La difteria es una infección causada por la bacteria Corynebacterium diphtheriae . [2] La mayoría de las infecciones son asintomáticas o tienen un curso clínico leve , pero en algunos brotes, la tasa de mortalidad se acerca al 10%. [1] Los signos y síntomas pueden variar de leves a graves, [1] y generalmente comienzan de dos a cinco días después de la exposición. [2] Los síntomas a menudo se desarrollan gradualmente, comenzando con dolor de garganta y fiebre . [1] En casos graves, se desarrolla una mancha gris o blanca en la garganta, [2] [1] que puede bloquear las vías respiratorias y crear una tos perruna similar a la que se observa en el crup . [1] El cuello también puede hincharse, en parte debido al agrandamiento de los ganglios linfáticos faciales . [2] La difteria también puede afectar la piel, los ojos o los genitales, y puede causar [2] [1] complicaciones, incluyendo miocarditis (que en sí misma puede resultar en una frecuencia cardíaca anormal ), inflamación de los nervios (que puede resultar en parálisis ), problemas renales y problemas de sangrado debido a niveles bajos de plaquetas . [2]
La difteria se propaga generalmente entre personas por contacto directo, a través del aire o por contacto con objetos contaminados . [2] [5] También son posibles la transmisión asintomática y la infección crónica. [2] Diferentes cepas de C. diphtheriae son la principal causa de la variabilidad de la letalidad, [2] ya que la letalidad y los síntomas en sí son causados por la exotoxina producida por la bacteria. [1] El diagnóstico a menudo se puede hacer basándose en la apariencia de la garganta con confirmación por cultivo microbiológico . [1] Una infección previa puede no proteger contra la reinfección. [1]
La vacuna contra la difteria es eficaz para la prevención y está disponible en varias formulaciones. [2] Se recomiendan tres o cuatro dosis, administradas junto con la vacuna contra el tétanos y la vacuna contra la tos ferina , durante la infancia. [2] Se recomiendan dosis adicionales de la vacuna contra la difteria y el tétanos cada diez años. [2] La protección se puede verificar midiendo el nivel de antitoxina en la sangre. [2] La difteria se puede prevenir en las personas expuestas, así como tratar con los antibióticos eritromicina o bencilpenicilina . [2] En casos graves, a veces se necesita una traqueotomía para abrir la vía aérea. [1]
En 2015, se notificaron oficialmente 4.500 casos en todo el mundo, frente a los casi 100.000 de 1980. [3] Se cree que se produjeron alrededor de un millón de casos al año antes de la década de 1980. [1] Actualmente, la difteria se presenta con mayor frecuencia en África subsahariana , el sur de Asia e Indonesia . [1] [6] En 2015, provocó 2.100 muertes, frente a las 8.000 muertes de 1990. [4] [7] En las zonas donde todavía es común, los niños son los más afectados. [1] Es poco frecuente en el mundo desarrollado debido a la vacunación generalizada , pero puede resurgir si disminuyen las tasas de vacunación. [1] [8] En Estados Unidos, se notificaron 57 casos entre 1980 y 2004. [2] La muerte se produce en el 5-10% de los diagnosticados. [2] La enfermedad fue descrita por primera vez en el siglo V a. C. por Hipócrates . [2] La bacteria fue identificada en 1882 por Edwin Klebs . [2]
Los síntomas de la difteria suelen comenzar entre dos y siete días después de la infección. Incluyen fiebre de 38 °C (100,4 °F) o más; escalofríos; fatiga ; coloración azulada de la piel ( cianosis ); dolor de garganta; ronquera ; tos ; dolor de cabeza; dificultad para tragar; dolor al tragar; dificultad para respirar ; respiración rápida; secreción nasal maloliente y manchada de sangre; y linfadenopatía . [9] [10] En un plazo de dos a tres días, la difteria puede destruir los tejidos sanos del sistema respiratorio. El tejido muerto forma una capa gruesa y gris que puede acumularse en la garganta o la nariz. Esta capa gruesa y gris se llama "pseudomembrana". Puede cubrir los tejidos de la nariz, las amígdalas, la laringe y la garganta, lo que dificulta mucho la respiración y la deglución. [11] Los síntomas también pueden incluir arritmias cardíacas , miocarditis y parálisis de los nervios craneales y periféricos. [12]
La difteria laríngea puede provocar una inflamación característica del cuello y la garganta, o "cuello de toro". La inflamación de la garganta suele ir acompañada de una afección respiratoria grave, caracterizada por una tos metálica o "perruna", estridor , ronquera y dificultad para respirar; históricamente se la denominaba de diversas formas: "crup diftérico", [13] "crup verdadero" [14] [15] o, a veces, simplemente "crup". [16] El crup diftérico es extremadamente raro en los países donde se acostumbra a vacunar contra la difteria . Como resultado, el término " crup " hoy en día se refiere con mayor frecuencia a una enfermedad viral no relacionada que produce síntomas respiratorios similares pero más leves. [17]
La transmisión de la difteria entre humanos ocurre típicamente a través del aire cuando una persona infectada tose o estornuda. La inhalación de partículas liberadas por la persona infectada conduce a la infección. [18] El contacto con cualquier lesión en la piel también puede conducir a la transmisión de la difteria, pero esto es poco común. [19] También pueden ocurrir infecciones indirectas. Si una persona infectada toca una superficie u objeto, las bacterias pueden quedar atrás y permanecer viables. Además, algunas evidencias indican que la difteria tiene el potencial de ser zoonótica , pero esto aún no se ha confirmado. Se ha encontrado Corynebacterium ulcerans en algunos animales, lo que sugeriría un potencial zoonótico. [20]
La toxina diftérica (DT) es producida únicamente por C. diphtheriae infectada con un cierto tipo de bacteriófago . [21] [22] La toxinogenicidad está determinada por la conversión del fago (también llamada conversión lisogénica ); es decir, la capacidad de la bacteria para realizar cambios en la DT como consecuencia de la infección por un fago en particular. La DT está codificada por el gen tox . Las cepas de corinefago son tox + (p. ej., corinefago β) o tox − (p. ej., corinefago γ). El gen tox se integra en el genoma bacteriano. [23] El cromosoma de C. diphtheriae tiene dos sitios de unión bacteriana diferentes pero funcionalmente equivalentes (attB) para la integración del profago β en el cromosoma.
El precursor de la toxina de la difteria es una proteína de peso molecular de 60 kDa . Ciertas proteasas, como la tripsina, escinden selectivamente la DT para generar dos cadenas peptídicas , el fragmento amino-terminal A (DT-A) y el fragmento carboxilo-terminal B (DT-B), que se mantienen unidos por un enlace disulfuro . [23] La DT-B es una subunidad de reconocimiento que permite la entrada de la DT en la célula huésped uniéndose al dominio similar al EGF del factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina en la superficie celular. Esto envía una señal a la célula para que internalice la toxina dentro de un endosoma a través de la endocitosis mediada por receptores . Dentro del endosoma, la DT es escindida por una proteasa similar a la tripsina en DT-A y DT-B. La acidez del endosoma hace que la DT-B cree poros en la membrana del endosoma, catalizando así la liberación de DT-A en el citoplasma . [23]
El fragmento A inhibe la síntesis de nuevas proteínas en la célula afectada al catalizar la ADP-ribosilación del factor de elongación EF-2 , una proteína que es esencial para el paso de traducción de la síntesis de proteínas. Esta ADP-ribosilación implica la transferencia de una ADP-ribosa desde NAD+ a un residuo de diftamida (una histidina modificada ) dentro de la proteína EF-2. Dado que EF-2 es necesario para el movimiento del ARNt desde el sitio A al sitio P del ribosoma durante la traducción de proteínas, la ADP-ribosilación de EF-2 impide la síntesis de proteínas. [24]
La ADP-ribosilación de EF-2 se revierte administrando dosis altas de nicotinamida (una forma de vitamina B 3 ), ya que este es uno de los productos finales de la reacción y cantidades altas impulsan la reacción en la dirección opuesta. [25]
La actual definición de caso clínico de difteria utilizada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos se basa en criterios tanto de laboratorio como clínicos.
Por lo general, el tratamiento empírico debe iniciarse en un paciente en quien la sospecha de difteria es alta.
