma maligno, el linfoma y el carcinoma de células pequeñas , o como un quiste benigno . [10] Se han descrito carcinomas de células de Merkel en niños, pero los casos pediátricos son muy raros. [11]

Los cánceres de células de Merkel tienden a invadir localmente, infiltrando la grasa subcutánea subyacente , la fascia y el músculo, y típicamente hacen metástasis en forma temprana en su historia natural, con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos regionales. Los MCC también se propagan agresivamente a través de los vasos sanguíneos a muchos órganos, particularmente al hígado, los pulmones, el cerebro y los huesos. [12]

Fisiopatología

Carcinoma de células de Merkel (flecha) que infiltra el tejido cutáneo, teñido de marrón para la proteína T grande del poliomavirus de células de Merkel [13]

Célula de origen

Aunque el MCC fue nombrado inicialmente por la célula de Merkel debido a las similitudes histológicas y fisiológicas entre el MCC y las células de Merkel, el progenitor celular del MCC ha sido una cuestión muy debatida. Las células de Merkel son células altamente especializadas que actúan como receptores de presión en la epidermis. El origen de las propias células de Merkel es debatido y se propone que se derivan de las células de la cresta neural o progenitores epidérmicos. [14] El MCC es similar a las células de Merkel en su apariencia histológica (ver a continuación: Diagnóstico) y comparte muchos marcadores inmunohistoquímicos con las células de Merkel, incluido el marcador epidérmico citoqueratina 20 y los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina A. Además, el canal iónico Piezo2 y el factor de transcripción Atoh1 , ambos específicos de las células de Merkel, también son expresados ​​por MCC. [3] Sin embargo, las células de Merkel son células postmitóticas con una baja probabilidad de transformación cancerosa. [14] Además, no se ha demostrado que respalden la infección por el virus del polioma de células de Merkel, que se cree que impulsa la oncogénesis en aproximadamente el 80 % de los casos de CCM. [15]

En cambio, se ha propuesto que el MCC puede originarse a partir de un precursor de células de Merkel, en cuyo punto adquiere características similares a las de las células de Merkel. Uno de estos precursores es el fibroblasto humano. La evidencia de un precursor de fibroblastos incluye su ubicación en la dermis , que se cree que es el sitio de origen primario del MCC. Además, los experimentos in vitro han demostrado que los fibroblastos no solo respaldan la infección por poliomavirus de células de Merkel (MCV), sino que pueden ser inducidos a tener un fenotipo de MCC mediante la expresión de proteínas virales. [15] [16]

Sin embargo, otros han argumentado que el MCC probablemente deriva de una célula precursora epitelial debido a su frecuente presencia en tumores mixtos, incluidas las neoplasias epiteliales como el carcinoma de células escamosas. Si bien las células epiteliales no se encuentran típicamente en la dermis, los folículos pilosos incluyen células epiteliales que han demostrado tener potencial oncogénico y, por lo tanto, se han propuesto como un posible sitio para un precursor del MCC. [3] [17]

Finalmente, la presencia de marcadores de superficie de células B en el MCC además de la alta correlación entre el MCC y los cánceres linfomatosos de células B también han llevado a sugerencias de que el MCC puede compartir un progenitor con las células B. [3] [18] Sin embargo, debido a las diferencias en la fisiología y el pronóstico entre el MCC MCV+ y el MCV- (ver a continuación), algunos han sugerido que estos dos subtipos de MCC pueden en realidad derivar de diferentes células progenitoras. [19]

En la fisiopatología del MCC intervienen varios factores, entre ellos el MCV, la exposición a la radiación ultravioleta (UV) y el debilitamiento de la función inmunitaria. [20]

Poliomavirus de células de Merkel

El MCV es un pequeño virus de ADN bicatenario que se cree que contribuye al desarrollo de la mayoría de los MCC. [21] Alrededor del 80% de los tumores de MCC están infectados con MCV, con el virus integrado en el genoma del huésped en un patrón monoclonal . [21] Sin embargo, la mayoría de las personas con infección por MCV no desarrollan MCC: MCV es un virus ubicuo y la infección ocurre comúnmente durante la infancia, pero permanece asintomática durante toda la vida de un individuo. [16]

