Los cannabinoides ( / k ə ˈ n æ b ə n ɔɪ d z ˌ ˈ k æ n ə b ə n ɔɪ d z / ) son varias clases estructurales de compuestos que se encuentran principalmente en la planta de cannabis y en la mayoría de los organismos animales (aunque los insectos carecen de tales receptores). ) o como compuestos sintéticos. [1] [2] El cannabinoide más notable es el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) (delta-9-THC), el principal compuesto psicoactivo del cannabis . [3] [4] El cannabidiol (CBD) también es un componente importante de las plantas de cannabis de zonas templadas y un componente menor en las variedades tropicales. [5] Se han aislado al menos 113 fitocannabinoides distintos del cannabis, aunque se ha demostrado que sólo cuatro (es decir, THCA, CBDA, CBCA y su precursor común CBGA) tienen un origen biogenético. [6] En 2020 se informó que los fitocannabinoides se pueden encontrar en otras plantas como el rododendro , el regaliz y la hepática , [7] y anteriormente en la equinácea .
Los fitocannabinoides son compuestos fenólicos de múltiples anillos estructuralmente relacionados con el THC, [8] pero los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos. Los cannabinoides sintéticos no clásicos (cannabimiméticos) incluyen aminoalquilindoles , 1,5-diarilpirazoles, quinolinas y arilsulfonamidas, así como eicosanoides relacionados con los endocannabinoides. [3]
Los usos médicos incluyen el tratamiento de las náuseas debidas a la quimioterapia , la espasticidad y posiblemente el dolor neuropático . [9] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, sedación, confusión, disociación y "sensación de euforia". [9]
Antes de la década de 1980, se especulaba que los cannabinoides producían sus efectos fisiológicos y conductuales a través de una interacción no específica con las membranas celulares , en lugar de interactuar con receptores específicos unidos a las membranas . El descubrimiento de los primeros receptores cannabinoides en los años 80 ayudó a resolver este debate. [10] Estos receptores son comunes en los animales. Dos receptores de cannabinoides conocidos se denominan CB 1 y CB 2 , [11] y cada vez hay más pruebas de que hay más. [12] El cerebro humano tiene más receptores cannabinoides que cualquier otro tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). [13]
El Sistema Endocannabinoide (ECS) regula muchas funciones del cuerpo humano. El SEC juega un papel importante en múltiples aspectos de las funciones neuronales , incluido el control del movimiento y la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria, la emoción y la motivación, el comportamiento adictivo y la modulación del dolor, entre otros. [14]
Los receptores CB 1 se encuentran principalmente en el cerebro , más específicamente en los ganglios basales y en el sistema límbico , incluido el hipocampo [11] y el cuerpo estriado . También se encuentran en el cerebelo y en los sistemas reproductores masculino y femenino . Los receptores CB 1 están ausentes en el bulbo raquídeo , la parte del tronco encefálico responsable de las funciones respiratorias y cardiovasculares. CB1 también se encuentra en la retina y en la parte anterior del ojo humano. [15]
Los receptores CB 2 se encuentran predominantemente en el sistema inmunológico o en células derivadas del sistema inmunológico [16] [17] [18] [19] con patrones de expresión variables. Si bien se encuentra sólo en el sistema nervioso periférico, un informe indica que el CB 2 se expresa en una subpoblación de microglía en el cerebelo humano . [20] Los receptores CB 2 parecen ser responsables de los efectos inmunomoduladores [19] y posiblemente de otros efectos terapéuticos de los cannabinoides, como se observa in vitro y en modelos animales. [18]
Los cannabinoides clásicos se concentran en una resina viscosa producida en estructuras conocidas como tricomas glandulares . Se han aislado al menos 113 cannabinoides diferentes de la planta de Cannabis . [6]
Todas las clases derivan de compuestos de tipo cannabigerol (CBG) y difieren principalmente en la forma en que se cicla este precursor. [21] Los cannabinoides clásicos se derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH) mediante descarboxilación (catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas ). [22]
Los cannabinoides mejor estudiados incluyen el tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN).
