El ácido retinoico (usado aquí de forma simplificada para el ácido todo- trans -retinoico) es un metabolito de la vitamina A 1 (todo- trans - retinol ) que media las funciones de la vitamina A 1 necesarias para el crecimiento y el desarrollo. El ácido todo- trans -retinoico es necesario en los animales cordados , lo que incluye a todos los animales superiores, desde peces hasta humanos. Durante el desarrollo embrionario temprano , el ácido todo- trans -retinoico generado en una región específica del embrión ayuda a determinar la posición a lo largo del eje anterior/posterior del embrión al actuar como una molécula de señalización intercelular que guía el desarrollo de la porción posterior del embrión. [2] Actúa a través de los genes Hox , que en última instancia controlan el patrón anterior/posterior en las primeras etapas del desarrollo. [3]
El ácido todo- trans -retinoico (ATRA) es el principal ácido retinoico, mientras que isómeros como el ácido 13- cis y 9- cis -retinoico también están presentes en niveles mucho más bajos. [4]
El papel clave del ácido todo- trans -retinoico en el desarrollo embrionario media la alta teratogenicidad de los productos farmacéuticos retinoides, como la isotretinoína (ácido 13- cis -retinoico) utilizada para el tratamiento del cáncer y el acné . Las megadosis orales de vitamina A preformada ( palmitato de retinilo ) y el propio ácido todo- trans -retinoico también tienen potencial teratogénico por este mismo mecanismo.
El ácido todo- trans -retinoico actúa uniéndose al receptor del ácido retinoico (RAR), que está unido al ADN como un heterodímero con el receptor de retinoide X (RXR) en regiones llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ligando del ácido todo trans -retinoico a RAR altera la conformación del RAR, lo que afecta la unión de otras proteínas que inducen o reprimen la transcripción de un gen cercano (incluidos los genes Hox y varios otros genes diana). Los RAR median en la transcripción de diferentes conjuntos de genes que controlan la diferenciación de una variedad de tipos de células, por lo que los genes diana regulados dependen de las células diana. [5] En algunas células, uno de los genes diana es el gen del propio receptor del ácido retinoico ( RAR-beta en mamíferos), que amplifica la respuesta. [6] El control de los niveles de ácido retinoico se mantiene mediante un conjunto de proteínas que controlan la síntesis y degradación del ácido retinoico. [2] [3]
La base molecular de la interacción entre el ácido todo- trans -retinoico y los genes Hox se ha estudiado mediante el uso de análisis de deleción en ratones transgénicos que portan construcciones de genes informadores de GFP . Dichos estudios han identificado RARE funcionales dentro de secuencias flanqueantes de algunos de los genes 3' Hox (incluidos HOXA1 , HOXB1 , HOXB4 , HOXD4 ), lo que sugiere una interacción directa entre los genes y el ácido retinoico. Este tipo de estudios respaldan firmemente las funciones normales de los retinoides en el modelado de la embriogénesis de vertebrados a través de los genes Hox. [7]
El ácido todo -trans -retinoico se puede producir en el cuerpo mediante dos pasos de oxidación secuenciales que convierten el todo- trans -retinol en retinaldehído y en ácido todo- trans -retinoico, pero una vez producido no se puede reducir nuevamente a todo - trans -retinoico. Las enzimas que generan ácido retinoico para la regulación de la expresión génica incluyen la retinol deshidrogenasa (Rdh10), que metaboliza el retinol en retinaldehído, y tres tipos de retinaldehído deshidrogenasa , es decir, ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) y ALDH1A3 (RALDH3) [8] que metabolizar el retinaldehído a ácido retinoico. [2] Las enzimas que metabolizan el exceso de todo- trans -retinol para prevenir la toxicidad incluyen la alcohol deshidrogenasa y el citocromo P450 ( CYP26 ). [9]
El ácido todo -trans -retinoico es responsable de la mayor parte de la actividad de la vitamina A1 , salvo los efectos de pigmentos visuales que requieren retina (retinadehído) y los efectos del metabolismo celular que pueden requerir el propio retinol . Además, algunas funciones bioquímicas necesarias para la fertilidad en mamíferos machos y hembras con deficiencia de vitamina A originalmente parecían requerir todo- trans -retinol para su rescate, pero esto se debe a un requisito de conversión local de todo- trans -retinol en todo - trans -retinoico. El ácido, tal como se administra, el ácido todo- trans -retinoico no llega a algunos tejidos críticos a menos que se administre en cantidades elevadas. Por lo tanto, si los animales son alimentados sólo con ácido todo- trans -retinoico pero no con vitamina A 1 (todo- trans -retinol o retinal), no sufren ninguno de los efectos de retraso en el crecimiento o daño epitelial causados por la falta de vitamina A 1 (incluyendo la falta de vitamina A). xeroftalmia (sequedad de la córnea). Sufren degeneración de la retina y ceguera debido a la deficiencia de retina.