Se creyó por primera vez que el MCC estaba asociado con el MCV cuando se observó que se producía a una tasa mucho mayor en pacientes con VIH durante la década de 1980. [22] Desde entonces, los estudios han demostrado la integración del genoma del MCV en el genoma de las células tumorales del MCC. Para comprender la patogenicidad del MCV son fundamentales dos proteínas virales expresadas en las células infectadas, conocidas como el antígeno tumoral grande (LT) y el antígeno tumoral pequeño (sT). [23] Normalmente, los pacientes infectados con MCV muestran niveles bajos de anticuerpos contra la proteína LT, tal vez debido a un dominio de localización nuclear en su C-terminal que limita su dispersión celular. Sin embargo, la integración del genoma viral en el genoma del huésped puede dar lugar al truncamiento de la proteína LT proximal a este dominio. Esto tiene dos propósitos oncogénicos: primero, evita la replicación viral exitosa que culminaría en la lisis de la célula infectada. Segundo, redistribuye la proteína LT al citoplasma, donde puede interactuar con la señalización citoplasmática. [24] Se ha demostrado que el motivo LXCXE N-terminal de la proteína LT interactúa con el oncogén conocido Rb y se conserva en otros virus que causan cáncer. [24] Los estudios sugieren que LT también puede preservar señales de proliferación celular como c-Myc y ciclina E y causar daño al ADN del supresor tumoral p53 . [15] [16]

Mientras tanto, se ha demostrado que sT induce la proliferación celular a través de la hiperfosforilación del iniciador de la traducción 4EBP1 , así como la inhibición de un complejo de ubiquitina ligasa responsable de la degradación de las señales de proliferación celular. sT también contiene una región conocida como dominio de estabilización de LT (LSD), que potencia la función oncogénica de la proteína LT. A diferencia de LT, se han identificado muestras de MCC que expresan sT solo, y se ha demostrado que la expresión de sT en fibroblastos causa el desarrollo del fenotipo de MCC. [15] [16]

Luz ultravioleta

Alrededor del 20% de los tumores de MCC son negativos al MCV. [7] A diferencia del MCC inducido por MCV, estos tumores tienden a tener cargas mutacionales mucho más altas con firmas mutacionales características del daño por UV. [15] Los genes que frecuentemente mutan en el MCC negativo al MCV incluyen p53 y Rb, entre otros. [23] El vínculo entre el MCC y la exposición a UV se ha demostrado a través de varios estudios epidemiológicos que indican una mayor incidencia de MCC en personas de piel clara en áreas de alta exposición a UV, así como entre aquellos que reciben fototerapia UV. [6] La distribución típica del MCC en regiones expuestas al sol y su co-ocurrencia con otros cánceres de piel también indican que la exposición a UV es un factor que contribuye al desarrollo del MCC. No está claro si esto se debe a un impacto mutacional directo, una regulación negativa inmunológica o alguna combinación de los dos. [6] [10]

Inmunosupresión

La incidencia de MCC aumenta en condiciones con funciones inmunes defectuosas, como malignidad, infección por VIH y pacientes con trasplante de órganos, etc. [6] Por el contrario, se ha demostrado que los pacientes con una respuesta inmune enérgica tienen mejores pronósticos. [25] Se sospecha que esto se debe a la incapacidad del cuerpo para defenderse de la infección o la reactivación de MVC. [26] El conjunto de datos que indica la importancia de la función inmune en la patogénesis de MCC se ha explotado para el desarrollo de inmunoterapias que se analizan a continuación.

Diagnóstico

Fotomicrografías de un carcinoma de células de Merkel típico con aumentos de a) 4×, b) 40× y c–d 100×. La tinción con hematoxilina y eosina muestra células pequeñas, indiferenciadas, con una alta relación N/C y un citoplasma escaso. El inmunopanel típico muestra tinción positiva con citoqueratina e AE1/AE3 (inmersión en aceite 100×), CK 20 f (inmersión en aceite 100×) y marcadores neuroendocrinos como cromogranina g (inmersión en aceite 100×). [27]

El diagnóstico de MCC comienza con un examen clínico de la piel y los ganglios linfáticos para determinar áreas sospechosas para una mayor investigación. [28] El diagnóstico definitivo requiere el examen del tejido de la biopsia para identificar sus características histopatológicas . [6] [28] Una muestra de biopsia ideal es una biopsia por punción o una biopsia incisional de espesor completo de la piel, incluyendo la dermis de espesor completo y la grasa subcutánea . En la microscopía óptica , el MCC muestra nidos tumorales basaloides con características neuroendocrinas (cromatina "sal y pimienta", citoplasma escaso y actividad mitótica enérgica). [6] [28] Además del examen estándar bajo microscopía óptica, generalmente también se requiere inmunohistoquímica (IHC) para diferenciar el MCC de otros tumores morfológicamente similares, como las metástasis cutáneas del cáncer de pulmón de células pequeñas , la variante de células pequeñas del melanoma , varias neoplasias leucémicas/linfoides cutáneas y el sarcoma de Ewing . Los marcadores moleculares neuroendocrinos, como la sinaptofisina o la cromogranina A, son característicos del carcinoma de células de Melanoma y otros tumores neuroendocrinos, mientras que otros marcadores, como la PAX5 o la citoqueratina 20, pueden distinguir el carcinoma de células de Melanoma de estos tumores. [3] [7] Las imágenes longitudinales también pueden ayudar a descartar un diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico. Una vez que se realiza un diagnóstico de carcinoma de células de Melanoma, se recomienda una biopsia del ganglio linfático centinela , así como imágenes, como parte del proceso de estadificación, que determina el pronóstico y las opciones de tratamiento posteriores. [6] [28] Las imágenes pueden incluir tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada. [29]

