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Brote de extremidad

La yema de la extremidad es una estructura que se forma temprano en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados . Como resultado de las interacciones entre el ectodermo y el mesodermo subyacente , la formación ocurre aproximadamente alrededor de la cuarta semana de desarrollo. [1] En el desarrollo del embrión humano, la yema del miembro superior aparece en la tercera semana y la yema del miembro inferior aparece cuatro días después. [2]

La yema de la extremidad está formada por células de mesodermo indiferenciadas revestidas de ectodermo. [3] Como resultado de las interacciones de señalización celular entre el ectodermo y las células del mesodermo subyacentes, se produce la formación de la yema de la extremidad en desarrollo cuando las células mesenquimales del mesodermo de la placa lateral y los somitas comienzan a proliferar hasta el punto en que crean un bulto debajo de las células ectodérmicas. arriba. [4] Las células del mesodermo en la yema de la extremidad que provienen del mesodermo de la placa lateral eventualmente se diferenciarán en los tejidos conectivos de la extremidad en desarrollo, como cartílago , hueso y tendón . [3] Además, las células del mesodermo que provienen de los somitas eventualmente se diferenciarán en células miógenas de los músculos de las extremidades . [3]

La yema de la extremidad permanece activa durante gran parte del desarrollo de la extremidad, ya que estimula la creación y la retención de retroalimentación positiva de dos regiones de señalización: la cresta ectodérmica apical (AER) y la zona de actividad polarizante (ZPA) con las células mesenquimales. [3] Estos centros de señalización son cruciales para la formación adecuada de una extremidad que esté correctamente orientada con su correspondiente polaridad axial en el organismo en desarrollo. La investigación ha determinado que la región de señalización AER dentro del brote de la extremidad determina la formación del eje proximal-distal de la extremidad utilizando señales de FGF . [5] La señalización ZPA establece la formación del eje anteroposterior de la extremidad mediante señales Shh . [6] Además, aunque no se conoce como una región de señalización específica como AER y ZPA , el eje dorsal-ventral se establece en la yema de la extremidad mediante las señales competitivas de Wnt7a y BMP que utilizan el ectodermo dorsal y el ectodermo ventral respectivamente. [7] [8] Debido a que todos estos sistemas de señalización sostienen recíprocamente la actividad de cada uno, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo una vez que se han establecido estas regiones de señalización. [3]

Posición y formación

Los genes Hox , que definen características a lo largo del eje anteroposterior de un organismo en desarrollo, determinan en qué puntos a lo largo del eje se formarán las yemas de las extremidades. [9] Aunque las extremidades emergen en diferentes lugares en diferentes especies, sus posiciones siempre se correlacionan con el nivel de expresión del gen Hox a lo largo del eje anteroposterior. [9] Todos los botones de las extremidades también deben depender de otros factores de señalización para obtener la identidad de sus extremidades anteriores o posteriores; La expresión del gen Hox influye en la expresión de las proteínas T-box que, a su vez, determinan la identidad de las extremidades de ciertos organismos. [3]

A su vez, la activación de la proteína T-box activa cascadas de señalización que involucran la vía de señalización Wnt y las señales de FGF . [3] Antes de que comience el desarrollo de las extremidades, las proteínas T-box inician la expresión de FGF10 en las células mesenquimales en proliferación del mesodermo de la placa lateral, que forman el mesodermo de las yemas de las extremidades. [3] WNT2B y WNT8C estabilizan esta expresión de FGF10 en las extremidades anteriores y posteriores, respectivamente. [10] [11] Esta expresión de FGF10 estimula la expresión de WNT3 en las células ectodérmicas anteriores, lo que da como resultado la formación de la cresta ectodérmica apical además de inducir la expresión de FGF8 . [12] El FGF8 secretado por el AER actúa para mantener las células del mesénquima de la extremidad en un estado mitóticamente activo y sostiene su producción de FGF10 . [12] el circuito de retroalimentación positiva entre las células mesenquimales de la extremidad y el AER mantiene el crecimiento y desarrollo continuo de toda la extremidad. [13]

Además del crecimiento de la extremidad, la formación de un centro de señalización crucial, la zona de actividad polarizante (ZPA), en una pequeña porción posterior de la yema de la extremidad, ayuda a establecer la polaridad anteroposterior en la extremidad mediante la secreción de la proteína Sonic hedgehog ( Shh). [3] La ZPA también juega un papel importante al especificar inicialmente la identidad de los dígitos, mientras que luego mantiene la morfología AER adecuada y la secreción continua de FGF8 , para garantizar la actividad mitótica adecuada del mesénquima del yema de la extremidad que se encuentra debajo. [3]

