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PITX2

El factor de transcripción 2 de homeodominio de tipo emparejado, también conocido como homeobox 2 hipofisario, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PITX2 . [5] [6] [7]

Función

Este gen codifica un miembro de la familia homeobox RIEG/PITX, que pertenece a la clase bicoide de proteínas homeodominio . Esta proteína actúa como factor de transcripción [8] y regula la expresión del gen procolágeno lisil hidroxilasa . Esta proteína participa en el desarrollo de los ojos, los dientes y los órganos abdominales. Esta proteína actúa como regulador transcripcional implicado en la actividad basal y regulada hormonalmente de la prolactina . Una proteína similar en otros vertebrados participa en la determinación de la asimetría izquierda-derecha durante el desarrollo. Se han identificado tres variantes de transcripción que codifican distintas isoformas para este gen. [7]

Pitx2 es responsable del establecimiento del eje izquierda-derecha, del desarrollo asimétrico del corazón, los pulmones y el bazo, de la torsión del intestino y el estómago, así como del desarrollo de los ojos. Una vez activado, Pitx2 se expresará localmente en el mesodermo lateral izquierdo , el corazón tubular y el intestino temprano, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos y al bucle del intestino. Cuando se elimina Pitx2, la morfogénesis irregular de los órganos se produce en el lado izquierdo. Pitx2 se expresa en el lado izquierdo y controla la morfología de los órganos viscerales izquierdos. La expresión de Pitx2 está controlada por un potenciador intrónico ASE y Nodal . Parece que mientras Nodal controla la expresión craneal de Pitx2, ASE controla la expresión izquierda-derecha de Pitx2, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos viscerales del lado izquierdo, como el bazo y el hígado. En conjunto, Pitx2 actúa primero para prevenir la apoptosis de los músculos extraoculares y luego actúa como programador miógeno de las células del músculo extraocular. [9] [10] [11] También se han realizado estudios que muestran diferentes isoformas del factor de transcripción: Pitx2a, Pitx2b y Pitx2c, cada una con funciones distintas y no superpuestas. [12]

Los estudios han demostrado que en embriones de pollo, Pitx2 es un regulador directo de cVg1, un factor de crecimiento homólogo al GDF1 de los mamíferos . cVg1 es una señal beta del factor de crecimiento transformante que se expresa posteriormente antes de la formación de las capas germinales del embrión. [13] La regulación Pitx2 de cVg1 es esencial tanto durante el desarrollo embrionario normal como durante el establecimiento de la polaridad en gemelos creados por división experimental de un único embrión original. Se ha demostrado que Pitx2 es esencial para la regulación positiva de cVg1 mediante la unión de potenciadores y es necesario para la expresión adecuada de cVg1 en la zona marginal posterior. La expresión de cVg1 en la PMZ es a su vez necesaria para el correcto desarrollo de la raya primitiva . Las inactivaciones experimentales del gen PITX2 están asociadas con la posterior regulación positiva de Pitx1 relacionado, que es capaz de compensar parcialmente la pérdida de Pitx2. La capacidad de Pitx2 para regular la polaridad del embrión puede ser responsable de la capacidad de los polluelos en desarrollo para establecer la polaridad adecuada en embriones creados mediante cortes realizados en una etapa tan avanzada como el blastodermo . [14]

"Pitx2 juega un papel en la miogénesis de las extremidades" . Pitx2 puede determinar el desarrollo y la activación del gen MyoD (el gen responsable de la miogénesis esquelética). Los estudios han demostrado que la expresión de Pitx2 ocurre antes de que MyoD se exprese en los músculos. Estudios adicionales muestran que Pitx2 se recluta directamente para actuar sobre el potenciador central MyoD y, por lo tanto, dirigir la expresión del gen MyoD . Pitx 2 está en una vía paralela con Myf5 y Myf6 , ya que ambas vías afectan la expresión de MyoD. Sin embargo, en ausencia de la vía paralela, Pitx2 puede seguir activando genes MyoD. La expresión de Pitx2 salva la expresión del gen MyoD y sigue expresando este gen para la miogénesis de las extremidades. Sin embargo, la vía Pitx 2 depende de PAX3 y requiere este gen para activar la miogénesis de las extremidades. Los estudios respaldan este hallazgo ya que, en ausencia de PAX3 , existe un déficit de expresión de Pitx2 y, por lo tanto, MyoD no se expresa en la miogénesis de las extremidades. Por lo tanto, se muestra que el gen Pitx2 está aguas abajo de Pax3 y sirve como intermediario entre Pax3 y MyoD. En conclusión, Pitx2 desempeña un papel integral en la miogénesis de las extremidades. [15]

Las isoformas de Pitx2 se expresan de manera sexualmente dimórfica durante el desarrollo gonadal de rata. [16]

