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PAX3

El gen PAX3 (genes de caja emparejada 3) codifica un miembro de la familia de factores de transcripción PAX o caja emparejada . [5] La familia PAX consta de nueve miembros humanos (PAX1-PAX9) y nueve de ratón (Pax1-Pax9) organizados en cuatro subfamilias. El PAX3 humano y el Pax3 de ratón están presentes en una subfamilia junto con los genes PAX7 humano y Pax7 de ratón altamente homólogos. El gen PAX3 humano está ubicado en la región cromosómica 2q36.1 y contiene 10 exones dentro de una región de 100 kb.

Empalme de transcripción

El empalme y procesamiento alternativos generan múltiples isoformas de PAX3 que se han detectado a nivel de ARNm. [6] PAX3e es la isoforma más larga y consta de 10 exones que codifican una proteína de 505 aminoácidos. En otras especies de mamíferos, incluido el ratón, los ARNm más largos corresponden a las isoformas PAX3c y PAX3d humanas, que consisten en los primeros 8 o 9 exones del gen PAX3, respectivamente. Las isoformas de PAX3 más cortas incluyen ARNm que se saltan el exón 8 (PAX3g y PAX3h) y ARNm que contienen 4 o 5 exones (PAX3a y PAX3b). En estudios limitados que comparan la expresión de isoformas, PAX3d se expresa en los niveles más altos. Desde un punto de vista funcional, PAX3c, PAX3d y PAX3h estimulan actividades como el crecimiento celular, mientras que PAX3e y PAX3g inhiben estas actividades, y PAX3a y PAX3b no muestran actividad o inhiben estos puntos finales.

Un empalme alternativo común que afecta al ARNm de PAX3 involucra la secuencia CAG en el extremo 5' del exón 3. [7] Este empalme incluye o excluye estas tres bases, lo que resulta en la presencia o ausencia de un residuo de glutamina en el motivo de caja emparejada. Estudios de secuenciación limitados de ADNc humanos de longitud completa identificaron este evento de empalme como una variante de la isoforma PAX3d, y esta isoforma empalmada se ha denominado por separado isoforma PAX3i. Las isoformas Q+ y Q− de PAX3 generalmente se coexpresan en las células. A nivel funcional, la isoforma Q+ muestra una unión al ADN y una activación transcripcional similares o menores que la isoforma Q−.

Estructura y función de las proteínas

Estructura del gen PAX3 , ARNm y proteína. Los exones en los diagramas de ADN y ARNm están numerados, y una flecha horizontal en el diagrama de ADN muestra el promotor y la dirección de la transcripción. Los codones de inicio y de parada se muestran en el diagrama de ARNm mediante flechas verticales. Las regiones conservadas se indican mediante recuadros abiertos en el diagrama de proteínas, y los dominios funcionales se indican como líneas horizontales gruesas sobre el diagrama de proteínas. Los tamaños representativos se muestran mediante los segmentos de línea horizontal delgada en los diagramas de ADN, ARNm y proteínas. Abreviaturas: PB, dominio de recuadro emparejado; HD, homeodominio; PST, región rica en prolina, serina y treonina; DBD, dominio de unión al ADN; TAD, dominio de activación de la transcripción.

PAX3 codifica un factor de transcripción con un dominio de unión al ADN N-terminal que consiste en una caja emparejada (PD) codificada por los exones 2, 3 y 4, y un octapéptido y homeodominio completo (HD) codificados por los exones 5 y 6. [8] Además, la proteína PAX3 tiene un dominio de activación transcripcional C-terminal codificado por los exones 7 y 8. El PD altamente conservado consiste en una región de 128 aminoácidos que se une a secuencias de ADN relacionadas con el motivo TCACGC/G. [9] El motivo HD generalmente consta de 60 aminoácidos y se une a secuencias que contienen un motivo central TAAT. [10] La combinación de estos dos dominios de unión al ADN permite que la proteína PAX3 reconozca secuencias más largas que contienen sitios de unión PD y HD. [11] En el extremo C de PAX3, hay una región rica en prolina, serina y treonina (PST) que mide 78 aminoácidos y que funciona para estimular la actividad transcripcional. [12] También hay dominios de represión transcripcional en la región HD y N-terminal (incluida la primera mitad de la PD) que reprimen el dominio de activación transcripcional C-terminal. [13]