El tetrahidrocannabinol (THC) es el principal componente psicoactivo de la planta de cannabis. Delta -9- tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC, THC) y delta-8-tetrahidrocannabinol (Δ 8 -THC), a través de la activación intracelular de CB 1 , inducen la síntesis de anandamida y 2-araquidonoilglicerol producida naturalmente en el cuerpo y el cerebro [ cita necesaria ] [ dudoso ] . Estos cannabinoides producen los efectos asociados con el cannabis al unirse a los receptores cannabinoides CB 1 en el cerebro. [23]
El cannabidiol (CBD) es ligeramente psicotrópico . La evidencia muestra que el compuesto contrarresta el deterioro cognitivo asociado con el uso de cannabis. [24] El cannabidiol tiene poca afinidad por los receptores CB 1 y CB 2 , pero actúa como un antagonista indirecto de los agonistas cannabinoides. [25] Se descubrió que era un antagonista del supuesto nuevo receptor cannabinoide, GPR55 , un GPCR expresado en el núcleo caudado y el putamen . [26] También se ha demostrado que el cannabidiol actúa como agonista del receptor 5-HT 1A . [27] El CBD puede interferir con la absorción de adenosina , que juega un papel importante en los procesos bioquímicos, como la transferencia de energía. Puede desempeñar un papel en la promoción del sueño y la supresión de la excitación. [28]
El CBD comparte un precursor con el THC y es el principal cannabinoide en las variedades de cannabis con CBD dominante . Se ha demostrado que el CBD desempeña un papel en la prevención de la pérdida de memoria a corto plazo asociada con el THC . [29]
Existe evidencia provisional de que el CBD tiene un efecto antipsicótico, pero la investigación en esta área es limitada. [30] [24]
El cannabinol (CBN) es un cannabinoide ligeramente psicoactivo que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y CB2. [31] [32] [33] A través de su mecanismo de agonismo parcial en el CB1R, se cree que el CBN interactúa con otros tipos de neurotransmisión (p. ej., dopaminérgica, serotoninérgica, colinérgica y noradrenérgica).
El CBN fue el primer compuesto de cannabis aislado del extracto de cannabis a finales del siglo XIX. Su estructura y síntesis química se lograron en 1940 [34] , seguido de algunos de los primeros estudios de investigación preclínicos para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo . [35] Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides más conocidos (por ejemplo, delta-9 tetrahidrocannabinol o D9THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB1, lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para poder experimenta efectos fisiológicos (p. ej., sedación leve) asociados con el agonismo CB1R. [36] [35] Aunque los informes científicos son contradictorios, la mayoría de los hallazgos sugieren que el CBN tiene una afinidad ligeramente mayor por el CB2 en comparación con el CB1. Aunque el CBN se ha comercializado como ayuda para dormir en los últimos años, falta evidencia científica que respalde estas afirmaciones, lo que justifica el escepticismo por parte de los consumidores. [36]
La producción de cannabinoides comienza cuando una enzima hace que el pirofosfato de geranilo y el ácido olivetólico se combinen y formen CBGA. A continuación, el CBGA se convierte de forma independiente en CBG , THCA , CBDA o CBCA mediante cuatro enzimas deshidrogenasas sintasas independientes y dependientes de FAD. No hay evidencia de conversión enzimática de CBDA o CBD en THCA o THC. Para los homólogos de propilo (THCVA, CBDVA y CBCVA), existe una vía análoga que se basa en CBGVA del ácido divarinólico en lugar del ácido olivetólico.
Además, cada uno de los compuestos anteriores puede tener diferentes formas dependiendo de la posición del doble enlace en el anillo de carbono alicíclico . Existe potencial de confusión porque se utilizan diferentes sistemas de numeración para describir la posición de este doble enlace. Según el sistema de numeración de dibenzopiranos ampliamente utilizado hoy en día, la forma principal de THC se denomina Δ 9 -THC, mientras que la forma menor se denomina Δ 8 -THC. Según el sistema de numeración alternativo de terpenos , estos mismos compuestos se denominan Δ 1 -THC y Δ 6 -THC, respectivamente.
