El poliomavirus de células de Merkel ( MCV o MCPyV ) se describió por primera vez en enero de 2008 en Pittsburgh, Pensilvania . [1] Fue el primer ejemplo de un patógeno viral humano descubierto mediante secuenciación metagenómica imparcial de próxima generación con una técnica llamada sustracción de transcriptoma digital . [2] MCV es uno de los siete oncovirus humanos conocidos actualmente . Se sospecha que causa la mayoría de los casos de carcinoma de células de Merkel , una forma rara pero agresiva de cáncer de piel . [3] Se ha descubierto que aproximadamente el 80 % de los tumores de carcinoma de células de Merkel (CCM) están infectados con MCV. MCV parece ser una infección común, si no universal, de niños mayores y adultos. [4] [5] Se encuentra en las secreciones respiratorias, lo que sugiere que podría transmitirse por vía respiratoria. Sin embargo, también se ha encontrado en otros lugares, como en la piel sana y en los tejidos del tracto gastrointestinal, por lo que se desconoce su modo preciso de transmisión. [6] [7] Además, estudios recientes sugieren que este virus puede infectar de forma latente los sueros humanos [8] y las células mononucleares de sangre periférica . [9]
Sin embargo, la mayoría de los virus MCV que se encuentran en los tumores de MCC tienen al menos dos mutaciones que hacen que el virus no sea transmisible: 1) el virus está integrado en el genoma del huésped y 2) el antígeno T viral tiene mutaciones de truncamiento que dejan al antígeno T incapaz de iniciar el ADN. replicación necesaria para propagar el virus. [10]
La evidencia de que el MCV es la causa de la mayoría de los tumores de CCM proviene de estudios en los que se inhiben las oncoproteínas del antígeno T del virus. La eliminación de estas proteínas virales hace que las células de los tumores MCC positivos al MCV mueran, mientras que no hay ningún efecto en las células de los tumores que no están infectados con el virus. [11] Esto indica que el MCV es necesario para mantener las células tumorales positivas al virus. Además, el patrón clonal de las inserciones de MCV en los genomas de las células MCC indica que el virus estaba presente en la célula de Merkel antes de que sufriera una transformación cancerosa. La IARC ha clasificado recientemente al MCV como carcinógeno de clase 2A. [12]
Los poliomavirus son virus de ADN bicatenario , pequeños (~5400 pares de bases) y sin envoltura . MCV es el quinto poliomavirus descubierto que infecta a los humanos. Pertenece al grupo de los poliomavirus murinos, uno de los tres clados principales de poliomavirus. [1] (El grupo lleva el nombre del poliomavirus murino , el primer virus del grupo descubierto, y no implica que el MCV se transmita a los humanos a través de roedores). Aunque se ha confundido con el controvertido virus SV40 en algunas publicaciones de blogs. , es un virus distinto. [ cita necesaria ]
El MCV está genéticamente más estrechamente relacionado con el poliomavirus linfotrópico del mono verde africano [1] (anteriormente conocido como papovavirus linfotrópico del mono verde africano), [14] lo que es consistente con la coevolucion del MCV con los primates humanos.
La secuencia prototipo de MCV tiene un genoma de ADN bicatenario (ADNbc) de 5387 pares de bases y codifica genes característicos del poliomavirus de cadenas opuestas, incluido un antígeno T grande , un antígeno T pequeño (LT y sT, respectivamente, de la cadena temprana) y la cápside viral. proteínas genes VP1 y VP2/3 (de la cadena tardía) [15] Nuestros virus - MCV. El antígeno T del MCV tiene características similares a los antígenos T de otros poliomavirus, que son oncoproteínas conocidas , y se expresa en tumores humanos. [1] [10] El antígeno T es un gen empalmado que forma múltiples proteínas diferentes según el patrón de empalme. Probablemente se necesitan oncoproteínas T grandes y T pequeñas para transformar células sanas en células cancerosas, y actúan dirigiéndose a proteínas supresoras de tumores , como la proteína del retinoblastoma . El antígeno LT posee un motivo helicasa necesario para la replicación del virus que se elimina en los tumores MCC. A diferencia de otros poliomavirus, el antígeno MCV sT transforma las células in vitro [16] activando la traducción dependiente de cap .
