El tetrahidrocannabinol ( THC ) es un terpenoide que se encuentra en el cannabis . [9] Es el principal componente psicoactivo del cannabis y uno de al menos 113 cannabinoides totales identificados en la planta. Su fórmula química C 21 H 30 O 2 incluye compuestos, [10] el término THC generalmente se refiere al isómero delta-9-THC con nombre químico (-)- trans -Δ 9 -tetrahidrocannabinol . Es un aceite incoloro.
La dosis letal media de THC en humanos no se conoce completamente ya que existe evidencia contradictoria. Un estudio de 1972 administró hasta 9000 mg/kg de THC a perros y monos sin ningún efecto letal. Algunas ratas murieron dentro de las 72 horas posteriores a una dosis de hasta 3600 mg/kg. [16] Un estudio de caso de 2014 basado en informes toxicológicos y testimonios relativos en dos casos separados dio la dosis letal media en humanos de 30 mg/kg (2,1 gramos de THC para una persona que pesa 70 kg; 154 lb; 11 piedras), observar muerte cardiovascular en el único sujeto sano de los dos casos estudiados. [17] Un estudio diferente de 1972 indicó que la dosis letal media de THC intravenoso en ratones y ratas era de 30 a 40 mg/kg. [18]
Las acciones del Delta-9-THC resultan de su actividad agonista parcial en el receptor cannabinoide CB 1 (K i = 40,7 nM [21] ), ubicado principalmente en el sistema nervioso central , y el receptor CB 2 (K i = 36 nM [21] ), expresado principalmente en células del sistema inmunológico . [22] Los efectos psicoactivos del THC están mediados principalmente por la activación de receptores cannabinoides (principalmente acoplados a G), que resultan en una disminución en la concentración de la molécula del segundo mensajero AMPc a través de la inhibición de la adenilato ciclasa . [23] La presencia de estos receptores cannabinoides especializados en el cerebro llevó a los investigadores al descubrimiento de endocannabinoides , como la anandamida y el 2-araquidonoil glicérido ( 2-AG ). [ cita necesaria ]
El THC es una molécula lipófila [24] y puede unirse de forma no específica a una variedad de entidades en el cerebro y el cuerpo, como el tejido adiposo (grasa). [25] [26] El THC, así como otros cannabinoides que contienen un grupo fenol, poseen una actividad antioxidante suave suficiente para proteger las neuronas contra el estrés oxidativo , como el producido por la excitotoxicidad inducida por el glutamato . [22]
El THC se dirige a los receptores de una manera mucho menos selectiva que las moléculas endocannabinoides liberadas durante la señalización retrógrada , ya que el fármaco tiene una afinidad relativamente baja por los receptores cannabinoides. El THC también tiene una eficacia limitada en comparación con otros cannabinoides debido a su actividad agonista parcial, ya que el THC parece dar como resultado una mayor regulación negativa de los receptores cannabinoides que los endocannabinoides . Además, en poblaciones con baja densidad de receptores de cannabinoides, el THC puede incluso actuar antagonizando a los agonistas endógenos que poseen una mayor eficacia en los receptores. Sin embargo, si bien la tolerancia farmacodinámica del THC puede limitar los efectos máximos de ciertos fármacos, la evidencia sugiere que esta tolerancia mitiga los efectos indeseables, mejorando así la ventana terapéutica del fármaco. [27]
Recientemente, se ha demostrado que el THC también es un inhibidor parcial de la autotaxina , con una CI50 aparente de 407 ± 67 nM para la isoforma ATX-gamma. [28] El THC también se cocristalizó con autotaxina, descifrando la interfaz de unión del complejo. Estos resultados podrían explicar algunos de los efectos del THC sobre la inflamación y las enfermedades neurológicas, ya que la autotaxina es responsable de la generación de LPA, un mediador lipídico clave implicado en numerosas enfermedades y procesos fisiológicos. Sin embargo, es necesario realizar ensayos clínicos para evaluar la importancia de la inhibición del ATX por parte del THC durante el consumo de cannabis medicinal.