La mayoría de los cannabinoides clásicos son compuestos de 21 carbonos. Sin embargo, algunos no siguen esta regla, principalmente debido a la variación en la longitud de la cadena lateral unida al anillo aromático . En THC, CBD y CBN, esta cadena lateral es una cadena de pentilo (5 carbonos). En el homólogo más común, la cadena pentilo se reemplaza por una cadena propilo (3 carbonos). Los cannabinoides con la cadena lateral propilo se nombran usando el sufijo varin y se denominan THCV, CBDV o CBNV, mientras que aquellos con la cadena lateral heptilo se nombran usando el sufijo forol y se designan THCP y CBDP.
Se sabe que los fitocannabinoides se encuentran en varias especies de plantas además del cannabis. Estos incluyen Echinacea purpurea , Echinacea angustifolia , Acmella oleracea , Helichrysum umbraculigerum y Radula marginata . [37] Los cannabinoides más conocidos que no se derivan del Cannabis son las alcamidas lipófilas (alquilamidas) de la especie Echinacea , en particular los isómeros cis/trans dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-ácido tetraenoico-isobutilamida. [37] Se han identificado al menos 25 alquilamidas diferentes, y algunas de ellas han mostrado afinidades con el receptor CB 2 . [38] [39] En algunas especies de Echinacea , los cannabinoides se encuentran en toda la estructura de la planta, pero se concentran más en las raíces y las flores. [40] [41] La yangonina que se encuentra en la planta de kava tiene una afinidad significativa por el receptor CB1. [42] Las catequinas del té ( Camellia sinensis ) tienen afinidad por los receptores cannabinoides humanos. [43] Un terpeno dietético muy extendido, el betacariofileno , un componente del aceite esencial de cannabis y otras plantas medicinales, también ha sido identificado como un agonista selectivo de los receptores CB 2 periféricos , in vivo . [44] Las trufas negras contienen anandamida. [45] El perrottetineno , un cannabinoide moderadamente psicoactivo, [46] se ha aislado de diferentes variedades de Radula . Machaeriol A y compuestos relacionados se encuentran en plantas de la familia Machaerium . [47]
La mayoría de los fitocannabinoides son casi insolubles en agua, pero son solubles en lípidos , alcoholes y otros disolventes orgánicos no polares .
Las plantas de cannabis pueden presentar una amplia variación en la cantidad y el tipo de cannabinoides que producen. La mezcla de cannabinoides producida por una planta se conoce como perfil cannabinoide de la planta. La cría selectiva se ha utilizado para controlar la genética de las plantas y modificar el perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las cepas que se utilizan como fibra (comúnmente llamadas cáñamo ) se cultivan de manera que tengan un bajo contenido de sustancias químicas psicoactivas como el THC. Las cepas utilizadas en medicina a menudo se cultivan para obtener un alto contenido de CBD, y las cepas utilizadas con fines recreativos generalmente se obtienen para un alto contenido de THC o para un equilibrio químico específico.
El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides de una planta suele determinarse mediante cromatografía de gases (GC) o, de forma más fiable, mediante cromatografía de gases combinada con espectrometría de masas (GC/MS). Las técnicas de cromatografía líquida (LC) también son posibles y, a diferencia de los métodos de GC, pueden diferenciar entre las formas ácida y neutra de los cannabinoides. Ha habido intentos sistemáticos de monitorear el perfil de cannabinoides del cannabis a lo largo del tiempo, pero su precisión se ve obstaculizada por el estatus ilegal de la planta en muchos países.