MCV también expresa un microARN (miARN) conocido como MCV-miR-M1 de su cadena tardía que tiene una complementariedad perfecta con LT y se ha demostrado que regula negativamente la expresión de LT. [17] Además de su papel en la regulación de la expresión de MCV LT y la replicación del ADN, se ha demostrado que MCV-miR-M1 se dirige directamente y regula negativamente la expresión del transcrito SP100 relacionado con el sistema inmunológico de la célula huésped [18] y su papel en el establecimiento de Se ha demostrado in vitro una infección persistente a largo plazo. [19]
El carcinoma de células de Merkel es un tipo de cáncer de piel muy agresivo que fue descrito por primera vez por Cyril Toker en 1972 como "tumor trabecular de la piel". [20] Según su origen, el tipo de célula cancerosa se denomina tumor neuroectodérmico . Aunque es raro en comparación con otros cánceres de piel, la incidencia del carcinoma de células de Merkel en los Estados Unidos se triplicó entre 1986 y 2001, a alrededor de 1.400 casos por año. [21]
El carcinoma de células de Merkel se observa principalmente en personas mayores. [21] Se sabe que ocurre con mayor frecuencia en personas con inmunodeficiencia , incluidos los receptores de trasplantes y las personas con SIDA , [22] [23] y esta asociación sugiere la posibilidad de que un virus u otro agente infeccioso pueda estar involucrado en la causa del cáncer. . El sarcoma de Kaposi y el linfoma de Burkitt son ejemplos de tumores que se sabe que tienen una etiología viral que se presentan con mayor frecuencia en personas inmunodeprimidas. Otros factores asociados con el desarrollo de este cáncer incluyen la exposición a la luz ultravioleta . [21]
Se encontró que ocho de los 10 tumores de carcinoma de células de Merkel inicialmente analizados estaban infectados con MCV. [1] En estos tumores, el virus se ha integrado en el genoma de la célula cancerosa y ya no puede replicarse libremente. Estudios recientes de otros laboratorios han reproducido estos hallazgos: en un estudio, 30 de 39 (77%) de tumores de células de Merkel fueron positivos para MCV; [24] en otro estudio, 45 de 53 (85%) tumores de células de Merkel fueron positivos.
La secuenciación del virus de los cánceres de células de Merkel revela que generalmente tiene mutaciones específicas de tumores que truncan el antígeno T del MCV. Estas mutaciones (que no se encuentran en el virus nativo obtenido de sitios no tumorales) eliminan la helicasa del antígeno T, impidiendo que el virus integrado se replique independientemente de la célula cancerosa huésped. [10] Por lo tanto, el tumor es un "huésped sin salida" para el MCV. [25] Normalmente, el virus existe como episoma circular (o plásmido) dentro de la célula y su ADN se empaqueta en cápsides virales y se transmite a otras células. En los tumores, el ADN viral se rompe y se integra en el ADN humano dentro del tumor, de modo que el virus ya no es transmisible. El virus integrado no puede extirparse de la célula huésped y debe replicarse a medida que se replica la célula huésped. El examen de los tumores infectados revela que la mayoría tiene un patrón monoclonal claro , lo que indica que el virus se integró en una sola célula antes de comenzar su expansión cancerosa. [1] Por esta razón, existe evidencia muy sólida de que el MCV causa algunos, pero no todos, los carcinomas de células de Merkel. El MCV también se puede encontrar en tejidos sanos de personas sin carcinoma de células de Merkel. Se diseñó un genoma completo de MCV (MCV-HF) a partir de múltiples genomas de MCV de tipo tumoral y se examinó con capacidad de replicación exitosa in vitro. [26] Se encontraron secuencias idénticas en pieles humanas normales. [27] Si bien se desconoce la prevalencia precisa de la infección en humanos, es probable que la mayoría de las infecciones no causen cáncer. [28]
Las personas que tienen carcinoma de células de Merkel con este virus no son contagiosas para los demás y no se justifican restricciones infecciosas. Las razones de esto son: 1) el virus en los tumores ya está mutado y ya no puede transmitirse desde los tumores, y 2) la mayoría de las personas ya están expuestas naturalmente a este virus cuando eran niños y adultos jóvenes por otros portadores asintomáticos. [ cita necesaria ]