Farmacocinética
Absorción
Con la administración oral de una dosis única, el THC se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal . [19] Sin embargo, debido al metabolismo de primer paso en el hígado y la alta solubilidad lipídica del THC, sólo alrededor del 5 al 20% llega a la circulación. [3] [19] Después de la administración oral, las concentraciones de THC y su principal metabolito activo , el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC), alcanzan su punto máximo después de 0,5 a 4 horas, con una mediana de tiempo hasta el pico de 1,0 a 2,5 horas en diferentes dosis. . [19] [3] En algunos casos, los niveles máximos pueden no ocurrir hasta después de 6 horas. [3] Las concentraciones de THC y 11-hidroxi-THC en la circulación son aproximadamente iguales a las de la administración oral. [19] Hay un ligero aumento en la proporcionalidad de la dosis en términos de niveles máximos y de área bajo la curva de THC con dosis orales crecientes en un rango de 2,5 a 10 mg. [19] Una comida rica en grasas retrasa el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de THC oral en 4 horas en promedio y aumenta la exposición al área bajo la curva en 2,9 veces, pero las concentraciones máximas no se alteran significativamente. [19] Una comida rica en grasas aumenta además la absorción de THC a través del sistema linfático y le permite evitar el metabolismo de primer paso. [29] En consecuencia, una comida rica en grasas aumenta los niveles de 11-hidroxi-THC en solo un 25% y la mayor parte del aumento en la biodisponibilidad se debe al aumento de los niveles de THC. [29]
La biodisponibilidad del THC al fumar o inhalar es aproximadamente del 25%, con un rango del 2% al 56% (aunque lo más común es entre el 10 y el 35%). [20] [30] [3] El amplio rango y la marcada variabilidad entre individuos se debe a la variación en factores que incluyen la matriz del producto, la temperatura de ignición y la dinámica de inhalación (p. ej., número, duración e intervalos de inhalaciones, tiempo de retención de la respiración, profundidad y volumen de inhalaciones, tamaño de las partículas inhaladas, lugar de depósito en los pulmones). [20] [30] El THC se puede detectar en segundos con la inhalación y los niveles máximos de THC ocurren después de 3 a 10 minutos. [3] [30] Fumar o inhalar THC produce mayores niveles sanguíneos de THC y sus metabolitos y un inicio de acción mucho más rápido que la administración oral de THC. [20] [30] La inhalación de THC evita el metabolismo de primer paso que ocurre con la administración oral. [20] La biodisponibilidad del THC con la inhalación aumenta en los consumidores habituales. [3]
La administración transdérmica de THC está limitada por su extrema insolubilidad en agua . [20] El transporte cutáneo eficiente solo se puede obtener mejorando la permeación. [20] La administración transdérmica de THC, al igual que la inhalación, evita el metabolismo de primer paso que se produce con la administración oral. [20]
Se informó que la biodisponibilidad del THC con administración rectal en forma de supositorio era aproximadamente el doble que su biodisponibilidad oral en un pequeño estudio farmacocinético de dos personas con espasticidad . [3]
Distribución
El volumen de distribución del THC es grande y es de aproximadamente 10 L/kg (rango 4-14 L/kg), lo que se debe a su alta liposolubilidad. [19] [20] [30] La unión del THC y sus metabolitos a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 al 99 %, y el THC se une principalmente a las lipoproteínas y, en menor medida, a la albúmina . [19] [3] El THC se distribuye rápidamente en órganos bien vascularizados como los pulmones , el corazón , el cerebro y el hígado , y posteriormente se equilibra en tejidos menos vascularizados. [20] [30] Se distribuye ampliamente y es secuestrado por el tejido graso debido a su alta solubilidad en lípidos, del cual se libera lentamente. [29] [20] [30] El THC puede atravesar la placenta y se excreta en la leche materna humana . [20] [3]
Metabolismo
El metabolismo del THC se produce principalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450 CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 . [31] [32] CYP2C9 y CYP3A4 son las principales enzimas que participan en la metabolización del THC. [19] La investigación farmacogenómica ha descubierto que la exposición oral al THC es de 2 a 3 veces mayor en personas con variantes genéticas asociadas con una función reducida del CYP2C9. [19] Cuando se toma por vía oral, el THC sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación . [19] El principal metabolito activo del THC es el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC), que está formado por CYP2C9 y es psicoactivo de manera similar al THC. [29] [20] [19] Este metabolito se oxida aún más a 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). En animales, se pudieron identificar más de 100 metabolitos del THC, pero el 11-OH-THC y el THC-COOH son los metabolitos predominantes. [29] [33]
Eliminación
Más del 55% del THC se excreta por las heces y aproximadamente el 20% por la orina . El principal metabolito en la orina es el éster del ácido glucurónico y el 11-OH-THC y el THC-COOH libre. En las heces se detectó principalmente 11-OH-THC. [34]
Las estimaciones de la vida media de eliminación del THC son variables. [20] Se informó que el THC tiene una vida media inicial rápida de 6 minutos y una vida media terminal larga de 22 horas en un estudio farmacocinético poblacional . [20] [30] Por el contrario, la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el dronabinol informa una vida media inicial de 4 horas y una vida media terminal de 25 a 36 horas. [19] Muchos estudios informan una vida media de eliminación del THC en el rango de 20 a 30 horas. [3] El 11-hidroxi-THC parece tener una vida media terminal similar a la del THC, por ejemplo, de 12 a 36 horas en comparación con las 25 a 36 horas de un estudio. [3] La vida media de eliminación del THC es más larga en los consumidores habituales. [20] Esto puede deberse a una lenta redistribución desde compartimentos profundos, como los tejidos grasos, donde el THC se acumula con el uso regular. [20]
El cannabidiol se aisló e identificó a partir de Cannabis sativa en 1940, [43] y el THC se aisló y se dilucida su estructura mediante síntesis en 1964. [44] [45] [46] [47]
El THC y sus metabolitos 11-OH-THC y THC-COOH se pueden detectar y cuantificar en sangre, orina, cabello, fluido oral o sudor mediante una combinación de técnicas de inmunoensayo y cromatografía como parte de un programa de pruebas de uso de drogas o en una investigación forense. . [51] [52] [53] Se están realizando investigaciones para crear dispositivos capaces de detectar el THC en el aliento. [54] [55]
Regulación
El THC, junto con sus isómeros de doble enlace y sus estereoisómeros , [56] es uno de los tres únicos cannabinoides incluidos en la lista del Convenio de Sustancias Psicotrópicas de las Naciones Unidas (los otros dos son el dimetilheptilpirano y el parahexilo ). Fue incluido en la Lista I en 1971, pero reclasificado en la Lista II en 1991 siguiendo una recomendación de la OMS . Basándose en estudios posteriores, la OMS ha recomendado la reclasificación a la Lista III, menos estricta. [57] El cannabis como planta está incluido en la Convención Única sobre Estupefacientes (Listas I y IV). Específicamente, todavía figura en el Anexo I de la ley federal de EE. UU. [58] en virtud de la Ley de Sustancias Controladas por "no tener un uso médico aceptado" y "carecer de seguridad aceptada". Sin embargo, el dronabinol , una forma farmacéutica de THC, ha sido aprobado por la FDA como estimulante del apetito para personas con SIDA y antiemético para personas que reciben quimioterapia bajo los nombres comerciales Marinol y Syndros. [59]
A partir de 2023, 38 estados, cuatro territorios y el Distrito de Columbia en los Estados Unidos permiten el uso médico del cannabis (en el que el THC es el principal componente psicoactivo), con la excepción de Georgia, Idaho, Indiana, Iowa, Kansas, Nebraska. , Carolina del Norte, Carolina del Sur, Tennessee, Texas, Wisconsin y Wyoming. [61] A partir de 2022, el gobierno federal de EE. UU. mantiene el cannabis como una sustancia controlada de la Lista I, mientras que el dronabinol está clasificado como Lista III en forma de cápsula (Marinol) y Lista II en forma oral líquida (Syndros). [62] [63]