Los cannabinoides se pueden administrar fumando, vaporizando, ingiriendo por vía oral, parche transdérmico, inyección intravenosa, absorción sublingual o supositorio rectal. Una vez en el organismo, la mayoría de los cannabinoides se metabolizan en el hígado , especialmente mediante oxidasas de función mixta del citocromo P450 , principalmente CYP 2C9 . [48] Por lo tanto, la suplementación con inhibidores de CYP 2C9 conduce a una intoxicación prolongada. [48]
Parte también se almacena en la grasa además de metabolizarse en el hígado. El Δ 9 -THC se metaboliza a 11-hidroxi-Δ 9 -THC , que luego se metaboliza a 9-carboxi-THC . [49] Algunos metabolitos del cannabis se pueden detectar en el cuerpo varias semanas después de la administración. Estos metabolitos son las sustancias químicas reconocidas por las "pruebas de drogas" comunes basadas en anticuerpos; en el caso de THC u otros, estas cargas no representan intoxicación (en comparación con las pruebas de aliento con etanol que miden niveles instantáneos de alcohol en sangre ), sino una integración del consumo pasado durante un período de aproximadamente un mes. Esto se debe a que son moléculas lipofílicas liposolubles que se acumulan en los tejidos grasos. [50]
Las investigaciones muestran que el efecto de los cannabinoides podría estar modulado por compuestos aromáticos producidos por la planta de cannabis, llamados terpenos . Esta interacción daría lugar al efecto séquito . [51]
Evidencia reciente ha demostrado que los cannabinoides desempeñan un papel en la modulación de diversos procesos mitocondriales, incluida la regulación del calcio intracelular, la activación de la apoptosis, el deterioro de la actividad de la cadena de transporte de electrones, la interrupción de la respiración mitocondrial y la producción de ATP, y la regulación de la dinámica mitocondrial. Estos procesos contribuyen a diversos aspectos de la biología celular y pueden modificarse en respuesta a estímulos externos. La interacción entre los cannabinoides y las mitocondrias es compleja y se han propuesto varios mecanismos moleculares, incluidos efectos directos sobre las membranas mitocondriales y efectos mediados por receptores. Sin embargo, aún no se ha formulado una hipótesis integrada sobre las acciones de los cannabinoides en estos procesos debido a datos contradictorios y a la complejidad de las vías involucradas. [52]
Nabiximols (nombre comercial Sativex) es una niebla en aerosol para administración oral que contiene una proporción cercana a 1:1 de CBD y THC. [53] También se incluyen cannabinoides y terpenoides menores , excipientes de etanol y propilenglicol y saborizantes de menta. [54] El fármaco, fabricado por GW Pharmaceuticals , fue aprobado por primera vez por las autoridades canadienses en 2005 para aliviar el dolor asociado con la esclerosis múltiple , lo que lo convierte en el primer medicamento a base de cannabis. Lo comercializa Bayer en Canadá. [55] Sativex ha sido aprobado en 25 países; Se están realizando ensayos clínicos en los Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. [56] En 2007, fue aprobado para el tratamiento del dolor del cáncer. [54] En los ensayos de Fase III, los efectos adversos más comunes fueron mareos, somnolencia y desorientación; El 12% de los sujetos dejaron de tomar el fármaco debido a los efectos secundarios. [57]
Dronabinol (nombres comerciales Marinol y Syndros) es un fármaco que contiene delta-9-THC para tratar la anorexia inducida por el VIH/SIDA y las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia . [58]
El fármaco de CBD Epidiolex ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de dos formas raras y graves de epilepsia , [59] los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut . [60]
La nabilona (Cesamet) es un análogo sintético del THC aprobado por la FDA, recetado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por el tratamiento de quimioterapia en personas que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales. [58]
Los cannabinoides se pueden separar de la planta mediante extracción con disolventes orgánicos . Como disolventes se utilizan a menudo hidrocarburos y alcoholes . Sin embargo, estos disolventes son inflamables y muchos tóxicos. [61] Se puede utilizar butano, que se evapora extremadamente rápido. La extracción con disolventes supercríticos con dióxido de carbono es una técnica alternativa. Una vez extraídos, los componentes aislados se pueden separar mediante destilación al vacío con película limpia u otras técnicas de destilación . [62] Además, técnicas como SPE o SPME se consideran útiles en la extracción de estos compuestos. [63]
El primer descubrimiento de un cannabinoide individual se realizó cuando el químico británico Robert S. Cahn informó sobre la estructura parcial del cannabinol (CBN), que luego identificó como completamente formada en 1940.