Según los datos actuales, los consejos de prevención para el CCM son similares a los de otros cánceres de piel, como evitar las quemaduras solares y la exposición innecesaria al sol junto con el uso de crema solar. Esto puede prevenir mutaciones en el virus que aumentan el riesgo de MCC entre quienes ya están infectados con MCV. Las personas con inmunosupresión (p. ej., pacientes con SIDA o pacientes con trasplante de órganos) tienen un mayor riesgo de padecer este cáncer y pueden beneficiarse de exámenes cutáneos periódicos. La aparición de un bulto indoloro que se expande rápidamente, especialmente entre personas mayores de 50 años o personas con inmunosupresión, justifica un examen médico. La biopsia de un tumor de células de Merkel debería proporcionar fácilmente un diagnóstico y, cuando se detecta a tiempo, tiene un buen pronóstico mediante el tratamiento estándar. En este momento no existen vacunas ni medicamentos que puedan prevenir la infección por MCV o prevenir la aparición del carcinoma de células de Merkel. [ cita necesaria ]
La detección del virus aún se encuentra en una fase de investigación y generalmente no está disponible como prueba clínica. La detección del ADN viral se realiza mediante PCR o Southern blot . Se necesita precaución al interpretar los resultados de la PCR, ya que es propensa a una contaminación con falsos positivos y una fracción sustancial de muestras de piel sanas pueden albergar una infección de bajo nivel. [27] La secuenciación del genoma viral puede determinar si hay o no mutaciones específicas del tumor. [ cita necesaria ]
Se han desarrollado anticuerpos para teñir el antígeno T en tejidos tumorales [29] y parecen ser específicos de las células tumorales infectadas con MCV. [30] [31] También se han desarrollado análisis de sangre [4] [5] que muestran que la mayoría de los adultos han estado expuestos previamente al MCV y pueden continuar portándolo como una infección asintomática.
Las pautas de tratamiento no difieren para el carcinoma de células de Merkel infectado con MCV o sin MCV. Un reciente estudio nacional realizado en Finlandia sugiere que los tumores positivos para MCV tienen un mejor pronóstico que los tumores no infectados [32] (aunque esto no se ha encontrado en otros estudios [25] ). Si esto se confirma, la detección rutinaria del virus puede proporcionar un beneficio futuro para la orientación médica. No se sabe que el virus en sí sea susceptible a los medicamentos antivirales actuales.
Estudios recientes revelan que la oncoproteína survivina es activada por la proteína T grande del MCV que se dirige a la proteína del retinoblastoma celular [33] y que los inhibidores de survivina pueden retrasar la progresión tumoral en modelos animales. Actualmente se están organizando ensayos clínicos para determinar si esto tiene algún beneficio en humanos. La importancia de este hallazgo es que se descubrió un objetivo farmacológico racional prometedor dentro de los cuatro años posteriores al descubrimiento inicial del virus y que podrían desarrollarse rápidamente otros tratamientos nuevos ahora que se conoce la causa del cáncer. El MCV es un objetivo de las respuestas inmunitarias mediadas por células, por lo que se están centrando importantes esfuerzos de investigación en terapias inmunológicas que puedan beneficiar a los pacientes con CCM. [ cita necesaria ]
Yuan Chang y Patrick S. Moore descubrieron el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi mediante un método de sustracción física en 1994. [34] Huichen Feng desarrolló en el laboratorio un método de sustracción virtual como una novedosa técnica de secuenciación de alto rendimiento de sustracción del transcriptoma digital (DTS). )Nuevo descubrimiento de patógenos [2] para buscar la presencia de un virus en tumores de células de Merkel . [1] En este método, todos los ARNm de un tumor se convierten en ADNc y se secuencian a una profundidad que permita secuenciar un ADNc viral, si está presente. Luego, las secuencias se comparan con el genoma humano y todas las secuencias humanas se "restan" para dejar un grupo de secuencias que probablemente no