PAX3 funciona como un activador transcripcional para la mayoría de los genes objetivo, pero también puede reprimir un subconjunto más pequeño de genes objetivo. [14] Estos cambios de expresión se efectúan a través de la unión de PAX3 a sitios de reconocimiento específicos, que están situados en varias ubicaciones genómicas. [15] Algunos sitios de unión se encuentran en o cerca de los genes objetivo, como el promotor 5', el primer intrón y la región no traducida 3'. Una cantidad sustancial de sitios de unión de PAX3 se encuentran a distancias mayores aguas arriba y aguas abajo de los genes objetivo. Entre los genes objetivo de PAX3, hay un grupo asociado con el desarrollo muscular y un segundo grupo asociado con el desarrollo neuronal y de melanocitos. Las proteínas codificadas por estos genes objetivo regulan varias actividades funcionales en estos linajes, incluida la diferenciación, la proliferación, la migración, la adhesión y la apoptosis.

PAX3 interactúa con otras proteínas nucleares, que modulan la actividad transcripcional de PAX3. La dimerización de PAX3 con otra molécula de PAX3 o una molécula de PAX7 permite la unión a un sitio de unión palindrómico de HD (TAATCAATTA). [16] La interacción de PAX3 con otros factores de transcripción (como SOX10) o factores de cromatina (como PAX3/7BP) permite la activación sinérgica de los genes diana de PAX3. [17] [18] Por el contrario, la unión de PAX3 a correpresores, como la calmirina, inhibe la activación de los genes diana de PAX3. [19] Estos correpresores pueden funcionar alterando la estructura de la cromatina en los genes diana, inhibiendo el reconocimiento de PAX3 de su sitio de unión al ADN o alterando directamente la actividad transcripcional de PAX3.

Finalmente, la expresión y función de la proteína PAX3 puede ser modulada por modificaciones postraduccionales. PAX3 puede ser fosforilada en las serinas 201, 205 y 209 por quinasas como GSK3b, lo que en algunos entornos aumentará la estabilidad de la proteína PAX3. [20] [21] Además, PAX3 también puede sufrir ubiquitinación y acetilación en las lisinas 437 y 475, lo que regula la estabilidad y función de la proteína. [22] [23]

Tabla 1. Genes representativos de la transcripción PAX3.

Expresión durante el desarrollo

Durante el desarrollo, uno de los principales linajes que expresan Pax3 es el linaje del músculo esquelético. [24] La expresión de Pax3 se observa primero en el mesodermo paraxial presomítico y luego finalmente se restringe al dermomiotomo , que se forma a partir de la región dorsal de los somitas. Para formar músculo esquelético en los segmentos corporales centrales, las células que expresan PAX3 se desprenden del dermomiotomo y luego la expresión de Pax3 se desactiva a medida que se activa la expresión de Myf5 y MyoD1. Para formar otros músculos esqueléticos, las células que expresan Pax3 se desprenden del dermomiotomo y migran a sitios más distantes, como las extremidades y el diafragma. Un subconjunto de estas células derivadas del dermomiotomo que expresan Pax3 también sirve como un grupo progenitor continuo para el crecimiento del músculo esquelético durante el desarrollo fetal. Durante las últimas etapas del desarrollo, los precursores miogénicos que expresan Pax3 y/o Pax7 forman células satélite dentro del músculo esquelético, que contribuyen al crecimiento muscular posnatal y a la regeneración muscular. Estas células satélite adultas permanecen inactivas hasta que se produce una lesión y luego se las estimula para que se dividan y regeneren el músculo lesionado.