Se ha demostrado que la expresión de Pitx2 es importante para el desarrollo normal de la glándula pituitaria anterior. Los estudios con embriones de ratones establecieron que la expresión de Pitx2 se requiere de una manera dependiente de la dosis. Los ratones con una mutación nula homocigótica del gen Pitx2 demostraron que no es necesario para la formación inicial de la hipófisis, pero sí para un mayor desarrollo. Los compañeros de camada de homocigotos normales, Pitx2+/+, versus homocigotos nulos, Pitx2-/-, en el día embrionario 10,5 proporcionaron una comparación de diferentes tamaños de bolsa y tipos de células. Los ratones con el gen nulo homocigoto tenían una bolsa más pequeña y se detenía el crecimiento y la diferenciación de las células mesenquimales. Mientras que los embriones con una mutación hipomórfica, Pitx2neo/+, del gen se consideraron morfológicamente normales. [17] Junto con la expansión pituitaria normal, Pitx2 es necesario para la expresión normal de genes de transcripción celular de hormonas producidas en la hipófisis anterior. De las cuales se encuentran la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante (FSH), la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la hormona del crecimiento (GH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Un estudio realizado con ratones Pitx2neo/neo en el día 1 posnatal encontró que las transcripciones de los genes hormonales para LH beta (LHb) y FSH beta (FSHb) y el receptor de GnRH (GnRHR) estaban casi ausentes o casi abolidos, respectivamente. Mientras que los genes de transcripción de las células productoras de GH y TSH y el receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRHR) de ratones homocigotos Pitx2neo se redujeron moderadamente. Un análisis más detallado de los factores de transcripción, Gata2, Egr1 y SF1, implicados en la diferenciación de LHb y FSHb encontró una reducción o ausencia de ellos en ratones Pitx2neo/neo. Los factores de transcripción Prop1 y Pit1, que controlan el desarrollo de células productoras de GH y TSH, también se estudiaron en ratones homocigotos Pitx2neo, pero solo se redujo la expresión de Pit1. Una reducción o ausencia de los factores de transcripción de las células gonadotropinas de la hipófisis anterior conduce a una pérdida de la función completa de las células hipofisarias. [18]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS), el síndrome de iridogoniodisgenesia (IGDS) y casos esporádicos de anomalía de Peters . Esta proteína juega un papel en la diferenciación terminal de los fenotipos de células somatotrofas y lactotrofas. [7]

Pitx2 está sobreexpresado en muchos cánceres. Por ejemplo, el cáncer de tiroides, [19] de ovario, [20] y de colon [21] tienen niveles más altos de Pitx2 en comparación con los tejidos no cancerosos. Los científicos especulan que las células cancerosas activan incorrectamente Pitx2, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada. Esto es consistente con el papel de Pitx2 en la regulación de los genes reguladores del crecimiento ciclina D2 , [22] ciclina D1, [23] y C-Myc. [23]

En el cáncer de riñón , Pitx2 regula la expresión de ABCB1 , un transportador de múltiples fármacos, uniéndose a la región promotora de ABCB1. [24] El aumento de la expresión de Pitx2 en las células de cáncer renal se asocia con el aumento de la expresión de ABCB1. [24] Por lo tanto, las células de cáncer renal que sobreexpresan ABCB1 tienen una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos. [24] En experimentos en los que disminuyó la expresión de Pitx2, las células de cáncer renal tuvieron una menor proliferación celular y una mayor susceptibilidad al tratamiento con doxorrubicina, lo que concuerda con otros resultados. [24]

En el carcinoma de células escamosas de esófago humano (ESCC), Pitx2 está sobreexpresado en comparación con las células escamosas de esófago normales. [25] Además, una mayor expresión de Pitx2 se correlaciona positivamente con la agresividad clínica de ESCC. [25] Además, los pacientes con ESCC con expresión alta de Pitx2 no respondieron tan bien a la quimiorradioterapia definitiva (TRC) en comparación con los pacientes con ESCC con baja expresión de Pitx2. [25] Por lo tanto, los médicos pueden utilizar la expresión de Pitx2 para predecir cómo responderán los pacientes con ESCC al tratamiento del cáncer. [25]

En las cardiopatías congénitas , las mutaciones heterocigotas en Pitx2 han estado implicadas en el desarrollo de la tetralogía de Fallot , defectos del tabique ventricular , defectos del tabique interauricular , transposición de grandes arterias y defecto del cojín endocárdico (ECD). [26] [27] [28] Las mutaciones del gen Pitx2 se crean mediante empalme alternativo . La isoforma de Pitx2 importante para la cardiogénesis es Pitx2c. La falta de expresión de esta isoforma particular se correlaciona con estos defectos congénitos. Las mutaciones de Pitx2 reducen significativamente la actividad transcripcional de Pitx2 y la activación sinérgica entre Pitx2 y NKX2 (también importante para el desarrollo del corazón). [26] El amplio espectro fenotípico debido a la mutación de Pitx2 puede atribuirse a una variedad de factores que incluyen: diferentes antecedentes genéticos, modificadores epigenéticos y penetrancia retardada/completa. [27] La ​​mutación de Pitx2 no se define como la causa de estos defectos cardíacos congénitos, pero actualmente se percibe como un factor de riesgo para su desarrollo. [28]

Los estudios también han demostrado que Pitx2 muestra un papel oncogénico que se correlaciona con pacientes con adenocarcinoma de pulmón (LUAD). Pitx2 se sobreexpresó en LUAD en comparación con los tejidos normales vecinos y se informa que aumenta las etapas clínicas del carcinoma y disminuye la supervivencia. Los pacientes con LUAD que presentaban niveles más altos de Pitx2 tuvieron una tasa de supervivencia general más baja en comparación con aquellos con niveles más bajos de Pitx2. El gen Pitx2 desempeña un papel en el adenocarcinoma de pulmón que depende de la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Al analizar los hallazgos experimentales de esta vía de señalización de Wnt/β-catenina, un conjunto de datos de TCGA mostró que Pitx2 tenía una correlación positiva con WNT3A. Estos resultados proponen que Pixt2 está directamente unido a la región promotora de WNT3A, lo que mejorará la transcripción de WNT3A. Se ha informado que esta regulación transcripcional de WNT3A fomenta la migración y el proceso de infiltración de LUAD, lo que puede empeorar el pronóstico de los pacientes con LUAD. La eliminación experimental de Pixt2 reprimió el crecimiento tumoral de LUAD; esto respalda la afirmación de que Pixt2 está asociado con la tumorigénesis de los cánceres, específicamente en el adenocarcinoma de pulmón. Estos resultados sugieren que Pitx2 puede tener potencial para servir como biomarcador para pacientes que presentan LUAD.

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .