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Receptor de ácido retinoico

El receptor de ácido retinoico ( RAR ) es un tipo de receptor nuclear que también puede actuar como un factor de transcripción activado por ligando [1] que es activado tanto por el ácido retinoico todo-trans como por el ácido retinoico 9-cis , derivados activos retinoides de la vitamina A. [2] Por lo general, se encuentran dentro del núcleo. [3] Hay tres receptores de ácido retinoico (RAR), RAR-alfa , RAR-beta y RAR-gamma , codificados por los genes RARA , RARB y RARG , respectivamente. Dentro de cada subtipo de RAR hay varias isoformas que difieren en su región N-terminal A. [1] Se han identificado múltiples variantes de empalme en los RAR humanos: cuatro para RARA , cinco para RARB y dos para RARG . [4] Al igual que con otros receptores nucleares de tipo II , RAR heterodimeriza con RXR y en ausencia de ligando, el dímero RAR/RXR se une a elementos de respuesta hormonal conocidos como elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE) complejados con la proteína correpresora . La unión de ligandos agonistas a RAR da como resultado la disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora que, a su vez, promueve la transcripción del gen objetivo corriente abajo en ARNm y eventualmente proteína . Además, la expresión de genes RAR está bajo regulación epigenética por metilación del promotor . [5] Tanto la longitud como la magnitud de la respuesta retinoide dependen de la degradación de RAR y RXR a través del proteasoma ubiquitina . [3] Esta degradación puede conducir a la elongación de la transcripción del ADN a través de la interrupción del complejo de iniciación o para finalizar la respuesta para facilitar programas transcripcionales adicionales. [3] También se sabe que los receptores RAR exhiben muchos efectos independientes de los retinoides, ya que se unen y regulan otras vías de receptores nucleares, como el receptor de estrógeno . [6]

Los RAR desempeñan un papel crucial en el desarrollo embrionario. Los estudios de eliminación de RAR en ratones revelaron que la eliminación de RAR podría replicar por completo el espectro de defectos asociados con el síndrome de deficiencia de vitamina A fetal, revelando anomalías adicionales más allá de las funciones de la vitamina A conocidas previamente. Cabe destacar que los mutantes dobles de RAR exhibieron los defectos más graves, incluidos defectos oculares y cardiovasculares, lo que indica cierto nivel de redundancia entre los RAR. Los heterodímeros RXR/RAR transmiten señales retinoides de diversas formas para controlar la expresión de redes de genes diana del ácido retinoico (AR). Este proceso desempeña un papel crucial en la conformación de los patrones axiales y de las extremidades durante el desarrollo embrionario temprano, así como en la influencia de varios aspectos de la formación de órganos en etapas posteriores del desarrollo. [7] [8]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, et al. (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LX. Receptores del ácido retinoico". Pharmacological Reviews . 58 (4): 712–725. doi :10.1124/pr.58.4.4. PMID  17132850. S2CID  7483165.
  2. ^ Allenby G, Bocquel MT, Saunders M, Kazmer S, Speck J, Rosenberger M, et al. (enero de 1993). "Receptores de ácido retinoico y receptores X de retinoides: interacciones con ácidos retinoicos endógenos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (1): 30–34. Bibcode :1993PNAS...90...30A. doi : 10.1073/pnas.90.1.30 . PMC 45593 . PMID  8380496. 
  3. ^ abc Bastien J, Rochette-Egly C (marzo de 2004). "Receptores nucleares de retinoides y transcripción de genes diana de los retinoides". Gene . 328 : 1–16. doi :10.1016/j.gene.2003.12.005. PMID  15019979.
  4. ^ di Masi A, Leboffe L, De Marinis E, Pagano F, Cicconi L, Rochette-Egly C, et al. (febrero de 2015). "Receptores de ácido retinoico: de los mecanismos moleculares a la terapia contra el cáncer". Aspectos moleculares de la medicina . 41 : 1–115. doi :10.1016/j.mam.2014.12.003. PMID  25543955.
  5. ^ Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Mazzoni E, Bononi I, Corazza M, et al. (julio de 2018). "Asociación del gen del receptor de ácido retinoico β con la aparición y progresión del carcinoma de células escamosas vulvar asociado al liquen escleroso". JAMA Dermatology . 154 (7): 819–823. doi :10.1001/jamadermatol.2018.1373. PMC 6128494 . PMID  29898214. 
  6. ^ Ross-Innes, Caryn S.; Stark, Rory; Holmes, Kelly A.; Schmidt, Dominic; Spyrou, Christiana; Russell, Roslin; Massie, Charlie E.; Vowler, Sarah L.; Eldridge, Matthew; Carroll, Jason S. (15 de enero de 2010). "Interacción cooperativa entre el receptor de ácido retinoico-α y el receptor de estrógeno en el cáncer de mama". Genes & Development . 24 (2): 171–182. doi :10.1101/gad.552910. ISSN  0890-9369. PMC 2807352 . PMID  20080953. 
  7. ^ Petkovich, Martin; Chambon, Pierre (1 de noviembre de 2022). "Receptores de ácido retinoico a los 35 años". Revista de endocrinología molecular . 69 (4): T13–T24. doi :10.1530/JME-22-0097. ISSN  1479-6813. PMID  36149754.
  8. ^ Giguère, Vincent; Evans, Ronald M (1 de noviembre de 2022). "Crónica de un descubrimiento: el receptor del ácido retinoico". Revista de endocrinología molecular . 69 (4): T1–T11. doi :10.1530/JME-22-0117. ISSN  0952-5041. PMID  35900848.

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