La vacunación contra la difteria se realiza habitualmente en los lactantes y se administra como una vacuna combinada, como la vacuna DPT (difteria, tos ferina y tétanos ). Las vacunas pentavalentes , que vacunan contra la difteria y otras cuatro enfermedades infantiles simultáneamente, se utilizan con frecuencia en programas de prevención de enfermedades en países en desarrollo por parte de organizaciones como UNICEF . [26]
La enfermedad puede seguir siendo manejable, pero en casos más graves, los ganglios linfáticos del cuello pueden hincharse y respirar y tragar son más difíciles. Las personas en esta etapa deben buscar atención médica inmediata, ya que la obstrucción en la garganta puede requerir intubación o una traqueotomía . Los ritmos cardíacos anormales pueden ocurrir temprano en el curso de la enfermedad o semanas después, y pueden provocar insuficiencia cardíaca . La difteria también puede causar parálisis en el ojo, el cuello, la garganta o los músculos respiratorios. Los pacientes con casos graves son ingresados en una unidad de cuidados intensivos de un hospital y se les administra antitoxina diftérica (que consiste en anticuerpos aislados del suero de caballos que han sido desafiados con la toxina diftérica). [27] Dado que la antitoxina no neutraliza la toxina que ya está unida a los tejidos, retrasar su administración aumenta el riesgo de muerte. Por lo tanto, la decisión de administrar antitoxina diftérica se basa en el diagnóstico clínico y no debe esperar la confirmación de laboratorio. [28]
No se ha demostrado que los antibióticos afecten la curación de la infección local en pacientes con difteria tratados con antitoxina. Los antibióticos se utilizan en pacientes o portadores para erradicar C. diphtheriae y prevenir su transmisión a otras personas. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan [29] :
En los casos que progresan más allá de una infección de garganta, la toxina de la difteria se propaga a través de la sangre y puede provocar complicaciones potencialmente mortales que afectan a otros órganos, como el corazón y los riñones. El daño al corazón causado por la toxina afecta la capacidad del corazón para bombear sangre o la capacidad de los riñones para eliminar desechos. También puede causar daño a los nervios, lo que eventualmente conduce a la parálisis. Alrededor del 40 al 50 % de las personas que no reciben tratamiento pueden morir. [ cita requerida ] [30]
La difteria es mortal en el 5-10% de los casos. En niños menores de cinco años y adultos mayores de 40 años, la tasa de mortalidad puede llegar al 20%. [28] En 2013, causó 3.300 muertes, en comparación con las 8.000 de 1990. [7] La mejora de los niveles de vida, la inmunización masiva, la mejora del diagnóstico, el tratamiento rápido y una atención sanitaria más eficaz han llevado a una disminución de los casos en todo el mundo. [31]
En 1613, España sufrió una epidemia de difteria, conocida como El Año de los Garrotillos . [31]
En 1705, las Islas Marianas sufrieron una epidemia de difteria y tifus simultáneamente, reduciendo la población a unas 5.000 personas. [32]
En 1735, una epidemia de difteria arrasó Nueva Inglaterra . [33]
Antes de 1826, la difteria se conocía con distintos nombres en todo el mundo. En Inglaterra , se la conocía como "dolor de garganta de Boulogne", ya que la enfermedad se había propagado desde Francia . En 1826, Pierre Bretonneau le dio a la enfermedad el nombre de diphthérite (del griego διφθέρα, diphthera 'cuero'), que describe la aparición de una pseudomembrana en la garganta. [34] [35]
En 1856, Victor Fourgeaud describió una epidemia de difteria en California . [36]
En 1878, la princesa Alicia ( segunda hija de la reina Victoria ) y su familia se infectaron con difteria; la princesa Alicia y su hija de cuatro años, la princesa María , murieron. [37] [ fuente autopublicada ]
En 1883, Edwin Klebs identificó la bacteria que causaba la difteria, [38] y la denominó bacteria de Klebs-Loeffler . La forma de maza de esta bacteria ayudó a Edwin a diferenciarla de otras bacterias. Con el tiempo, se la ha llamado Microsporon diphtheriticum , Bacillus diphtheriae y Mycobacterium diphtheriae . La nomenclatura actual es Corynebacterium diphtheriae . [39]
En 1884, el bacteriólogo alemán Friedrich Loeffler fue la primera persona en cultivar C. diphtheriae . [40] Utilizó los postulados de Koch para demostrar la asociación entre C. diphtheriae y la difteria. También demostró que el bacilo produce una exotoxina. [ cita requerida ]
En 1885, Joseph P. O'Dwyer introdujo el tubo de O'Dwyer para la intubación laríngea en pacientes con laringe obstruida. Pronto reemplazó a la traqueotomía como método de intubación diftérica de emergencia. [41]
En 1888, Emile Roux y Alexandre Yersin demostraron que una sustancia producida por C. diphtheriae causaba síntomas de difteria en animales. [42] [43]
En 1890, Shibasaburō Kitasato y Emil von Behring inmunizaron cobayos con toxina diftérica tratada térmicamente. [44] También inmunizaron cabras y caballos de la misma manera, y demostraron que una " antitoxina " hecha a partir del suero de animales inmunizados podía curar la enfermedad en animales no inmunizados. Behring utilizó esta antitoxina (ahora se sabe que consiste en anticuerpos que neutralizan la toxina producida por C. diphtheriae ) para ensayos humanos en 1891, pero no tuvieron éxito. El tratamiento exitoso de pacientes humanos con antitoxina derivada de caballos comenzó en 1894, después de que se hubiera optimizado la producción y cuantificación de la antitoxina. [45] [27] En 1901, Von Behring ganó el primer Premio Nobel de medicina por su trabajo sobre la difteria. [46]
En 1895, la compañía HK Mulford de Filadelfia inició la producción y las pruebas de antitoxina diftérica en los Estados Unidos. [47] Park y Biggs describieron el método para producir suero de caballos para su uso en el tratamiento de la difteria. [ cita requerida ]
En 1897, Paul Ehrlich desarrolló una unidad de medida estandarizada para la antitoxina diftérica. Esta fue la primera estandarización de un producto biológico y desempeñó un papel importante en el trabajo de desarrollo futuro de sueros y vacunas. [48]
En 1901, 10 de los 11 niños de San Luis inoculados murieron a causa de la antitoxina diftérica contaminada. El caballo del que se había obtenido la antitoxina murió de tétanos . Este incidente, junto con un brote de tétanos en Camden, Nueva Jersey , [49] desempeñó un papel importante en el inicio de la regulación federal de los productos biológicos. [50]
El 7 de enero de 1904, Ruth Cleveland murió de difteria a la edad de 12 años en Princeton, Nueva Jersey . Ruth era la hija mayor del expresidente Grover Cleveland y de la exprimera dama Frances Folsom . [ cita requerida ]
En 1905, Franklin Royer, del Hospital Municipal de Filadelfia, publicó un artículo en el que instaba a un tratamiento oportuno de la difteria y a administrar dosis adecuadas de antitoxina. [51] En 1906, Clemens Pirquet y Béla Schick describieron la enfermedad del suero en niños que recibían grandes cantidades de antitoxina derivada de caballos. [52]
Entre 1910 y 1911, Béla Schick desarrolló la prueba Schick para detectar la inmunidad preexistente a la difteria en una persona expuesta. Sólo se vacunó a quienes no habían estado expuestos a la difteria. El Dr. Schick coordinó una campaña masiva de cinco años. Como parte de la campaña, la Metropolitan Life Insurance Company distribuyó 85 millones de piezas de literatura con un llamamiento a los padres para que "salven a sus hijos de la difteria". Se desarrolló una vacuna en la década siguiente y las muertes comenzaron a disminuir significativamente en 1924. [53]
En 1919, en Dallas, Texas , 10 niños murieron y otros 60 enfermaron gravemente a causa de una antitoxina tóxica que había pasado las pruebas del Departamento de Salud del Estado de Nueva York . El fabricante de la antitoxina, la Mulford Company de Filadelfia , pagó daños y perjuicios en todos los casos. [54]
Durante la década de 1920, se estima que en los Estados Unidos se produjeron anualmente entre 100.000 y 200.000 casos de difteria y entre 13.000 y 15.000 muertes. [28] Los niños representaban una gran mayoría de estos casos y muertes. Uno de los brotes de difteria más infames se produjo en 1925, en Nome, Alaska ; la "Gran Carrera de la Misericordia" para entregar la antitoxina diftérica se celebra ahora con la carrera de trineos tirados por perros Iditarod Trail . [55]
En 1926, Alexander Thomas Glenny aumentó la eficacia del toxoide diftérico (una versión modificada de la toxina utilizada para la vacunación) al tratarlo con sales de aluminio. [56] La vacunación con toxoide no se utilizó ampliamente hasta principios de la década de 1930. [57] En 1939, la Dra. Nora Wattie , quien fue la Directora Médica (Maternidad y Bienestar Infantil) de Glasgow entre 1934 y 1964, [58] introdujo clínicas de inmunización en toda Glasgow y promovió la educación sobre la salud maternoinfantil, lo que resultó en la erradicación virtual de la infección en la ciudad. [59]