Además, las ratas macho privadas de vitamina A 1 pero suplementadas con ácido trans -retinoico presentan hipogonadismo e infertilidad debido a la falta de síntesis local de ácido retinoico en los testículos; Un tratamiento similar en ratas hembra causa infertilidad debido a la resorción fetal causada por una falta de síntesis local de ácido retinoico en el embrión. [10] [11] La síntesis de ácido retinoico en los testículos es catalizada principalmente por la aldehído deshidrogenasa ALDH1A2 (RALDH2). Se ha propuesto la supresión de esta enzima como una posible forma de fabricar una píldora anticonceptiva masculina, porque el ácido retinoico es necesario para la espermatogénesis en los humanos, al igual que en las ratas. [12]
El ácido todo- trans -retinoico (ATRA) es una molécula de señalización morfógena , lo que significa que depende de la concentración; Pueden surgir malformaciones cuando la concentración de ATRA es excesiva o deficiente. Otras moléculas que interactúan con ATRA son los genes FGF8 , Cdx y Hox, todos participando en el desarrollo de diversas estructuras dentro del embrión. Por ejemplo, ATRA desempeña un papel importante en la activación de los genes Hox necesarios para el desarrollo del rombencéfalo . El rombencéfalo, que luego se diferencia en el tronco del encéfalo , sirve como un importante centro de señalización que define el borde de la cabeza y el tronco. [13] Un gradiente de ácido retinoico de doble cara, que es alto en el tronco y bajo en la unión con la cabeza y la cola, reprime el FGF8 en el tronco en desarrollo para permitir la somitogénesis normal , la iniciación de las yemas de las extremidades anteriores y la formación de las aurículas en el corazón . [14] Durante la exposición a un exceso de ATRA, el rombencéfalo se agranda, lo que dificulta el crecimiento de otras partes del cerebro; Otras anomalías del desarrollo que pueden ocurrir durante el exceso de ATRA son somitas faltantes o fusionados y problemas con la aorta y los grandes vasos dentro del corazón. Con una acumulación de estas malformaciones, a un individuo se le puede diagnosticar el síndrome de DiGeorge . [15] Sin embargo, dado que ATRA participa en varios procesos de desarrollo, las anomalías asociadas con la pérdida de ATRA no se limitan solo a los sitios asociados con el síndrome de DiGeorge. El ácido retinoico es esencial durante toda la vida de una persona, pero es más crítico durante el embarazo. Sin las concentraciones adecuadas de ATRA, pueden presentarse anomalías graves e incluso fatales para el feto en crecimiento. Los estudios de pérdida de función genética en embriones de ratón y pez cebra que eliminan la síntesis de ATRA o los receptores ATRA (RAR) han revelado un desarrollo anormal de los somitas, las yemas de las extremidades anteriores, el corazón, el rombencéfalo, la médula espinal, los ojos, los ganglios basales del prosencéfalo , los riñones y el endodermo del intestino anterior. , etc. [14]