Dos años más tarde, en 1942, [64] el químico estadounidense Roger Adams hizo historia al descubrir el cannabidiol (CBD). [65] A partir de la investigación de Adams, en 1963 [66] el profesor israelí Raphael Mechoulam [67] identificó más tarde la estereoquímica del CBD. Al año siguiente, en 1964, [66] Mechoulam y su equipo identificaron la estereoquímica del tetrahidrocannabinol (THC). [ cita necesaria ]
Debido a la similitud molecular y la facilidad de conversión sintética, originalmente se creía que el CBD era un precursor natural del THC. Sin embargo, ahora se sabe que el CBD y el THC se producen de forma independiente en la planta de Cannabis a partir del precursor CBG. [ cita necesaria ]
Se ha interpretado que la Ley de Mejora de la Agricultura de 2018 permite que cualquier producto derivado del cáñamo que no exceda el 0,3% de Δ 9 -THC se venda legalmente en los EE. UU. Debido a que la ley limita solo los niveles de Δ 9 -THC, generalmente se considera legal la venta de muchos otros cannabinoides y están ampliamente disponibles en tiendas y en línea, incluidos Δ 8 -THC , Δ 10 -THC , HHC y THCP , [68] [69 ] pero no han tenido la misma investigación profunda que el isómero Δ 9 en el cuerpo humano; conllevando riesgos potenciales a corto o largo plazo. Otras preocupaciones incluyen dificultades para las pruebas de drogas debido a nuevos metabolitos , o alta potencia/ afinidad de unión de isómeros para receptores de cannabinoides que muestran potencial de abuso (es decir, THCP, que tiene 33 veces la afinidad de unión del Δ 9 -THC) [70] [71 ] De 2021 a 2023, el mercado de Δ 8 -THC generó 2 mil millones de dólares en ingresos. [72] Muchas sustancias están catalogadas a nivel estatal bajo varios sinónimos debido a las diferentes convenciones de nomenclatura de dibenzopiranos y monoterpenoides. Delta-1, Delta-6 y Delta 3,4-Tetrahidrocannabinol son nombres alternativos para Delta-9, Delta-8 y Delta-6a10a Tetrahidrocannabinol, respectivamente. [73]
Un artículo de 2023 que buscaba regular la terminología de los cannabinoides acuñó el término "productos psicoactivos derivados del cannabis" para distinguir de manera precisa y útil dichos productos y excluir sustancias no relacionadas. [74]
Los endocannabinoides son sustancias producidas dentro del cuerpo que activan los receptores cannabinoides . Después del descubrimiento del primer receptor de cannabinoides en 1988, los científicos comenzaron a buscar ligandos endógenos para los receptores. [10] [75]
La anandamida fue el primer compuesto de este tipo identificado como araquidonoiletanolamina . El nombre se deriva de ananda , la palabra sánscrita que significa bienaventuranza. Tiene una farmacología similar al THC , aunque su estructura es bastante diferente. La anandamida se une a los receptores cannabinoides centrales (CB 1 ) y, en menor medida, periféricos (CB 2 ), donde actúa como agonista parcial. La anandamida es casi tan potente como el THC en el receptor CB 1 . [76] La anandamida se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. [77] La anandamida también se ha encontrado en plantas, incluidas pequeñas cantidades en el chocolate. [78]
Dos análogos de la anandamida, la 7,10,13,16-docosatetraenoiletanolamida y la homo -γ-linolenoiletanolamina, tienen una farmacología similar . Todos estos compuestos son miembros de una familia de lípidos de señalización llamados N -aciletanolaminas , que también incluye la palmitoiletanolamida y la oleoiletanolamida no cannabimiméticas , que poseen efectos antiinflamatorios y anorexígenos , respectivamente. También se han identificado muchas N -aciletanolaminas en semillas de plantas [79] y en moluscos. [80]
Otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol, se une a los receptores CB 1 y CB 2 con afinidad similar, actuando como un agonista completo en ambos. [76] El 2-AG está presente en concentraciones significativamente más altas en el cerebro que la anandamida, [81] y existe cierta controversia sobre si el 2-AG, en lugar de la anandamida, es el principal responsable de la señalización endocannabinoide in vivo . [11] En particular, un estudio in vitro sugiere que el 2-AG es capaz de estimular una mayor activación de la proteína G que la anandamida, aunque aún no se conocen las implicaciones fisiológicas de este hallazgo. [82]
En 2001, se aisló del cerebro porcino un tercer endocannabinoide de tipo éter , el éter 2-araquidonilglicerílico (éter de noladina) . [83] Antes de este descubrimiento, se había sintetizado como un análogo estable de 2-AG; de hecho, persiste cierta controversia sobre su clasificación como endocannabinoide, ya que otro grupo no logró detectar la sustancia en "cantidades apreciables" en los cerebros de varias especies de mamíferos diferentes. [84] Se une al receptor cannabinoide CB 1 ( K i = 21,2 nmol /L) y causa sedación, hipotermia, inmovilidad intestinal y antinocicepción leve en ratones. Se une principalmente al receptor CB 1 y sólo débilmente al receptor CB 2 . [76]
Descubierto en el año 2000, NADA se une preferentemente al receptor CB 1 . [85] Al igual que la anandamida, NADA también es un agonista del receptor vanilloide subtipo 1 (TRPV1), un miembro de la familia de receptores vanilloides . [86] [87]
En junio de 2002 se descubrió un quinto endocannabinoide, la virodhamina u O -araquidonoil-etanolamina (OAE). Aunque es un agonista total de CB 2 y un agonista parcial de CB 1 , se comporta como un antagonista de CB 1 in vivo . En ratas, se encontró que la virodhamina estaba presente en concentraciones comparables o ligeramente más bajas que la anandamida en el cerebro , pero en concentraciones periféricas de 2 a 9 veces más altas. [88]
El lisofosfatidilinositol es el ligando endógeno del nuevo receptor endocannabinoide GPR55 , lo que lo convierte en un fuerte candidato como sexto endocannabinoide. [89]
Los endocannabinoides sirven como ' mensajeros de lípidos ' intercelulares , [90] moléculas de señalización que se liberan de una célula y activan los receptores de cannabinoides presentes en otras células cercanas. Aunque en esta función de señalización intercelular son similares a los conocidos neurotransmisores monoamínicos como la dopamina , los endocannabinoides se diferencian de ellos en numerosos aspectos. Por ejemplo, se utilizan en la señalización retrógrada entre neuronas. [91] Además, los endocannabinoides son moléculas lipófilas que no son muy solubles en agua. No se almacenan en vesículas y existen como constituyentes integrales de las bicapas de membrana que forman las células. Se cree que se sintetizan "bajo demanda" en lugar de fabricarse y almacenarse para su uso posterior.
Como moléculas hidrofóbicas , los endocannabinoides no pueden viajar sin ayuda a largas distancias en el medio acuoso que rodea a las células de donde se liberan y, por lo tanto, actúan localmente en las células diana cercanas. Por lo tanto, aunque emanan de forma difusa de sus células fuente, tienen esferas de influencia mucho más restringidas que las hormonas , que pueden afectar a las células de todo el cuerpo.
Los mecanismos y enzimas subyacentes a la biosíntesis de endocannabinoides siguen siendo difíciles de alcanzar y siguen siendo un área de investigación activa.
El endocannabinoide 2-AG se ha encontrado en la leche materna humana y bovina . [92]
Una revisión de Matties et al. (1994) resumieron el fenómeno de la mejora del gusto por parte de ciertos cannabinoides. [93] El receptor dulce (Tlc1) se estimula aumentando indirectamente su expresión y suprimiendo la actividad de la leptina, el antagonista de Tlc1. Se propone que la competencia de la leptina y los cannabinoides por Tlc1 está implicada en la homeostasis energética. [94]
Los neurotransmisores convencionales se liberan desde una célula "presináptica" y activan los receptores apropiados en una célula "postsináptica", donde presináptico y postsináptico designan los lados emisor y receptor de una sinapsis, respectivamente. Los endocannabinoides, por otro lado, se describen como transmisores retrógrados porque normalmente viajan "hacia atrás" en contra del flujo transmisor sináptico habitual. De hecho, se liberan de la célula postsináptica y actúan sobre la célula presináptica, donde los receptores diana están densamente concentrados en las terminales axonales en las zonas desde donde se liberan los neurotransmisores convencionales. La activación de los receptores cannabinoides reduce temporalmente la cantidad de neurotransmisor convencional liberado. Este sistema mediado por endocannabinoides permite que la célula postsináptica controle su propio tráfico sináptico entrante. El efecto final sobre la célula liberadora de endocannabinoides depende de la naturaleza del transmisor convencional que se controla. Por ejemplo, cuando se reduce la liberación del transmisor inhibidor GABA , el efecto neto es un aumento en la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. Por el contrario, cuando se reduce la liberación del neurotransmisor excitador glutamato , el efecto neto es una disminución en la excitabilidad de la célula liberadora de endocannabinoides. [95] [ cita necesaria ]
La euforia del corredor , la sensación de euforia que a veces acompaña al ejercicio aeróbico, a menudo se ha atribuido a la liberación de endorfinas , pero investigaciones más recientes sugieren que podría deberse más bien a los endocannabinoides. [96]
Históricamente, la síntesis de cannabinoides en el laboratorio se basaba a menudo en la estructura de los cannabinoides vegetales, y se han producido y probado una gran cantidad de análogos, especialmente en un grupo dirigido por Roger Adams ya en 1941 y más tarde en un grupo dirigido por Raphael Mechoulam . [97] Los compuestos más nuevos ya no están relacionados con los cannabinoides naturales ni se basan en la estructura de los cannabinoides endógenos. [98]
Los cannabinoides sintéticos son particularmente útiles en experimentos para determinar la relación entre la estructura y la actividad de los compuestos cannabinoides, mediante modificaciones sistemáticas e incrementales de las moléculas de cannabinoides. [99]
Cuando los cannabinoides sintéticos se utilizan de forma recreativa, presentan importantes peligros para la salud de los usuarios. [100] En el período de 2012 a 2014, más de 10.000 contactos con centros de control de intoxicaciones en los Estados Unidos estuvieron relacionados con el uso de cannabinoides sintéticos. [100]
Medicamentos que contienen cannabinoides naturales o sintéticos o análogos de cannabinoides:
Otros cannabinoides sintéticos notables incluyen:
Recientemente, se ha introducido el término "neocannabinoide" para distinguir estas drogas de diseño de los fitocannabinoides sintéticos (obtenidos por síntesis química) o los endocannabinoides sintéticos. [103]
El cannabinol (CBN; Figura 1), gran parte del cual se cree que se forma a partir del THC durante el almacenamiento del cannabis cosechado, fue el primero de los cannabinoides vegetales (fitocannabinoides) que se aisló de un extracto de aceite rojo de cannabis. a finales del siglo XIX. Su estructura fue aclarada a principios de la década de 1930 por RS Cahn, y su síntesis química se logró por primera vez en 1940 en los laboratorios de R. Adams en Estados Unidos y Lord Todd en el Reino Unido.
Debido a que son extremadamente liposolubles, los cannabinoides se acumulan en los tejidos grasos y alcanzan concentraciones máximas en 4-5 días. Luego se liberan lentamente hacia otros compartimentos del cuerpo, incluido el cerebro. Luego se liberan lentamente hacia otros compartimentos del cuerpo, incluido el cerebro. Debido al secuestro en la grasa, la vida media de eliminación del THC en los tejidos es de aproximadamente 7 días, y la eliminación completa de una dosis única puede tardar hasta 30 días.
Medios relacionados con los cannabinoides en Wikimedia Commons