Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF-8) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGF8 . [5] [6]
Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular, y están involucrados en una variedad de procesos biológicos, incluido el desarrollo embrionario, el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento y la invasión de tumores. [6]
FGF-8 es importante y necesario para establecer y mantener el borde del mesencéfalo/rombencéfalo (o borde mesencéfalo / metencéfalo ) que desempeña el papel vital de "organizador" en el desarrollo, como el organizador de Spemann "del embrión gastrulante . FGF-8 se expresa en la región donde Otx2 y Gbx2 se inhiben mutuamente y se mantiene la expresión mediante esta interacción. Una vez expresado, Fgf8 induce a otros factores de transcripción a formar bucles de regulación cruzada entre las células, estableciendo así el límite. A través del desarrollo, el Fgf8 regula el crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras en esta región para producir la estructura final del mesencéfalo y el rombencéfalo . [7] El experimento de Crossely demuestra que el FGF-8 es suficiente para inducir la reestructuración de la estructura del mesencéfalo y del rombencéfalo. [8]
En el desarrollo del prosencéfalo , los centros de patrones corticales son los límites o polos del primordio cortical, donde se expresan múltiples genes BMP y WNT . Además, en el polo anterior varias familias de FGF, incluidas Fgf3 , 8, 17 y 18, se superponen en expresión. [9] La similitud en la expresión del gen cortical en mutantes Emx2 y ratones en los que la fuente anterior de FGF8 está aumentada sugiere que FGF8 controla la expresión graduada (anterior baja, posterior alta) de Emx2 en el primordio cortical. Emx2 es uno de los determinantes moleculares del protomapa que interactúa estrechamente con Pax6 . Emx2 y Pax6 se expresan en gradientes opuestos a lo largo del eje A/P del primordio cortical y cooperan para establecer un patrón de área. Fgf8 y Emx2 se enfrentan entre sí para crear el mapa de desarrollo. FGF-8 promueve el desarrollo de la parte anterior y suprime el destino posterior, mientras que Emx2 hace lo contrario. Es más, las manipulaciones de FGF8 sugieren que FGF8 controla la expresión graduada cortical de COUP-TF1. [10] Además, se esperaría que los genes implicados en la especificación de límites tuvieran nitidez en los límites de expresión de COUPTF1 y COUP-TF2. Así, la interacción entre ellos regula el eje A/P del primordio cortical y dirige el mapa de desarrollo del área cortical .
La señalización de FGF8 desde la cresta ectodérmica apical (AER), que bordea el extremo distal de la yema de la extremidad, [11] es necesaria para formar extremidades normales. En ausencia de FGF8, las yemas de las extremidades pueden reducir su tamaño, puede producirse hipoplasia o aplasia de huesos o dedos dentro de los tres segmentos de las extremidades, así como retrasos en las expresiones posteriores de otros genes (Shh o FGF4). FGF8 también es responsable de la proliferación y supervivencia celular. La pérdida de función o la disminución de la expresión podrían provocar la malformación o la ausencia de componentes esenciales de la extremidad. Los estudios han demostrado que las extremidades anteriores tienden a verse más afectadas por la pérdida de señalización de FGF8 que las extremidades traseras [11] y la pérdida tiende a afectar más a los componentes proximales que a los distales. [12] FGF8 no solo ayuda en la formación de la yema de la extremidad y los componentes esqueléticos de la extremidad, sino que los tendones dentro de la extremidad se ven afectados cerca de las porciones más cercanas a las extremidades musculares. [13] Este polipéptido difusible es responsable de inducir la yema de la extremidad, luego induce y mantiene la expresión sónica de hedgehog en la yema de la extremidad establecida promoviendo el crecimiento de la extremidad. La evidencia de esto proviene de un estudio realizado por Crossley y sus colegas, en el que se utilizaron quirúrgicamente perlas empapadas en FGF8 para reemplazar áreas de AER con perlas. [14] Estos estudios demostraron que las extremidades ectópicas formaban extremidades completamente funcionales o mayoritariamente funcionales cerca de las extremidades normales o en áreas de las extremidades. También se ha registrado que FGF8 regula la formación de estructuras craneofaciales, incluidos los dientes, el paladar, la mandíbula y las glándulas salivales. [15] La disminución de la expresión puede resultar en la ausencia de molares, falta de cierre del paladar o disminución del tamaño de la mandíbula.
Se ha documentado que FGF8 desempeña un papel en las enfermedades orales maxilogaciales y el gen CRISPR-cas9 dirigido a FGF8 puede ser clave en el tratamiento de estas enfermedades. El análisis del genoma completo del labio leporino y/o paladar hendido (CLP) muestra una mutación sin sentido D73H en el gen FGF8 [15] que reduce la afinidad de unión de FGF8. La pérdida de Tbx1 y Tfap2 puede provocar proliferación y apoptosis en las células del paladar, lo que aumenta el riesgo de CLP. La sobreexpresión de FGF8 debido a una mala regulación del gen de procesamiento Gli puede provocar cliliopatías. La agnatia, una malformación de la mandíbula, es a menudo una afección letal que surge de la ausencia de reguladores de BMP4 (noggin y chordin), lo que da como resultado altos niveles de señalización de BMP4, lo que a su vez reduce drásticamente la señalización de FGF8, aumentando la muerte celular durante el crecimiento mandibular. [15] Por último, la capacidad del FGF8 para regular la proliferación celular ha despertado interés en sus efectos sobre los tumores o el carcinoma de células escamosas. Actualmente se están estudiando los métodos de focalización del gen CRISPR-cas9 para determinar si son la clave para resolver las mutaciones de FGF8 asociadas con enfermedades bucales.
Importancia clínica
Se sabe que esta proteína es un factor que apoya el crecimiento independiente de andrógenos y anclaje de las células tumorales mamarias. Se ha demostrado que la sobreexpresión de este gen aumenta el crecimiento tumoral y la angiogénesis . Alguna vez se pensó que la expresión adulta de este gen estaba restringida a los testículos y los ovarios, pero se ha descrito en varios sistemas de órganos. [16] El patrón temporal y espacial de la expresión de este gen sugiere su función como factor epitelial embrionario. Los estudios de homólogos de ratones y pollos revelan funciones en el desarrollo del mesencéfalo y las extremidades, la organogénesis , la gastrulación del embrión y la determinación del eje izquierda-derecha. El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado cuatro variantes de transcripción. [6]
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