En los pollos, Tbx4 especifica el estado de las extremidades posteriores, mientras que Tbx5 especifica el estado de las extremidades anteriores. [13] En ratones, sin embargo, tanto las extremidades traseras como las delanteras pueden desarrollarse en presencia de Tbx4 o Tbx5 . [14] De hecho, son los genes Pitx1 y Pitx2 los que parecen ser necesarios para la especificación del desarrollo de la extremidad trasera, mientras que su ausencia da como resultado el desarrollo de la extremidad anterior. [15] Tbx4 y Tbx5 parecen ser importantes específicamente para el crecimiento de las extremidades en ratones. [14]

Relación entre la expresión del gen hox y el patrón de las extremidades.

Dentro de la yema de la extremidad, la expresión de genes Hox específicos varía en función de la posición a lo largo del eje anteroposterior. Los genes Hox están vinculados en cuatro grupos cromosómicos: Hoxa, Hoxb, Hoxc y Hoxd. [9] Su posición física en el cromosoma se correlaciona con el tiempo y el lugar de expresión. Esta afirmación está respaldada por el conocimiento de que la expresión del gen Hox se inicia durante la gastrulación en el mesodermo somítico primitivo mediante la señalización del FGF, que afecta a las células del mesodermo somítico primitivo en diferentes momentos dependiendo de su ubicación axial durante el desarrollo del organismo (y se especifica aún más con otras células del mesodermo somítico primitivo). señales del eje posterior (como el ácido retinoico ). [3] Se encontró evidencia adicional del papel que desempeñan los genes Hox en el desarrollo de las extremidades cuando los investigadores efectuaron las expresiones del gen Hox en el pez cebra agregando ácido retinoico durante la gastrulación ; Este experimento resultó en una duplicación de extremidades. [16] Aunque el exceso de ácido retinoico puede alterar el patrón de las extremidades al activar ectópicamente la expresión de Shh, los estudios genéticos en ratones que eliminan la síntesis de ácido retinoico han demostrado que la AR no es necesaria para el patrón de las extremidades. [17]

El desarrollo del pollo es un maravilloso ejemplo de esta especificidad de la expresión del gen Hox con respecto al desarrollo de las extremidades. La mayoría de los genes 3' Hoxc ( HOXC4 , HOXC5 ) se expresan solo en las extremidades anteriores de los pollos, mientras que los genes más 5' ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) se expresan solo en las extremidades posteriores. [9] Los genes intermedios ( HOXC6 , HOXC8 ) se expresan tanto en las extremidades superiores como en las inferiores de los pollos. [9]

Como se indicó anteriormente, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo una vez que se han establecido los centros de señalización (AER) y ZPA . Sin embargo, es importante saber que los genes Hox continúan participando en la regulación dinámica del desarrollo de las extremidades incluso después de que AER y ZPA se hayan establecido en la yema de la extremidad. Se produce una comunicación compleja a medida que las señales de FGF secretadas por AER y las señales de Shh secretadas por ZPA inician y regulan la expresión del gen Hox en el brote de la extremidad en desarrollo. [18] Aunque muchos de los detalles más finos aún no se han resuelto, se han descubierto varias conexiones importantes entre la expresión del gen Hox y el impacto en el desarrollo de las extremidades.

El patrón de expresión del gen Hox se puede dividir en tres fases a lo largo del desarrollo de las yemas de las extremidades, lo que corresponde a tres límites clave en el desarrollo proximal-distal de las extremidades . La transición de la primera fase a la segunda fase está marcada por la introducción de señales Shh desde la ZPA . [19] La transición a la tercera fase está marcada por cambios en la forma en que las células mesenquimales de las yemas de las extremidades responden a las señales Shh . [19] Esto significa que aunque se requiere la señalización Shh , sus efectos cambian con el tiempo a medida que el mesodermo está preparado para responder de manera diferente. [19] Estas tres fases de regulación revelan un mecanismo mediante el cual la selección natural puede modificar de forma independiente cada uno de los tres segmentos de las extremidades: el estilopodo , el zeugópodo y el autopodo . [19]

Experimentos relevantes

FGF10 puede inducir la formación de extremidades, pero las proteínas T-box, los genes Pitx1 y Hox determinan la identidad [1]

Al imitar las secreciones iniciales de FGF10 de las células del mesodermo de la placa lateral, se puede iniciar el desarrollo de las extremidades . Otras moléculas de señalización están implicadas en la determinación de la identidad de la extremidad.

  1. La colocación de perlas que contienen FGF10 debajo de las células ectodérmicas del pollo da como resultado la formación de una yema de extremidad, AER, ZPA y, posteriormente, una extremidad completa. Cuando las cuentas crearon yemas de las extremidades hacia la región anterior, la formación de las extremidades anteriores coincidió con la expresión de Tbx5 , mientras que la formación de las extremidades posteriores coincidió con la expresión de Tbx4 . Cuando se colocaron cuentas en el medio del tejido del flanco, la porción anterior expresó Tbx5 y características de las extremidades anteriores, mientras que la porción posterior de la extremidad expresó características de Tbx4 y las extremidades posteriores.
  2. Cuando se diseñaron embriones de pollo para expresar constitutivamente Tbx4 (mediante transfección viral) en todo el tejido del flanco, cada extremidad que desarrollaron fue una pierna, incluso aquellas que se formaron en la región anterior, que normalmente se convertirían en alas. Esto confirma el papel de las proteínas T-box en el tipo de extremidad que se desarrolla.
  3. La eliminación de la desactivación de Tbx4 o Tbx5 previene la expresión de FGF10 en el mesodermo de la placa lateral en ratones.
  4. La vía Hox afecta la expresión de Tbx, que a su vez afecta la expresión de FGF10 . [3]
  5. Cuando Pitx1 se expresó incorrectamente en las extremidades anteriores de un ratón, se activaron varios genes asociados a las extremidades posteriores ( Tbx4 , HOXC10 ) y alteraciones drásticas de los músculos, huesos y tendones cambiaron el fenotipo hacia el de una extremidad trasera. Esto indica que Pitx1 , a través de Tbx4 , desempeña un papel en la aparición de propiedades de las patas traseras.
La expresión de HOXD11 se correlaciona con la secreción de señales de Shh [20]

HOXD11 se expresa posteriormente, cerca de la ZPA, donde se producen los niveles más altos de expresión de la señal Shh .

  1. Cuando se aplica ácido retinoico para inducir la expresión de la señal de Shh , se trasplanta una ZPA o se estimula la expresión ectópica de la señalización de Shh , sigue la expresión de HOXD11.
Inervación cutánea de la extremidad superior derecha.
Las células mesenquimales determinan la identidad de las extremidades, pero el AER mantiene el crecimiento de las extremidades mediante la secreción de señales de FGF [1]

Estos experimentos revelan que el mesénquima de la extremidad contiene la información necesaria sobre la identidad de la extremidad, pero el AER es necesario para estimular el mesénquima para que esté a la altura de su destino (convertirse en un brazo, una pierna, etc.).

  1. Cuando se retira el AER, se detiene el desarrollo de las extremidades. Si se añade una perla de FGF en lugar del AER, se produce el desarrollo normal de las extremidades.
  2. Cuando se agrega un AER adicional, se forman dos ramas.
  3. Cuando el mesénquima de las extremidades anteriores se reemplaza por el mesénquima de las extremidades posteriores, crece una extremidad trasera.
  4. Cuando el mesénquima de las extremidades anteriores se reemplaza por mesénquima que no pertenece a las extremidades, el AER retrocede y el desarrollo de las extremidades se detiene.
El papel de ZPA en el establecimiento de la polaridad y un mayor desarrollo de las extremidades [21]

La ZPA primero especifica la polaridad anteroposterior (y dicta la identidad de los dígitos) y luego, al mantener la actividad AER, garantiza que se produzca la proliferación celular necesaria para la formación normal de una extremidad de cinco dedos.

  1. Cuando las señales de Shh normalmente secretadas por el ZPA se inhiben (ya sea mediante el uso de tamoxifeno o mutantes nulos de Shh ), la morfología de AER, particularmente su extensión anterior, se perturba y su señalización de FGF8 disminuye. Como resultado de la regulación negativa de Shh durante la expansión de las yemas de las extremidades, el número de dígitos disminuyó, pero las identidades de los dígitos formados no se alteraron.

Genes y proteínas relevantes.

Las moléculas asociadas incluyen: [1]

Referencias

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