Pax3 también está involucrado en el desarrollo del sistema nervioso. [25] La expresión de Pax3 se detecta primero en la región dorsal del surco neural y, a medida que este surco neural se profundiza para formar el tubo neural, Pax3 se expresa en la porción dorsal del tubo neural. A medida que el tubo neural se agranda, la expresión de Pax3 se localiza en células proliferativas en la zona ventricular interna y luego esta expresión se desactiva a medida que estas células migran a regiones más superficiales. Pax3 se expresa a lo largo del tubo neural y en gran parte del cerebro en desarrollo, y esta expresión se desactiva posteriormente durante etapas posteriores del desarrollo en una dirección rostral a caudal.

Durante el desarrollo temprano, la expresión de Pax3 también ocurre en los márgenes laterales y posteriores de la placa neural, que es la región de donde surge la cresta neural . [26] Pax3 es expresado posteriormente por varios tipos de células y estructuras que surgen de la cresta neural, como los melanoblastos, los precursores de células de Schwann y los ganglios de la raíz dorsal. Además, las células que expresan Pax3 derivadas de la cresta neural contribuyen a la formación de otras estructuras, como el oído interno, la mandíbula y el maxilar. [27]

Pax3 controla la ubicación del nasion (un rasgo facial entre los ojos y en la parte superior de la nariz), y está asociado con la presencia de una uniceja . [28]

Mutaciones de la línea germinal en la enfermedad

Las mutaciones de la línea germinal del gen Pax3 causan el fenotipo de manchas en ratones. [29] [30] A nivel molecular, este fenotipo es causado por mutaciones puntuales o deleciones que alteran o eliminan la función transcripcional de Pax3. En el estado heterocigoto, el fenotipo de manchas se caracteriza por manchas blancas en el vientre, la cola y las patas. Estas manchas blancas se atribuyen a deficiencias localizadas en los melanocitos formadores de pigmento resultantes de defectos en las células de la cresta neural. En el estado homocigoto, estas mutaciones de Pax3 causan letalidad embrionaria, que se asocia con defectos prominentes en el cierre del tubo neural y anomalías de las estructuras derivadas de la cresta neural, como los melanocitos, los ganglios de la raíz dorsal y los ganglios entéricos. Las malformaciones cardíacas también resultan de la pérdida de células de la cresta neural cardíaca, que normalmente contribuyen al tracto de salida cardíaco y a la inervación del corazón. Por último, la musculatura de las extremidades no se desarrolla en los homocigotos y la musculatura axial muestra diversas anomalías. Estos efectos miogénicos son causados ​​por el aumento de la muerte celular de los precursores miogénicos en el dermomiotomo y la disminución de la migración desde el dermomiotomo.

Las mutaciones de la línea germinal del gen PAX3 ocurren en la enfermedad humana síndrome de Waardenburg , [31] que consiste en cuatro trastornos genéticos autosómicos dominantes (WS1, WS2, WS3 y WS4). [32] De los cuatro subtipos, WS1 y WS3 son causados ​​generalmente por mutaciones de PAX3. Los cuatro subtipos se caracterizan por pérdida de audición, anomalías oculares y trastornos de la pigmentación. Además, WS1 se asocia frecuentemente con una alteración mediofacial llamada distopia canthorum, mientras que WS3 (síndrome de Klein-Waardenburg) se distingue frecuentemente por anomalías musculoesqueléticas que afectan las extremidades superiores. La mayoría de los casos de WS1 son causados ​​por mutaciones heterocigotas de PAX3 mientras que WS3 es causado por la eliminación parcial o total de PAX3 y genes contiguos o por mutaciones más pequeñas de PAX3 en el estado heterocigoto u homocigoto. Estas mutaciones de PAX3 en WS1 y WS3 incluyen mutaciones sin sentido, sin sentido y de empalme; pequeñas inserciones; y deleciones pequeñas o grandes. Aunque estos cambios no suelen ser recurrentes, las mutaciones generalmente ocurren en los exones 2 a 6, siendo las mutaciones del exón 2 las más comunes. Como estos exones codifican la caja pareada y el homeodominio, estas mutaciones a menudo afectan la función de unión al ADN.