La vacunación generalizada hizo que los casos en los Estados Unidos cayeran de 4,4 por cada 100.000 habitantes en 1932 a 2,0 en 1937. En la Alemania nazi , donde las autoridades preferían el tratamiento y el aislamiento a la vacunación (hasta aproximadamente 1939-1941), los casos aumentaron durante el mismo período de 6,1 a 9,6 por cada 100.000 habitantes. [60]
Entre junio de 1942 y febrero de 1943, se registraron 714 casos de difteria en el cuartel de Sham Shui Po , lo que provocó 112 muertes porque el Ejército Imperial Japonés no liberó suministros de suero antidiftérico. [61]
En 1943, la guerra y los disturbios en Europa provocaron brotes de difteria . El millón de casos en Europa provocó 50.000 muertes. [ cita requerida ]
Durante 1948 en Kioto , 68 de 606 niños murieron después de la inmunización contra la difteria debido a la fabricación inadecuada de toxoide de fosfato de aluminio. [62]
En 1974, la Organización Mundial de la Salud incluyó la vacuna DPT en su Programa Ampliado de Inmunización para los países en desarrollo . [63] [64]
En 1975, se informó de un brote de difteria cutánea en Seattle, Washington . [65]
Tras la desintegración de la ex Unión Soviética en 1991, las tasas de vacunación en los países que la integraban cayeron tanto que se produjo una explosión de casos de difteria. En 1991, se produjeron 2.000 casos de difteria en la URSS. Entre 1991 y 1998, se notificaron hasta 200.000 casos en la Comunidad de Estados Independientes , que provocaron 5.000 muertes. [31] En 1994, la Federación de Rusia tuvo 39.703 casos de difteria. En cambio, en 1990, sólo se notificaron 1.211 casos. [66]
A principios de mayo de 2010, se diagnosticó un caso de difteria en Puerto Príncipe , Haití , después del devastador terremoto de Haití de 2010. El paciente, de 15 años, murió mientras los trabajadores buscaban antitoxina. [67]
En 2013, tres niños murieron de difteria en Hyderabad, India . [68]
A principios de junio de 2015, se diagnosticó un caso de difteria en el Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona , España . El niño de seis años que murió a causa de la enfermedad no había sido vacunado previamente debido a la oposición de los padres a la vacunación . [69] Fue el primer caso de difteria en el país desde 1986, según informó el diario español El Mundo , [70] o desde 1998, según informó la OMS. [71]
En marzo de 2016, una niña de tres años murió de difteria en el Hospital Universitario de Amberes , Bélgica . [72]
En junio de 2016, una niña de tres años, una de cinco años y una de siete años murieron de difteria en Kedah , Malacca , y Sabah , Malasia . [73]
En enero de 2017 se registraron más de 300 casos en Venezuela . [74] [75]
En 2017, se produjeron brotes en un campo de refugiados rohingya en Bangladesh y entre niños no vacunados debido a la guerra civil yemení . [76]
En noviembre y diciembre de 2017 se produjo un brote de difteria en Indonesia , con más de 600 casos detectados y 38 muertes. [77]
En noviembre de 2019, se produjeron dos casos de difteria en la zona de Lothian en Escocia . [78] Además, en noviembre de 2019, un niño de 8 años no vacunado murió de difteria en Atenas , Grecia . [79]
En julio de 2022, se produjeron dos casos de difteria en el norte de Nueva Gales del Sur , Australia . [80]
En octubre de 2022, se produjo un brote de difteria en el antiguo aeródromo de Manston , un antiguo emplazamiento del Ministerio de Defensa (MoD) en Kent ( Inglaterra ), que se había reconvertido en centro de tramitación de solicitantes de asilo . La capacidad del centro de tramitación era de 1.000 personas, aunque unas 3.000 vivían en el lugar, algunas de ellas alojadas en tiendas de campaña. El Ministerio del Interior , el departamento gubernamental responsable de los solicitantes de asilo, se negó a confirmar el número de casos. [81]
En diciembre de 2023 se produjo un brote en una escuela de Luton , en el Reino Unido . La Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido (UKHSA) emitió un comunicado en el que afirmaba que los especialistas habían estado prestando apoyo de salud pública tras la confirmación del caso de difteria en una escuela primaria de Luton. La agencia afirmó que está trabajando estrechamente con socios locales y nacionales "para garantizar que se implementen todas las medidas de salud pública necesarias" tras el descubrimiento del nuevo caso. El comunicado añadió: "Hemos realizado una evaluación de riesgos y se han identificado contactos cercanos del caso y, cuando sea apropiado, se proporcionará vacunación y asesoramiento para prevenir la propagación de la infección". [82]
