Gen codificador de proteínas que afecta el desarrollo de las extremidades y la función del corazón y los huesos
El factor de transcripción T-box TBX5 , ( proteína T-box 5 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TBX5 . [5] [6] [7] Las anomalías en el gen TBX5 pueden provocar alteraciones en el desarrollo de las extremidades, síndrome de Holt-Oram , síndrome de Tetra-amelia y problemas cardíacos y esqueléticos.
Este gen es miembro de una familia de genes conservada filogenéticamente que comparten un dominio de unión al ADN común, la caja T. Los genes T-box codifican factores de transcripción implicados en la regulación de los procesos de desarrollo. Este gen está estrechamente relacionado [ se necesita aclaración ] con el miembro relacionado de la familia T-box 3 (síndrome mamario cubital) en el cromosoma 12 humano.
TBX5 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 . [8] TBX5 produce una proteína llamada proteína T-box 5 que actúa como factor de transcripción . [9] TBX5 participa en el desarrollo de las extremidades anteriores y del corazón. [10] Este gen afecta el desarrollo temprano de la extremidad anterior al activar el factor de crecimiento de fibroblastos , FGF10 . [11]
Función
TBX5 es un factor de transcripción que codifica la proteína llamada T-box 5. Los factores de transcripción que codifica son necesarios para el desarrollo, especialmente en la formación de patrones de las extremidades superiores y el crecimiento cardíaco. [12] TBX5 participa en el desarrollo de las cuatro cámaras del corazón , el sistema de conducción eléctrica y el tabique que separa los lados derecho e izquierdo del corazón. [13] Además de desempeñar funciones en el desarrollo del corazón, el tabique y el sistema eléctrico del corazón, también activa genes que participan en el desarrollo de las extremidades superiores, los brazos y las manos.
Este gen también participa en el tejido conectivo muscular para la formación de patrones de músculos y tendones. Un estudio demostró que la eliminación de TBX5 en las extremidades anteriores provoca una alteración en el patrón de músculos y tendones sin afectar el desarrollo del esqueleto. [14] La expresión de la proteína T-box 5 se produce en las células del mesodermo de la placa lateral que forman la yema de la extremidad anterior y la cascada de iniciación de la extremidad. En su ausencia, no se forman yemas en las extremidades anteriores.
La proteína codificada juega un papel importante en el desarrollo de las extremidades , específicamente durante la iniciación de las yemas de las extremidades . [15] Por ejemplo, en los pollos, Tbx5 especifica el estado de las extremidades anteriores. [16] La activación de Tbx5 y otras proteínas T-box por genes Hox activa cascadas de señalización que involucran la vía de señalización Wnt y las señales de FGF en las yemas de las extremidades. [15] En última instancia, Tbx5 conduce al desarrollo de centros de señalización de la cresta ectodérmica apical (AER) y de la zona de actividad polarizante (ZPA) en el brote de la extremidad en desarrollo, que especifican la orientación del crecimiento de la extremidad en desarrollo. [15] Junto con Tbx4 , Tbx5 desempeña un papel en el modelado de los tejidos blandos (músculos y tendones) del sistema musculoesquelético. [17]
Como gen codificador de proteínas, TBX5 codifica la proteína Factor de transcripción 5 de T-box, que forma parte de la familia de factores de transcripción T-box. También interactúa con otros genes, como GATA4 y NKX2-5, y el complejo de remodelación de cromatina BAF para impulsar y reprimir la expresión genética durante el desarrollo. [18]
Papel en animales no humanos.
Los ratones que fueron modificados genéticamente para no tener el gen TBX5 no sobrevivieron a la gestación, debido a que el corazón no se desarrolló después del día embrionario E10.5 . Los ratones que solo tenían una copia funcional de TBX5 nacieron con problemas morfológicos como agrandamiento del corazón, defectos del tabique auricular y ventral y malformaciones de las extremidades similares a las encontradas en el síndrome de Holt-Oram. [19]
Las palomas con patas emplumadas tienen Tbx5 activo en las patas traseras, lo que les hace desarrollar extremidades traseras emplumadas con huesos más gruesos, más similares a las alas de sus extremidades delanteras. [20] [21]
Papel en el desarrollo embrionario humano.
Se ha creado un modelo genético "knockout" para TBX5 mediante la edición del genoma CRISPR/Cas9. [22] Esta línea de células madre embrionarias humanas homocigotas TBX5 knockout, llamada TBX5-KO, mantuvo una morfología similar a la de las células madre, marcadores de pluripotencia, cariotipo normal y pudo diferenciarse en las tres capas germinales in vivo. Esta línea celular puede proporcionar una plataforma in vitro para estudiar los mecanismos patogénicos y la función biológica de TBX5 en el desarrollo del corazón. [22] Al comprender lo que sucede en el desarrollo sin este gen, podrían ser posibles opciones de tratamiento adicionales para fetos con una mutación TBX5 para prevenir los defectos cardíacos graves asociados con el síndrome de Holt-Oram.
Importancia clínica
Las mutaciones en este gen pueden provocar el síndrome de Holt-Oram, un trastorno del desarrollo que afecta al corazón y las extremidades superiores. [23] [10] El síndrome de Holt-Oram puede causar un agujero en el tabique, [9] anomalías óseas en los dedos, las muñecas o los brazos, [24] y una enfermedad de la conducción que provoca frecuencias cardíacas anormales y arritmias. [8] El problema cardíaco más común asociado con esta afección es la malformación del tabique, que separa los lados izquierdo y derecho del corazón. [25]
El síndrome de tetraamelia es una afección en la que se produce una malformación de las extremidades anteriores porque el FGF-10 no se activa debido a mutaciones en Tbx5. [26] Esta condición puede llevar a la ausencia de una o ambas extremidades anteriores.
Esqueléticamente, puede haber dedos anormalmente doblados, hombros caídos y focomelia . Los defectos cardíacos incluyen tabique ventral y auricular y problemas con el sistema de conducción. [27] Se han descrito varias variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [7]
Interacciones
Se ha demostrado que TBX5 (gen) interactúa con:
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Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Holt-Oram
- TBX5 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.