Mutaciones en el cáncer humano

El rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) es un sarcoma de tejidos blandos agresivo que se presenta en niños y generalmente se caracteriza por una translocación cromosómica recurrente t(2;13)(q35;q14). [33] [34] Esta translocación 2;13 rompe y vuelve a unir porciones de los genes PAX3 y FOXO1 para generar un gen de fusión PAX3-FOXO1 que expresa una transcripción de fusión PAX3-FOXO1 que codifica una proteína de fusión PAX3-FOXO1. [35] PAX3 y FOXO1 codifican factores de transcripción, y la translocación da como resultado un factor de transcripción de fusión que contiene el dominio de unión al ADN PAX3 N-terminal y el dominio de transactivación FOXO1 C-terminal. Un subconjunto más pequeño de casos de ARMS se asocia con fusiones menos comunes de PAX7 a FOXO1 o fusiones raras de PAX3 a otros factores de transcripción, como NCOA1. [36] [37] En comparación con la proteína PAX3 de tipo salvaje, la proteína de fusión PAX3-FOXO1 activa de forma más potente los genes diana de PAX3. [13] En las células ARMS, PAX3-FOXO1 suele funcionar como un activador transcripcional y aumenta excesivamente la expresión de los genes diana posteriores. [38] [39] Además, PAX3-FOXO1 se une junto con MYOD1, MYOG y MYCN, así como con proteínas estructurales de la cromatina, como CHD4 y BRD4, para contribuir a la formación de superpotenciadores en la proximidad de un subconjunto de estos genes diana. [40] Estos genes diana desregulados contribuyen a la tumorigénesis alterando las vías de señalización que afectan a la proliferación, la muerte celular, la diferenciación miogénica y la migración.

En el sarcoma sinonasal bifenotípico (BSNS), una neoplasia maligna de bajo grado asociada con diferenciación miogénica y neural, se produce una translocación cromosómica t(2;4)(q35;q31.1) que fusiona los genes PAX3 y MAML3. [41] MAML3 codifica un coactivador transcripcional involucrado en la señalización Notch. La fusión PAX3-MAML3 yuxtapone el dominio de unión al ADN PAX3 N-terminal con el dominio de transactivación MAML3 C-terminal para crear otro potente activador de genes diana con sitios de unión PAX3. Cabe destacar que PAX3 se reordena sin la participación de MAML3 en un subconjunto más pequeño de casos de BSNS, y algunos de estos casos variantes contienen una fusión PAX3-NCOA1 o PAX3-FOXO1. [42] [43] Aunque las fusiones PAX3-FOXO1 y PAX3-NCOA1 se pueden formar tanto en ARMS como en BSNS, existen diferencias en el patrón de genes diana activados aguas abajo, lo que sugiere que el entorno celular tiene un papel importante en la modulación de la salida de estos factores de transcripción de fusión.

Además de los tumores con genes de fusión relacionados con PAX3, existen otras categorías de tumores que expresan el gen PAX3 de tipo salvaje. La presencia de la expresión de PAX3 en algunos tumores se puede explicar por su derivación de linajes de desarrollo que normalmente expresan PAX3 de tipo salvaje. Por ejemplo, PAX3 se expresa en cánceres asociados con linajes derivados del tubo neural (p. ej., glioblastoma), linajes derivados de la cresta neural (p. ej., melanoma) y linajes miogénicos (p. ej., rabdomiosarcoma embrionario). [44] [45] [46] [47] Sin embargo, PAX3 también se expresa en otros tipos de cáncer sin una relación clara con linajes de desarrollo que expresan PAX3, como el carcinoma de mama y el osteosarcoma. [48] [49] En estos cánceres que expresan PAX3 de tipo salvaje, la función de PAX3 impacta en el control de la proliferación, apoptosis, diferenciación y motilidad. [44] [45] Por lo tanto, el PAX3 de tipo salvaje ejerce un papel regulador en la tumorigénesis y la progresión tumoral, lo que puede estar relacionado con su papel en el desarrollo normal.

Notas

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