El estatus del THC como droga ilegal en la mayoría de los países impone restricciones al suministro y la financiación de material de investigación, como en los Estados Unidos , donde el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y la Administración para el Control de Drogas (DEA) siguen controlando la única fuente de cannabis legal a nivel federal para los investigadores. . A pesar de un anuncio en agosto de 2016 de que se otorgarían licencias a los cultivadores para el suministro de marihuana medicinal, nunca se emitieron dichas licencias, a pesar de docenas de solicitudes. [64] Aunque el cannabis está legalizado para usos médicos en más de la mitad de los estados de los Estados Unidos, ningún producto ha sido aprobado para el comercio federal por la Administración de Alimentos y Medicamentos, un estatus que limita el cultivo, la fabricación, la distribución, la investigación clínica, y aplicaciones terapéuticas. [sesenta y cinco]
En abril de 2014, la Academia Estadounidense de Neurología encontró evidencia que respalda la efectividad de los extractos de cannabis en el tratamiento de ciertos síntomas de esclerosis múltiple y dolor, pero no hubo evidencia suficiente para determinar la efectividad para tratar otras enfermedades neurológicas. [66] Una revisión de 2015 confirmó que la marihuana medicinal era eficaz para tratar la espasticidad y el dolor crónico, pero causaba numerosos eventos adversos de corta duración , como mareos. [67]
Síntomas de esclerosis múltiple
Espasticidad . Según los resultados de 3 ensayos de alta calidad y 5 de menor calidad, se calificó el extracto de cannabis oral como eficaz, y el THC como probablemente eficaz, para mejorar la experiencia subjetiva de la espasticidad de las personas. Tanto el extracto de cannabis oral como el THC fueron considerados posiblemente eficaces para mejorar las medidas objetivas de espasticidad. [66] [67]
Dolor de mediación central y espasmos dolorosos . Según los resultados de 4 ensayos de alta calidad y 4 ensayos de baja calidad, se calificó el extracto de cannabis oral como eficaz y el THC como probablemente eficaz para tratar el dolor central y los espasmos dolorosos. [66]
Disfunción de la vejiga . Según un único estudio de alta calidad, el extracto oral de cannabis y el THC fueron calificados como probablemente ineficaces para controlar las molestias de la vejiga en la esclerosis múltiple [66]
Trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Huntington . No se pudo sacar ninguna conclusión fiable sobre la eficacia del THC o del extracto oral de cannabis en el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Huntington, ya que los ensayos disponibles eran demasiado pequeños para detectar cualquier diferencia de forma fiable [66]
Enfermedad de Parkinson . Según un solo estudio, se consideró que el extracto oral de CBD probablemente era ineficaz para tratar la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson. [66]
Enfermedad de Alzheimer . Una revisión Cochrane de 2009 no encontró pruebas suficientes para concluir si los productos de cannabis tienen alguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [68]
Otros trastornos neurológicos
Síndrome de Tourette . Se determinó que los datos disponibles eran insuficientes para permitir sacar conclusiones fiables sobre la eficacia del extracto de cannabis oral o del THC para controlar los tics. [66]
Distonía cervical . No se disponía de datos suficientes para evaluar la eficacia del extracto oral de THC de cannabis en el tratamiento de la distonía cervical. [66]
Potencial de toxicidad
La investigación preliminar indica que la exposición prolongada a altas dosis de THC puede interferir con la estabilidad cromosómica, que puede ser hereditaria como factor que afecta la inestabilidad celular y el riesgo de cáncer. La carcinogenicidad del THC en las poblaciones estudiadas de los llamados "consumidores habituales" sigue siendo dudosa debido a diversas variables de confusión, entre las que destaca el consumo simultáneo de tabaco. [69]
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enlaces externos
Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Portal de información sobre medicamentos: tetrahidrocannabinol
