Con el ascenso del nazismo al poder, que se oponía frontalmente a la modernidad que esta escuela representaba, se ordenó su cierre, y Mies emigró a Estados Unidos.
Mies buscó establecer un nuevo estilo arquitectónico que pudiera representar a los tiempos modernos como ya hicieron el clasicismo y el gótico por sus respectivas épocas.
Así, con la colaboración de Lilly Reich, creó una influyente arquitectura propia del siglo XX, expuesta con extrema claridad y sencillez.
Desarrolló una arquitectura con estructuras mínimas destinada a crear espacios abiertos que fluyen sin obstáculos.
Dejó como legado unos nuevos cánones arquitectónicos que expresan el espíritu de la era moderna y a menudo se le asocia con la cita de dos aforismos: «menos es más» y «Dios está en los detalles».
En 1912 abrió con mucho esfuerzo su propio estudio en Berlín, en ese mismo año planificó una casa de campo para el matrimonio Kröller-Müller en La Haya.
Durante los primeros años recibió muy pocos encargos, pero las primeras obras ya mostraban el camino que continuó durante el resto de su carrera, entre esas obras se encuentran la Casa en la Heerstrasse y la Casa Urbig.
Hasta entonces las relaciones entre la familia y el trabajo habían sido buenas, pero la Primera Guerra Mundial de 1914-1918 provocó que Ludwig fuera destinado a Rumania durante este periodo y la familia quedó separada.
El 17 de agosto de 1969 murió en Chicago y dejó como legado unos nuevos cánones para la arquitectura bajo sus tan divulgados lemas «Less is more» («Menos es más») y «God is in the details» («Dios está en los detalles»).