sean humanas. Cuando esto se realizó en cuatro casos de carcinoma de células de Merkel, se encontró un ADNc que era similar a secuencias de poliomavirus conocidos, pero lo suficientemente claramente distinto como para poder demostrar que era un virus nuevo. [1] Para el estudio se analizaron secuencias genéticas de casi 400.000 ARNm. Una vez que se encontró el virus, Feng y sus compañeros determinaron rápidamente que los carcinomas de células de Merkel infectados tienen el virus en un patrón monoclonal integrado y que el 80% de los tejidos extraídos de pacientes con CCM fueron positivos para el virus. Esto fue rápidamente confirmado por estudios de pacientes con CCM de todo el mundo, incluida evidencia de la integración monoclonal del virus en estos tumores. [24] [25] [35] [36]
Si bien los autores originales señalaron de manera conservadora que es "demasiado pronto para decir" si el MCV es una causa del carcinoma de células de Merkel, la opinión científica general ahora sugiere que el virus causa la mayoría, pero no todos, los tumores de células de Merkel. El virus se integra monoclonalmente en el tumor cuando está presente, lo que indica que la célula prototumoral fue infectada con el virus antes de su expansión cancerosa. Las mutaciones en el antígeno T hacen que el virus no sea infeccioso y, por lo tanto, no es un virus pasajero que infectó el tumor después de que éste ya había comenzado. Finalmente, el oncogén del antígeno T se expresa en todas las células tumorales y cuando es inhibido ("derribado" por el ARNi ), las células positivas para MCV mueren. Por lo tanto, el virus es necesario para que crezcan los tumores positivos al MCV. Es probable que mutaciones adicionales de la célula huésped actúen en conjunto con el virus integrado para causar realmente el tumor. El carcinoma de células de Merkel está asociado con la exposición a la luz ultravioleta (UV) y a la radiación ionizante, y es probable que estos mutágenos aumenten la tasa de mutación en el virus o en el genoma de las células de Merkel, lo que contribuye al riesgo de cáncer después de la infección. [ cita necesaria ]
Las razones por las que el 20% de los carcinomas de células de Merkel son negativos para el virus siguen siendo completamente desconocidas, pero las especulaciones incluyen la posibilidad de que el "carcinoma de células de Merkel" sea en realidad dos o más cánceres estrechamente relacionados, de los cuales sólo uno está infectado con MCV. El diagnóstico erróneo de este difícil cáncer también puede explicar algunos de los resultados negativos. Sólo una proporción muy pequeña de personas infectadas con MCV desarrolla cáncer. En este momento, no hay ninguna prueba disponible para detectar la presencia del virus, ni se recomendaría a los pacientes que cambien su tratamiento basándose en el conocimiento del estado de infección por MCV. Los pacientes con CCM pueden inscribirse en estudios de investigación, pero es probable que estos no beneficien directamente a los participantes. [37] Es probable que reducir el riesgo de exposición a los rayos UV a través de protectores solares reduzca el riesgo de carcinoma de células de Merkel y otros cánceres de piel.
Moore ha sugerido que si se confirman sus hallazgos, la información sobre el virus podría conducir a un análisis de sangre o a una vacuna que podría mejorar el manejo de la enfermedad o ayudar en la prevención, de la misma manera que la vacuna contra el virus del papiloma humano puede usarse para prevenir el cáncer de cuello uterino . Chang explicó que el estudio del virus puede ayudar a comprender otros cánceres humanos. "Una vez que el virus se integra, podría expresar una oncoproteína o podría desactivar un gen que suprime el crecimiento tumoral . De cualquier manera, los resultados seguramente serán interesantes". [38] [39]
Se han informado posibles asociaciones con carcinoma de cuello uterino, carcinoma cutáneo de células escamosas, enfermedad de Bowen, carcinoma de piel de células basales, carcinoma extrapulmonar de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas impulsado por la mutación EGFR. [40] [41] [42] [43] [44] [ citas excesivas ]
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