Prevención

Se cree que la exposición a la luz solar es una de las causas del carcinoma de células de Merkel (CCM). La Organización Mundial de la Salud , la Academia Estadounidense de Dermatología y la Fundación para el Cáncer de Piel recomiendan las siguientes medidas para prevenir la exposición excesiva a los rayos UV y el cáncer de piel: [30] [31] [32]

Tratamiento

El carcinoma de células de Merkel se trata generalmente con cirugía y radiación; en casos avanzados, se utiliza inmunoterapia. Si una persona afectada recibe tratamiento con medicamentos inmunosupresores , se reducen al máximo los niveles. [29]

Cirugía

La resección quirúrgica suele realizarse antes de otros tratamientos, si es posible. El tipo de cirugía utilizada puede ser una escisión amplia simple o una técnica más especializada como la cirugía de Mohs , según el individuo. Parte del proceso de estadificación ( biopsia del ganglio linfático centinela ) suele realizarse al mismo tiempo. [29]

Radiación

La radioterapia es el tratamiento primario del carcinoma de células de Merkel (CCM). Los estudios más amplios realizados hasta la fecha, realizados en Australia, demostraron que la radioterapia sola logra resultados iguales a la cirugía inicial o neoadyuvante seguida de radioterapia. [33] [34] El papel de la cirugía es en gran medida histórico y relegado a la biopsia. No se han realizado ensayos comparativos directos de las dos estrategias de tratamiento y, en ausencia de esto, los cirujanos tienden a realizar con mayor frecuencia una biopsia escisional antes de derivar al paciente a radioterapia para erradicar el CCM. El CCM es extremadamente radiosensible. [35] La conclusión entre los estudios publicados en la comunidad de oncología radioterapéutica es que el CCM debería tratarse idealmente con radioterapia sola. [34]

Quimioterapia

Debido a sus importantes efectos adversos, la quimioterapia tradicional se ha reservado para los casos de carcinoma de células de Melanoma en etapa avanzada con metástasis elevadas. Si bien se ha demostrado que algunos regímenes quimioterapéuticos tienen efectos transitorios, los estudios no han encontrado ningún efecto significativo a largo plazo en la tasa de recurrencia o la expectativa de vida. [15] En 2015, no existían regímenes de quimioterapia estándar aprobados por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células de Melanoma. [25] Las pautas estadounidenses más recientes no recomiendan la quimioterapia adyuvante, citando la falta de evidencia que sugiera mejores resultados. En cambio, se recomienda considerar la necesidad de quimioterapia caso por caso. [36]

Terapia con medicamentos

Las inmunoterapias , concretamente los inhibidores de la vía de señalización del punto de control PD1-PDL1 , son nuevos agentes anticancerígenos que han demostrado ser beneficiosos en el CCM en etapa avanzada o en el CCM resistente a la quimioterapia. [37] La ​​vía PD-1 es responsable de regular el equilibrio entre la activación y la sobreactivación de las células T que conduce al agotamiento de las células T o la autoinmunidad. [38] Sin embargo, se ha observado la sobreexpresión de los ligandos PD-1 ( PDL1 ) en los tumores como un método para evadir el ataque inmunológico. [39] Por lo tanto, la inhibición de PD-1 mejora la respuesta inmunológica del cuerpo, lo que le permite atacar las células cancerosas para su destrucción. [40] Sin embargo, debido a sus efectos secundarios, las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer recomiendan inhibidores de PD-1 para personas con CCM diseminado en lugar de en etapa temprana. [9]

Los inhibidores de la vía PD1/PDL1 aprobados o en ensayos clínicos para su uso en el tratamiento del CCM incluyen:

Los estudios realizados hasta la fecha han demostrado una tasa de respuesta clínica de entre el 50 y el 65 % en el caso del CCM tratado con inhibidores de la vía PD-1. Entre las áreas de investigación en inmunoterapia que se han sugerido se encuentran las vacunas terapéuticas o la modificación epigenética de los receptores HLA . [23] [24] [25] [37]

Pronóstico

Según el Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC), el curso natural del MCC es "variable y depende en gran medida del estadio en el momento del diagnóstico". [45] La estadificación del MCC se clasifica según el sistema de estadificación TNM , un sistema de notación que describe el estadio del cáncer según el tamaño del tumor primario (T), el grado de propagación a los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis a distancia (M). [45] Una combinación de estadios T, N y M dicta el grupo de estadio clínico final (0, I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV). [46] El estadio avanzado (es decir, mayor tamaño del tumor, propagación del tumor a tejido circundante y/o distante y afectación de los ganglios linfáticos) se asocia con tasas de supervivencia más bajas. [7]

La Base de Datos Nacional del Cáncer cuenta con índices de supervivencia recopilados de casi 3000 pacientes con CCM entre 1996 y 2000, con índices de supervivencia a 5 años enumerados de la siguiente manera: [47] Estadio IA: 80 %. Estadio IB: 60 %. Estadio IIA: 60 %. Estadio IIB : 50 %. Estadio IIC: 50 % . Estadio IIIA: 45 %. Estadio IIIB: 25 %. Estadio IV: 20 %. La supervivencia a cinco años puede ser del 51 % entre las personas con enfermedad localizada, del 35 % para aquellas con enfermedad ganglionar y del 14 % con metástasis en un sitio distante. [9]

Varias otras características también pueden afectar el pronóstico, independientemente del estadio del tumor. Incluyen el estado viral del MCV, las características histológicas y el estado inmunológico. En el estado viral, la expresión del antígeno tumoral grande del MCV (antígeno LT) y de la proteína del retinoblastoma (proteína RB) se correlaciona con un pronóstico más favorable, mientras que la expresión de p63 se correlaciona con un pronóstico peor. [48] [49] Las características histológicas como la infiltración intratumoral de linfocitos T CD8 + pueden estar asociadas con un pronóstico favorable, mientras que el patrón infiltrativo linfovascular puede estar asociado con un pronóstico peor. [50] [51] El estado inmunodeprimido, especialmente la inmunodepresión de células T (p. ej., trasplante de órganos, infección por VIH, ciertas neoplasias malignas) predice un pronóstico peor y una mayor mortalidad. [52] La inmunodepresión también aumenta el riesgo de recurrencia. [29]

El título de anticuerpos en la sangre contra la oncoproteína del poliomavirus de células de Merkel se puede utilizar como un biomarcador de respuesta al tratamiento en personas que tienen anticuerpos detectables en el momento del diagnóstico. [53] [54]

Epidemiología

El carcinoma de células de Merkel se presenta con mayor frecuencia en caucásicos entre 60 y 80 años de edad. Su incidencia es aproximadamente el doble en hombres que en mujeres. [55] Es un tipo raro de cáncer de piel, con una incidencia en 2013 de solo 0,7 por 100 000 personas en los EE. UU. [56] A partir de 2005, se diagnostican aproximadamente 2500 casos nuevos de MCC cada año en los Estados Unidos , [56] en comparación con alrededor de 60 000 casos nuevos de melanoma maligno y más de 1 millón de casos nuevos de cáncer de piel no melanoma . [57] De manera similar al melanoma, la incidencia de MCC en los EE. UU. está aumentando rápidamente. [10] En todo el mundo, el MCC se encuentra más comúnmente en regiones con mayor exposición al sol. Australia es el país con la mayor incidencia de MCC [55] pero tiene una menor incidencia de MCC MCV-positivo que la observada en otros países. [58]

Desde 2006, se sabe que otros cánceres primarios aumentan significativamente el riesgo de CCM, especialmente en aquellos con antecedentes de mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica y melanoma maligno. [59] La inmunosupresión , incluida la infección por VIH o la terapia inmunosupresora después de un trasplante de órgano o para una enfermedad autoinmune , también puede aumentar las probabilidades de desarrollar CCM. [20]

Historia

Friedrich Sigmund Merkel (1845-1919) fue un anatomista e histopatólogo alemán que describió por primera vez las Tastzellen (células del tacto) en la piel en 1875. [60] En 1878, el término célula de Merkel fue acuñado por el anatomista Robert Bonnet (1851-1921).

El carcinoma de células de Merkel fue descrito por primera vez en 1972 por Cyril Toker. [61] Informó cinco casos de "carcinoma trabecular de la piel".

Pacientes notables

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